Spritzfertige Lösung

Antikonvulsivum, Antiarrhythmikum 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Phenytoin-Natrium.

1 Ampulle (5 ml) enthält 250 mg Phenytoin-Natrium.

Hilfsstoffe: Natriumhydroxid, Propylenglykol, Wasser für Injektionszwecke und 10,7 Vol.% Alkohol.

Eigenschaften/Wirkungen

Phenytoin gehört in die Gruppe der Hydantoine mit starker antikonvulsiver Wirkung. Durch Hyperpolarisation wirkt es stabilisierend auf die Membranen zentraler und peripherer Nerven, wodurch die Ausbreitung von Anfallspotentialen in der Grosshirnrinde gehemmt wird. Die Verstärkung inhibitorischer Impulse im Kleinhirn trägt zur antikonvulsiven Wirkung bei.
An der Nervenfaser hat Phenytoin, im Gegensatz zu Lokalanästhetika, keinen Einfluss auf die Leitfähigkeit. Auch hier werden die Reizschwelle und der normale Erregungsablauf nicht verändert. Phenytoin stabilisiert jedoch die Membran des Neurons gegen den Einfluss repetitiver Reize.

Pharmakokinetik

Phenytoin verteilt sich rasch in alle Gewebe: nach intravenöser Injektion sind die Konzentrationen im Plasma und im Gehirn innerhalb von Minuten gleich.
Phenytoin wird vornehmlich an Serumalbumin gebunden (83-94%). Bei Neugeborenen ist die Eiweissbindung erniedrigt. Nach der Einzeldosis wird der maximale Plasmaspiegel im allgemeinen nach 4-6 h (Bereich 3-12 h) erreicht. Da Phenytoin eine Sättigungskinetik aufweist, ist die Halbwertszeit von der Höhe des Plasmaspiegels abhängig. Sie beträgt 20-60 h, im Kindesalter ist sie in der Regel kürzer. Der mittlere therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt zwischen 10-20 µg/ml, Konzentrationen über 25 µg/ml können im toxischen Bereich liegen.
Phenytoin passiert die Placenta leicht, es werden ähnliche Plasmakonzentrationen bei Mutter und Fötus gefunden. Die Muttermilch enthält 10-20% der Plasmakonzentration.
Phenytoin wird zu mehr als 95% biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist das Glucuronid des p-Hydroxy-diphenyl-hydantoins, das im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Status epilepticus, persistierende Krampfzustände anderer Genese, Prophylaxe von Krampfanfällen in der Neurochirurgie.
Behandlung von symptomatischen, invalidisierenden und lebensbedrohenden ventrikulären Arrhythmien.

Dosierung/Anwendung

Im allgemeinen gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Status epilepticus
Erwachsene erhalten i.v. nicht mehr als 1 ml (= 50 mg) pro Minute. Auch bei schweren Fällen reicht im allgemeinen bereits eine Dosis von 3-5 ml (= 150-250 mg) aus, um die Krämpfe zum Abklingen zu bringen. Andernfalls kann nach 30 Minuten nochmals eine Dosis von 2-3 ml (= 100-150 mg) nachinjiziert werden.
Kinderdosierung siehe Tabelle. Die Dosierung wurde unter Zugrundelegung der entsprechenden Erwachsenendosis errechnet.

Tabelle für Anfangsdosierung im Kindesalter

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Alter            Körpergewicht Epanutin  Phenytoin  
                 Durchschnitt  Lösung    Natrium    
                 kg            ml        mg         
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6-12 Monate      bis 9         0,5        25        
12-18 Monate      9-11         0,5 -0,75  25  - 37,5
18 Mon.-2 Jahre  11-12         0,75       37,5      
2-3 Jahre        12-14         0,75-1,0   37,5- 50  
3-5 Jahre        14-18         1,0 -1,25  50  - 62,5
5-8 Jahre        18-25         1,25-1,75  62,5- 87,5
8-10 Jahre       25-29         1,75-2,0   87,5-100  
10-12 Jahre      29-36         2,0-2,5   100  -125  
12-14 Jahre      36-41         2,5-2,75  125  -137,5
               > 41            3,0       150        
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Prophylaktische Krampfkontrolle in der Neurochirurgie
2-4 ml (= 100-200 mg) alle 4 Stunden intravenös bzw. unmittelbar post-operativ intramuskulär injizieren, bis auf eine orale Medikation übergegangen werden kann.

Akute Herzarrhythmien
Initial 3,5-5 mg pro kg/KG intravenös. Die Injektion kann - wenn nötig - wiederholt werden; es ist darauf zu achten, dass langsam und gleichmässig injiziert wird, und zwar pro Minute nicht mehr als 1 ml (= 50 mg).

Hinweise
Da die Resorption des Wirkstoffes nach intramuskulärer Injektion in relativ weitem Bereich variiert, ist die intravenöse Injektion zu bevorzugen. Die intravenöse Injektion ist stets vorzuziehen, wenn schnell ein therapeutisch wirksamer Blutspiegel erreicht werden soll.
Eine Dauerinfusion ist zu vermeiden. Das Mischen von Epanutin-Lösung mit Infusionslösungen ist nicht zu empfehlen, da es hierbei zu kristallinen Ausfällungen von Phenytoin kommen kann.
Bei intravenöser Injektion ist darauf zu achten, dass bei Erwachsenen die Injektionsgeschwindigkeit von 50 mg (1 ml) pro Minute, bei Kindern die Injektionsgeschwindigkeit von 1 mg/kg KG/min, nicht überschritten wird.
Sowohl vor als auch nach intravenöser Injektion sollte physiologische Kochsalzlösung zur Vermeidung von Venenschäden nachinjiziert werden.
Weichteilirritationen und -entzündungen wurden nach i.v.-Verabreichung von Phenytoin (mit und ohne Extravasation) an der Injektionsstelle gesehen. Diese Irritationen können von leichter Schmerzhaftigkeit bis zu Gewebsnekrosen und Hautablösung reichen. In Einzelfällen waren Amputationen erforderlich. Unsachgemässe Anwendung, einschliesslich subkutaner oder perivaskulärer Injektion, sollte daher unbedingt vermieden werden.
Vor Anwendung ist die Ampulle auf Ausfällungen und Verfärbungen zu kontrollieren und evtl. zu verwerfen.
Die Anwendung bei Arrhythmien bleibt im allgemeinen der Notfallsituation vorbehalten. Eine laufende EKG- und Blutdruckkontrolle ist angezeigt. Wie bei der Anwendung aller stark wirkenden Antiarrhythmika sollte vorsorglich eine Ausrüstung zur Wiederbelebung zur Verfügung stehen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Hydantoine;
AV-Block II. und III. Grades;
Syndrom des kranken Sinusknotens;
verminderte linksventrikuläre Funktion;
Status nach weniger als 3 Monate zurückliegendem Myokardinfarkt;
vorbestehende schwere Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks.

Vorsichtsmassnahmen
Epanutin ist mit Vorsicht anzuwenden bei schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch < 90 mm Hg), manifester Herzinsuffizienz, pulmonaler Insuffizienz, Sinusbradykardie (< 50 Schläge pro Minute), sinutatrialer Block, AV-Block I. Grades, Vorhofflimmern, Vorhofflattern.
Bei Patienten mit asymptomatischen ventrikulären Herzrhythmussstörungen und koronarer Herzkrankheit ist eine antiarrhythmische Therapie mit Epanutin aufgrund der heutigen Kenntnisse nicht angezeigt.
Zu Beginn einer Phenytoin-Behandlung, bei höherer Dosierung und/oder Kombination mit am Zentralnervensystem angreifenden Pharmaka kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass unabhängig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärkem Mass bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie D.
Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen.
Bei bestehender Schwangerschaft soll Phenytoin nicht zur Behandlung von neurogenen Schmerzzuständen und Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden.
Wie bei allen Antiepileptika kommt ein fötales Antiepileptika-Syndrom vor. Schon im Frühstadium der Gravidität (besonders zwischen dem 20. und 40. Tag), aber auch postpartal, muss die Medikation durch Kontrollen des Serumspiegels und EEG überprüft werden. Zur weiteren Risikoverminderung muss eine Kombination mit anderen Arzneimitteln vermieden werden. Ein Abstillen ist in der Regel nicht nötig.
Zur Vermeidung von Blutungskomplikationen bei Neugeborenen wird die prophylaktische Gabe von Vitamin K 1  in der letzten Woche der Schwangerschaft an die Mutter bzw. post partum an das Neugeborene angeraten.

Unerwünschte Wirkungen

Häufig (über 5%): Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen treten bein einem Drittel der Patienten meist bei Plasmakonzentrationen über 20 µg/ml auf: Diplopie, Nystagmus, Ataxie, zunehmende Erregbarkeit, hochfrequenter Ruhetremor, Dyskinesien, bulbäre Sprache, Abgeschlagenheit, Merkfähigkeitsstörungen und Störungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit. Bei länger anhaltender Überdosierung: starrer Blick, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie und Sedierung, Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma.

Selten (unter 0,1%): Asystolien durch Hemmung des Sinusknotens, Blockade der Überleitung und durch Unterdrückung des Kammer-Ersatzrhythmus bei totalem AV-Block, sind selten und insbesondere bei intravenöser Gabe beschrieben.
Es kann - insbesondere bei intravenöser Anwendung - zu Blutdruckabfall sowie zur Verschlechterung einer vorbestehenden Herz- bzw. Ateminsuffizienz kommen.
Wie andere Antiarrhythmika kann Epanutin Herzrhythmusstörungen hervorrufen. In Einzelfällen kann Kammerflimmern ausgelöst werden.
Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenytoin nicht durchbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.
Bei zu rascher intravenöser Gabe können passagere Symptome wie Schwindel, Erbrechen oder Mundtrockenheit auftreten, die sich im allgemeinen innerhalb von 60 Minuten zurückbilden. Weiter können unter parenteraler Gabe Nystagmus, Tremor, Diplopie, Ataxie, Vigilanzstörungen bis zu Bewusstseinsstörungen auftreten.
Bei intravenöser Applikation grösserer Menge von Phenytoin besteht die Gefahr der Phlebitis am Injektionsort und der Erzeugung von Alkalose (Phenytoin-Lösung ist stark alkalisch). Eine paravenöse Injektion muss unbedingt vermieden werden (siehe Dosierung/Anwendung).
Ohne sichere Dosisabhängigkeit werden gelegentlich (5-0,1%) Gingivahyperplasie und selten (unter 0,1%) allergische Exantheme, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom und Blutbildveränderungen wie Leukopenie beobachtet. In wenigen Fällen treten bei längerer Gabe schwere allergische Reaktionen, wie z.B. exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphdrüsenschwellungen, Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarkes, Leberfunktionsstörungen, evtl. unter Beteiligung anderer Organsysteme auf. Wegen der schlechten Prognose dieser Nebenwirkung ist das Medikament sofort abzusetzen und der Patient sorgfältig zu überwachen.
Es gibt Hinweise aus der Literatur, welche das Auftreten von Erythema multiforme und/oder Lyell-Syndrom bei Phenytoin-Einnahme unter gleichzeitig schrittweise reduzierter Corticosteroid-Therapie und kranialer Bestrahlung beschreiben.
Selten kann es bei jungen Mädchen und Frauen zur Entwicklung eines Hirsutismus kommen. Im Rahmen einer Langzeitbehandlung kann eine Polyneurophatie auftreten.
Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung können bei mittlerer Dosierung Zeichen einer Überdosierung entwickeln. Eine Dosisreduktion unter Kontrolle der Plasmakonzentration ist erforderlich.
Bei Beobachtungen von nicht-dosisabhängigen Nebenwirkungen (s.o.) ist das Absetzen des Medikamentes angezeigt; dies gilt insbesondere für das Auftreten von allergischen Exanthemen.
Die Therapie sollte in regelmässigen Abständen im ersten ¼ Jahr monatlich, später halbjährlich unter Kontrolle der Medikamenten-Plasmakonzentration, des Blutbildes, der Leberenzyme (GOT, GPT, Gamma-GT), der alkalischen Phosphatase (als Hinweis auf eine Osteoporose) und im Kindesalter zusätzlich der Schilddrüsenfunktion (Wachstum) erfolgen.
Bei Patienten, die unter Antikoagulantien stehen, empfiehlt sich eine regelmässige Kontrolle des Quickwertes.
Mässige, stabile Leukopenien unter Blutbildkontrollen sowie eine isolierte Erhöhung der Gamma-GT zwingen nicht zum Therapieabbruch.
Plötzliches Absetzen kann eine Anfallshäufung bzw. einen Status epilepticus hervorrufen. Deswegen sollte, wenn möglich, die Dosis langsam reduziert werden, bei gleichzeitigem Einschleichen einer anderen antiepileptischen Medikation.

Interaktionen

Die chronische Einnahme von Primidon, Vigabatrin, Theophyllin und Alkohol kann den Phenytoin-Serumspiegel erniedrigen.
Folgende Medikamente können den Serumspiegel von Phenytoin erhöhen: orale Antikoagulanzien, Benzodiazepine, Cimetidin, Chloramphenicol, Cycloserin, Disulfiram, Halothan, Isoniazid, Methylphenidat, nichsteroidale Antirheumatika, Sulfonamide, PAS, Sultiam, trizyklische Psychopharmaka, Felbamat, Omeprazol, Ticlopidin.
Folgende Medikamente können die Konzentration von Phenytoin erhöhen oder erniedrigen: Carbamazepin, Phenobarbital, Valproat, Zytostatika.
Phenytoin kann die Wirkstoffkonzentration von Rifampicin erhöhen bzw. von folgenden Arzneimitteln erniedrigen oder deren Wirkung beeinflussen: Vecuronium, Pancuronium, Cyclosporin, orale Antikoagulanzien, Verapamil, Carbamazepin, Doxycyclin, Itraconazol, Kortikosteroide, orale Kontrazeptiva, trizyklische Psychopharmaka, Valproat und Lamotrigin.
Die Toxizität von Methotrexat kann verstärkt werden.
Die Wirkung von Phenytoin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Folsäure vermindert werden.

Überdosierung

Bei einer Intoxikation mit Phenytoin ist eine intensivmedizinische Überwachung erforderlich. Hämodialyse, forcierte Diurese, Peritonealdialyse sind wenig wirksam. Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grunde wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren aber mit Kontrolle der Plasmakonzentration empfohlen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Epanutin parenteral ist eine spritzfertige Injektionslösung zur sofortigen intravenösen Injektion und darf nicht mit anderen Medikamenten oder Infusionslösungen gemischt werden, da es in wässrigen Lösungen zu kristalliner Ausfällung von freiem Phenytoin kommt.

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

29285.

Stand der Information

März 1996.
LPD 00JAN01/RL88