ZusammensetzungWirkstoff: Mianserini hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitFilmtabletten zu 30 mg resp. 60 mg Mianserinhydrochlorid.
Die Filmtabletten sind oval, bikonvex und haben eine Bruchrille. Auf einer Seite tragen sie die Bezeichnung «Organon» und auf der anderen Seite den nachfolgend angegebenen Code:
Filmtabletten zu 30 mg: Kennzeichnung CT/7
Filmtabletten zu 60 mg: Kennzeichnung CT/9
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenTolvon wird für die Behandlung von depressiven Erkrankungen empfohlen, bei denen eine Therapie mit antidepressiven Medikamenten angezeigt ist, wie endogene oder reaktive Depression, Depression mit Angstzuständen, Involutionsmelancholie, Depression im Zusammenhang mit somatischen Beschwerden.
Dosierung/AnwendungDie Filmtabletten sollen unzerkaut, falls notwendig mit etwas Flüssigkeit, geschluckt werden. Die Dosierungen sollten stets individuell bestimmt werden.
Die Tagesdosis kann über den Tag verteilt oder vorzugsweise, im Hinblick auf eine günstige Auswirkung auf den Schlaf, als Einzeldosis vor dem Schlafengehen gegeben werden.
Die Behandlung mit einer angemessenen Dosis sollte innerhalb von 2-4 Wochen zu einer positiven Reaktion führen. Bei ungenügendem Anschlagen kann die Dosis erhöht werden. Falls nach weiteren 2-4 Wochen kein Erfolg verzeichnet werden kann, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Es wird empfohlen, die Behandlung 4-6 Monate nach Einsetzen der klinischen Verbesserung fortzuführen.
Ein plötzliches Absetzen der Behandlung führt in sehr seltenen Fällen zu Entzugserscheinungen wie z.B. Unruhe, Akathisie, Zeichen der Depressionsverschlechterung, Erschöpfung.
Erwachsene
Eine anfängliche Tagesdosis von 30 mg wird empfohlen. Diese kann alle paar Tage schrittweise bis zur Erreichung der optimalen klinischen Reaktion erhöht werden. Die wirksame Tagesdosis liegt gewöhnlich zwischen 60 mg und 90 mg.
Ältere Patienten
Die empfohlene Anfangsdosierung entspricht der Dosierung für Erwachsene. Die Dosis kann alle paar Tage schrittweise erhöht werden. Für eine zufriedenstellende klinische Reaktion kann bei dieser Patientengruppe eine niedrigere Dosis ausreichen, als sie bei anderen Erwachsenen erforderlich ist.
Kinder und Jugendliche
Tolvon ist in der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren nicht geprüft und kann daher nicht empfohlen werden.
Kontraindikationen·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Mianserinhydrochlorid oder einem der Hilfsstoffe von Tolvon
·Manie
·Schwere Lebererkrankung
·gleichzeitige Einnahme von Mianserin mit Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern (siehe «Interaktionen»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenSuizid/Suizidgedanken oder Depressionsverschlechterung
Eine Depression geht einher mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken, Selbstverletzungen und vollendetem Suizid. Auch unter antidepressiver Therapie kann es zu einer Verstärkung von Suizidgedanken und Suizidverhalten kommen. In Übersichten von kontrollierten Studien zeigt sich die höchste Gefährdung bei Beginn der Therapie und vorwiegend auch bei Kindern und Jugendlichen.
Patienten unter Behandlung mit Antidepressiva müssen deshalb engmaschig in Bezug auf Zeichen einer Depressionsverschlechterung, insbesondere von suizidalem Verhalten sowie von Unruhe oder psychomotorischer Agitiertheit überwacht werden; dies vor allem zu Beginn der Behandlung und bei Dosisänderungen. Auch nach Beendigung der Behandlung müssen Patienten gut kontrolliert werden, da solche Symptome sowohl als Zeichen eines Entzugs wie auch eines beginnenden Rückfalls auftreten können.
Die Angehörigen der Patienten sollen auf dieses Risiko aufmerksam gemacht werden und Instruktionen erhalten, wie sie sich bei verdächtigen Symptomen verhalten sollen.
Eine antidepressive Therapie ist nicht geeignet, eine wegen Selbstgefährdung indizierte Hospitalisation zu vermeiden. Vor allem zu Beginn der Therapie soll das Medikament in der kleinsten angemessenen Packungsgrösse verschrieben werden, um das Risiko einer Selbstgefährdung zu vermindern.
Andere psychiatrische Diagnosen als eine Depression können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko von Suizidverhalten einhergehen und es sind deshalb die gleichen Vorsichtsmassnahmen zu beachten wie bei der Behandlung einer Depression.
Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von suizid-bezogenen Ereignissen und bei Patienten, die vor Behandlungsbeginn zu einem signifikanten Grad Suizid-Ideen zeigen, besteht ein grösseres Risiko für Suizidgedanken oder Suizidversuche. Diese sollten während der Behandlung sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten Studien mit Antidepressiva bei erwachsenen Patienten mit psychiatrischen Störungen zeigte bei Patienten unter 25 Jahren bezogen auf Placebo ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten unter Antidepressiva.
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
Tolvon ist in der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren nicht geprüft und kann daher nicht empfohlen werden. In klinischen Studien wurde bei Kindern und Jugendlichen suizidales Verhalten (Suizidversuch und Suizidgedanken), Feindseligkeit (auffällige Aggression, aggressives Verhalten und Wutausbrüche) und Neigung zu Selbstverletzung unter der Behandlung mit Antidepressiva häufiger beobachtet als unter der Behandlung mit Placebo. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, sollte der Patient sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von suizidalen Symptomen überwacht werden. Es fehlen auch Langzeit-Sicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Maturation sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.
Bei Therapiebeginn kann Sedierung festgestellt werden, die bei einer Weiterbehandlung abnimmt (Achtung: Dosisreduzierung führt in der Regel nicht zu geringerer Sedierung, kann aber die antidepressive Wirksamkeit in Frage stellen).
Risikogruppen und entsprechende Vorsichtsmassnahmen
Unter Behandlung mit Mianserin sollten insbesondere Patienten mit folgenden Begleiterkrankungen sorgfältig überwacht werden:
·Nieren- oder Leberinsuffizienz
·Anfallsleiden
·Diabetes mellitus
Die Dosierung der Begleitmedikation, die zur Behandlung dieser Krankheiten notwendig ist, sollte gegebenenfalls überprüft werden.
Die Behandlung mit Mianserin sollte abgesetzt werden, falls ein Ikterus oder Konvulsionen auftreten.
Vorsichtsmassnahmen bei weiteren Risikogruppen:
·Patienten mit vorangegangenem Herzinfarkt und kardialen Erregungsleitungsstörungen sind sorgfältig zu überwachen. Die Dosierung der Begleitmedikation sollte überwacht werden.
·QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmien (einschliesslich Torsade de pointes - TdP) wurden nach Markteinführung von Tolvon berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Tolvon sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Risikofaktoren für QT-Verlängerung/TdP einschliesslich erblich bedingtem Long-QT-Syndrom, Alter >65 Jahre, weibliches Geschlecht, strukturelle Herzerkrankung/linksventrikuläre Dysfunktion, Nieren oder Lebererkrankung, Anwendung von Arzneimitteln, welche den Metabolismus von Tolvon inhibieren, und die gleichzeitige Anwendung von anderen QTc verlängernden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»). Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollte vor der Behandlung behoben werden. Wenn das QTc-Interval >500 ms beträgt oder um >60 ms ansteigt, sollte in Erwägung gezogen werden die Behandlung mit Tolvon zu beenden oder die Dosis zu reduzieren.
·Patienten mit Engwinkelglaukom sollten regelmässig wegen möglicher anticholinerger Nebenwirkungen durch ihren Ophthalmologen untersucht werden.
·Patienten mit vermuteter Prostatahypertrophie sollten sorgfältig überwacht werden.
·Tolvon kann bei prädisponierten Patienten mit bipolarer affektiver Erkrankung eine Hypomanie auslösen. In einem solchen Fall ist die Therapie abzusetzen.
·Über Blutbildveränderungen, vorwiegend in Form einer Verminderung der weissen Blutkörperchen, ist berichtet worden. Die Reaktionen traten meist nach 4-6 wöchiger Behandlung auf und bildeten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie wieder zurück. Insbesondere in den ersten Behandlungsmonaten sind regelmässige Blutbildkontrollen empfohlen. Falls die Leukozytenzahl unter 3000/μl liegt, sollte Mianserin abgesetzt und ein Differentialblutbild angefertigt werden.Die Patienten sollen angewiesen werden bei Fieber, Halsschmerzen oder anderen Anzeichen einer Infektion ihren behandelnden Arzt zu kontaktieren. Die Behandlung mit Mianserin sollte beim Auftreten obengenannter Symptome gestoppt und das Blutbild kontrolliert werden.Diese Nebenwirkungen können in allen Altersgruppen auftreten, sie scheinen aber bei älteren Patienten häufiger zu sein.
InteraktionenTolvon kann die zentralnervöse-depressorische Wirkung von Alkohol potenzieren; Patienten sollten deshalb auf die Einnahme alkoholischer Getränke während der Behandlung verzichten.
Mianserin sollte nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern (wie Moclobemid, Tranylcypromin und Linezolid) oder innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung einer solchen Therapie verabreicht werden. Auch sollten Patienten, die mit Mianserin behandelt wurden, erst 2 Wochen nach Absetzen eine Behandlung mit MAO-Hemmern beginnen.
Obwohl Tolvon keine Interaktionen mit Bethanidin, Clonidin, Methyldopa, Guanethidin oder Propranolol (alleine oder in Kombination mit Hydralazin) aufweist, ist es empfehlenswert, bei Patienten mit gleichzeitiger antihypertoner Therapie den Blutdruck zu überwachen.
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4 Induktoren (wie die Antiepileptika Phenytoin und Carbamazepin oder Phenobarbital), kann zu reduzierten Plasma-Spiegeln von Mianserin führen. Dosisanpassungen sollten in Erwägung gezogen werden, wenn die gleichzeitige Behandlung mit diesen Arzneimitteln begonnen oder beendet wird.
Durch Inhibition von CYP 3A4 (z.B. Ketokonazol, Erythromycin) kann sich der Mianserin-Plasmaspiegel erhöhen.
Da Tolvon den Metabolismus von Cumarin-Derivaten, wie z.B. Warfarin, beeinflussen kann, ist die Überwachung antikoagulierter Patienten angezeigt.
Das Risiko einer QT-Verlängerung und/oder von ventrikulären Arrythmien (z.B. Torsade de pointes) ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, welche das QTc-Intervall verlängern (z.B. einige Antipsychotika und Antibiotika). Bitte beachten Sie die Arzneimittelinformation der anderen verabreichten Arzneimittel bzgl. deren Wirkungen auf das QTc-Intervall.
Schwangerschaft/StillzeitTierexperimente und beschränkte Human-Daten haben keine Anzeichen für eine fötale oder neonatale Schädigung gezeigt. Ausserdem wird Mianserin nur in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.
Tolvon sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig. Ist die Anwendung von Tolvon während der Stillzeit notwendig, so soll abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenTolvon kann die psychomotorische Leistungsfähigkeit während den ersten Behandlungstagen beeinträchtigen. Im Allgemeinen sollten mit Antidepressiva behandelte Patienten auf die Ausübung potentiell gefährlicher Tätigkeiten, wie beispielsweise das Lenken eines Motorfahrzeuges oder die Bedienung von Maschinen, verzichten.
Unerwünschte WirkungenDepressive Patienten können Symptome zeigen (z.B. häufig: trockener Mund, Schwindel, Obstipation; gelegentlich: Akkommodationsstörungen, Harnretention), die mit der Krankheit selbst in Zusammenhang stehen, bei denen es manchmal schwierig festzustellen ist, ob sie aus der Krankheit selbst oder aus der Tolvon-Behandlung resultieren.
Geschätzte Häufigkeit der unerwünschten Wirkung:
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Selten (≥0,01%, <0,1%): Blutdyskrasien, meist in Form von Granulozytopenie oder Agranulozytose (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Endokrine Störungen
Selten (≥0,01%, <0,1%): Gynäkomastie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig (≥1%, <10%): Gewichtszunahme.
Psychiatrische Störungen
Selten (≥0,01%, <0,1%): Hypomanie.
Störungen des Nervensystems
Häufig (≥1%, <10%): Sedation, tritt bei Behandlungsbeginn auf und nimmt mit Weiterbehandlung ab (N.B. Dosisreduzierung führt im Allgemeinen nicht zu verminderter Sedation, kann aber die antidepressive Wirkung gefährden).
Selten (≥0,01%, <0,1%): Konvulsionen, Hyperkinesie (unruhige Beine), malignes neuroleptisches Syndrom (MNS).
Funktionsstörung des Herzens
Selten (≥0,01%, <0,1%): Bradykardie nach der Anfangsdosis.
Einzelfälle: Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm, Torsade de pointes
Funktionsstörung der Gefässe
Gelegentlich (≥0,1%, <1%): Hypotonie.
Funktionsstörungen der Leber und Galle
Häufig (≥1%, <10%): Erhöhte Leberenzyme.
Selten (≥0,01%, <0,1%): Ikterus,
Einzelfälle: Hepatitis, abnorme Leberfunktion.
Funktionsstörungen der Haut und Unterhautzellgewebes
Gelegentlich (≥0,1%, <1%): Exantheme.
Störungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen
Gelegentlich (≥0,1%, <1%): Arthralgie.
Allgemeine Störungen
Häufig (≥1%, <10%): Ödeme.
Mianserin kann bei Patienten mit bipolarer Depression das Auftreten einer Hypomanie beschleunigen. In einem solchen Fall sollte die Behandlung mit Mianserin abgebrochen werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es gibt Berichte über Fälle von Suizidgedanken und Suizidverhalten während der Therapie mit Mianserin oder kurz nach Beendigung der Therapie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
ÜberdosierungBei Überdosierung kommt es zu längerer Schläfrigkeit. Selten treten Arrhythmien, Konvulsionen, schwere Hypotonie und Atemdepression oder Koma auf. Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm und Torsade de pointes wurden ebenfalls berichtet. Es sollte daher eine EKG-Überwachung durchgeführt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot.
Die Behandlung besteht aus Magenspülung begleitet von einer symptomatischen Therapie zur Unterstützung der Vitalfunktionen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: N06AX03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Mianserin, der Wirkstoff von Tolvon, gehört zur Gruppe der Piperazino-Azepine, die chemisch gesehen nicht mit den trizyklischen Antidepressiva (TCAs) verwandt sind. Seine Strukturformel zeichnet sich durch das Fehlen der basischen Seitenkette aus, die für die anticholinerge Wirkung der TCAs verantwortlich gemacht wird.
Tolvon erhöht die zentrale noradrenerge Neurotransmission durch die α2-Autorezeptoren-Blockierung sowie durch die Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin. Darüber hinaus wurden Wechselwirkungen mit den Serotonin-Rezeptoren im zentralen Nervensystem beobachtet. Human-Pharmako-EEG Studien haben das antidepressive Profil von Tolvon bestätigt. Die antidepressive Wirkung von Tolvon konnte in Placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen werden. Sie war mit derjenigen anderer verfügbaren Antidepressiva vergleichbar. Des Weiteren besitzt Tolvon angstlösende und schlaffördernde Eigenschaften. Die Histamin H1 und α1-antagonistische Wirkung von Tolvon ist wahrscheinlich für seine sedierenden Eigenschaften verantwortlich.
Die Wirkung von Sympathomimetika und Antihypertonika, die auf adrenerge Rezeptoren (z.B. Bethanidin) oder α2-Rezeptoren (z.B. Clonidin, Methyldopa) wirken, antagonisiert Tolvon nicht.
Klinische Wirksamkeit
Im therapeutisch wirksamen Dosisbereich zeigt Tolvon geringe anticholinerge Wirkung und hat geringen Einfluss auf das kardiovaskuläre System. Bei einer Überdosierung verursacht Tolvon im Vergleich zu den TCAs geringere kardiale Nebenwirkungen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
PharmakokinetikAbsorption
Nach oraler Verabreichung von Tolvon wird der Wirkstoff Mianserin schnell resorbiert und erreicht innerhalb von 3 Stunden die maximalen Plasmaspiegel.
Distribution
Die Plasmaprotein-Bindung beträgt ca. 95%. Die Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 20%. Steady-state Bedingungen werden nach 6 Tagen erreicht.
Metabolismus
Mianserin wird weitgehend metabolisiert. Die wichtigsten Biotransformationswege sind die Desmethylierung und Oxidation mit nachfolgender Konjugation.
Elimination
Mianserin wird innerhalb von 7-9 Tagen über den Urin und die Faeces ausgeschieden. Die Eliminations-Halbwertszeit (21-61 Stunden) ist ausreichend, um eine einmalige Tagesdosis zu rechtfertigen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere depressive Patienten zeigen eine Erhöhung der AUC-Werte. Da Mianserin einer ausgeprägten Metabolisierung unterliegt, kann dessen Clearance aufgrund einer Leber- oder Niereninsuffizienz vermindert werden.
Präklinische DatenTumorerzeugendes und mutagenes Potential
Nach bis zu 2-jähriger Gabe von Mianserin bei Ratten in Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag wurde keine tumorerzeugende Aktivität gefunden.
Ergebnisse aus Mutagenitätstests weisen nicht auf ein mutagenes Potential von Mianserin hin.
Reproduktionstoxizität
In tierexperimentellen Studien zeigte Mianserin keine teratogene Wirkung. Es wurden Untersuchungen an Mäusen (Dosen bis zu 30 mg/kg/Tag vom 6. bis zum 15. Trächtigkeitstag), an Ratten (Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag vom 7. bis zum 21. Trächtigkeitstag) und an Kaninchen (Dosen bis zu 30 mg/kg/Tag vom 6. bis zum 18. Trächtigkeitstag) durchgeführt. Während der Trächtigkeit wurde ein geringeres Durchschnittsgewicht der Muttertiere sowie ein geringeres Durchschnittsgewicht der Föten bei höheren Dosen beobachtet.
Unter einer Dosis von 100 mg/kg/Tag über 9 Wochen zeigten männliche Ratten keine wirkstoffbedingten Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit. Weibliche Ratten zeigten Zyklusstörungen bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag. Dies könnte durch die Hemmung der Ovulation bedingt gewesen sein. Obwohl bei weiblichen Ratten bei Dosen von 30 mg/kg/Tag grössere Präimplantationsverluste auftraten als in der Kontrollgruppe, waren die Nachkommen der behandelten Tiere unauffällig, und es wurden keine anderen substanzbedingten Effekte festgestellt.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt bei Raumtemperatur aufbewahren (15–25 °C).
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Zulassungsnummer38417 (Swissmedic).
PackungenFilmtabletten zu 30 mg: 30 und 100 [B]
Filmtabletten zu 60 mg: 30 und 100 [B]
ZulassungsinhaberinMSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.
Stand der InformationNovember 2013.
S-CCDS-MK3442-TB-052013/3442-CHE-2014-008779
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