AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Danazolum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 100 mg und 200 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Endometriose assoziierten Symptomen und/oder um das Ausmass von Endometrioseherden zu reduzieren. Danazol kann entweder in Verbindung mit chirurgischen Eingriffen verabreicht werden oder als alleinige Therapie bei Patientinnen, die nicht auf andere Behandlungsstrategien ansprechen.

Mastopathia cystica fibrosa
Erleichterung von Schmerzen und hoher Empfindlichkeit. Danazol sollte ausschliesslich bei Patientinnen eingesetzt werden, die auf andere therapeutische Massnahmen nicht ansprechen bzw. bei denen andere Massnahmen nicht möglich sind.
Hereditäres angioneurotisches Ödem.

Dosierung/Anwendung

Danazol darf nur oral verabreicht werden.

Übliche Tagesdosis
Die Dosierung ist abhängig von der Art und Schwere des Krankheitsbildes sowie von der individuellen Reaktion des Patienten auf die Therapie. Endokrinologisch bedingte Krankheitsbilder erfordern durchwegs eine Therapie über mehrere Monate. Die Behandlung sollte mit der kleinsten wirksamen Dosis durchgeführt werden.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter beginnt man die Verabreichung von Danatrol während der Menstruation, um zu verhindern, dass eine schwangere Frau den Wirkungen des Medikamentes ausgesetzt wird. Während der gesamten Behandlungsdauer muss eine nicht-hormonelle Kontrazeption zur Anwendung kommen.

Endometriose
Bei sehr schmerzhafter Endometriose ist eine hohe Anfangsdosierung von 800 mg pro Tag angezeigt, weil sie der Patientin rasche Erleichterung bringt. Im Verlauf der Behandlung kann die Dosis auf 600 oder 400 mg Danatrol pro Tag reduziert werden, wenn die Beschwerden abnehmen und unter der niedrigen Dosierung nicht wieder auftreten. Bei Zwischenblutungen ist die Dosierung wieder heraufzusetzen. In leichteren Fällen kann die Therapie mit 200 mg Danatrol pro Tag begonnen und die Dosis gesteigert werden, wenn die Ergebnisse nicht befriedigen. Die Therapie soll zyklusgerecht mit dem ersten Tag der Menstruation beginnen und ohne Unterbrechung fortgesetzt werden. Die Behandlung dauert üblicherweise 3 bis 6 Monate.

Mastopathia cystica fibrosa
Je nach Art und Schwere des Krankheitsbildes 100 bis 400 mg Danatrol pro Tag. Die Therapie soll zyklusgerecht mit dem ersten Tag der Menstruation beginnen. Sie dauert üblicherweise 3 bis 6 Monate.

Hereditäres angioneurotisches Ödem
Bei Patienten ab 12 Jahre soll die Behandlung mit 400 bis 600 mg Danatrol täglich, auf 2 oder 3 Gaben verteilt, begonnen werden. Bleibt der Patient 2 Monate anfallsfrei, kann die Tagesdosis um 100 mg reduziert werden, bis die kleinste wirksame Dosis ermittelt ist. Für die weitere prophylaktische Behandlung soll diese kleinste wirksame Dosis beibehalten werden. Bei erneuten Anfällen ist die Dosis um 100 mg pro Tag zu steigern

Ältere Personen und Kinder unter 12 Jahren
Für diese beiden Altersgruppen wird die Anwendung von Danazol nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Schwangerschaft.
Stillzeit.
Genitale, anormale Blutungen ungeklärter Ätiologie.
Leber-, Nieren- oder schwere Herzinsuffizienz.
Porphyrie.
Androgenabhängige Tumoren.
Aktive Thrombose oder thromboembolische Krankheit und Anamnese solcher Fälle.
Hyperlipidämie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kontrazeption: Obwohl Danatrol die Ovulation hemmen kann, ist ein verlässlicher Konzeptionsschutz bei Tagesdosen von weniger als 600 mg nicht gegeben.
Es sollten daher während der Therapie nichthormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung verwendet werden. Die Verabreichung von Danatrol muss während der Menstruation beginnen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Die gleichzeitige Gabe von Östrogenen und/oder Gestagenen einschliesslich oraler Kontrazeptiva kann die Wirkung von Danatrol verändern.
Bei Patientinnen mit fibrozystischer Mastopathie muss vor Beginn der Behandlung ein Mammakarzinom ausgeschlossen werden. Sollten während der Behandlung Knoten in der Brust persistieren oder sich vergrössern, sollte ein Mammakarzinom in Betracht gezogen und ausgeschlossen werden.
Aufgrund der Pharmakologie, der Interaktionen und der bekannten unerwünschten Wirkungen von Danazol ist die Behandlung bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen mit besonderer Vorsicht zu verabreichen: Hepatopathie oder Nephropathie, Hypertonie oder sonstige kardiovaskuläre Erkrankungen, Zustände die durch Flüssigkeitsretention verschlechtert werden können, Diabetes mellitus, Polyglobulie, Epilepsie, Dyslipoproteinämie, Anamnese starker oder anhaltender androgener Reaktionen als Folge einer früheren Therapie mit gonadotropen Steroiden, Migräne.
Tritt eine der folgenden unerwünschten Wirkungen auf, sollte die Behandlung abgesetzt werden: Anzeichen einer Virilisierung (bei einer Fortsetzung der Danazolbehandlung erhöht sich das Risiko irreversibler androgener Wirkungen), Papillenödem, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder andere Anzeichen oder Symptome für erhöhten Hirndruck, Ikterus oder andere Elemente, die auf eine schwere Leberinsuffizienz hinweisen, Thrombose oder Thromboembolie.
Bei einer erneuten Behandlung ist Vorsicht geboten, da keine Daten zur Sicherheit einer Wiederholung der Therapie vorliegen.
Die Risiken einer längeren 17-Alkylsteroid-Exposition wie benignes Leberadenom, Peliosis hepatis oder Leberkarzinom sind zu bedenken, wenn das chemisch mit diesen Substanzen verwandte Danazol verwendet wird.
Daten aus zwei Fall kontrollierten epidemiologischen Studien wurden gepoolt, um einen möglichen Zusammenhang zwischen Endometriose, Therapie der Endometriose und Ovarialkarzinom zu untersuchen. Die präliminären Ergebnisse deuten darauf hin, dass Danatrol das Baseline-Risiko eines Ovarialkarzinoms bei Patienten, die eine Endometriose-Behandlung erhalten, erhöhen könnte.
Bei allen Patienten wird eine genaue klinische Überwachung empfohlen. Auch eine biologische Überwachung mit regelmässigen Analysen der Leberfunktion und des Blutbildes ist zu erwägen.
Bei Langzeittherapien (über 6 Monate) oder wiederholten Behandlungszyklen wird eine halbjährliche Ultraschalluntersuchung der Leber und der Milz empfohlen.
Die geringste wirksame Dosis von Danazol muss immer ermittelt werden.

Interaktionen

Danazol kann die Carbamazepinkonzentrationen im Plasma erhöhen und die Reaktion auf dieses Medikament oder auf Phenytoin beeinträchtigen. Eine ähnliche Interaktion ist mit Phenobarbital möglich.

Antidiabetika
Danazol kann eine Insulinresistenz verursachen.

Orale Antikoagulantien
Ähnlich wie C-17-alkylierte Androgene kann Danazol die hypoprothrombinämische Wirkung von Antikoagulantien, insbesonders Warfarin, verstärken.

Antihypertensiva
Danazol kann die Wirksamkeit der Antihypertensiva vermindern.

Ciclosporin und Tacrolimus
Danazol kann die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin und Tacrolimus verstärken, was zu einer Erhöhung der renalen Toxizität beider Präparate führen kann.

Gleichzeitige Behandlung mit Steroiden
Interaktionen zwischen Danazol und einer Behandlung mit Steroiden der Gonaden sind möglich.

Sonstige medikamentöse Interaktionen
Danazol kann bei primärem Hypoparathyroidismus die Reaktion auf Alfacalcidol steigern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen, wobei die Risiken die möglichen therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen. Dieses Medikament ist kontraindiziert für schwangere Frauen oder für Frauen, die schwanger werden könnten.
Die Danazolbehandlung soll während der Menstruation begonnen werden. Bei Patientinnen mit Amenorrhö muss vor der Behandlung das Risiko einer Schwangerschaft durch einen Test ausgeschlossen werden.
Da Danatrol den Fötus androgenen Effekten aussetzt, muss die Behandlung abgebrochen werden, falls nach Behandlungsbeginn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird. In diesem Fall oder wenn dieses Medikament unbeabsichtigt während der Schwangerschaft eingenommen wurde, sollte die Patientin über die Risiken einer Fortsetzung der Schwangerschaft aufgeklärt werden.
Danatrol wird in der Muttermilch ausgeschieden. Beim Stillen besteht daher potentiell das Risiko androgener Wirkungen auf den Säugling. Daher muss zwischen dem Stillen und der Danazolbehandlung gewählt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Gelegentliche Auswirkungen auf das Zentralnervensystem sowie auf das Sehvermögen können besonders bei gleichzeitiger Einnahme von zentralwirkenden Pharmaka und/oder Alkohol zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, führen.

Unerwünschte Wirkungen

Diese sind nach Organklassen und Frequenz gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10’000, <1/1000), sehr selten (<1/10’000).

Androgene Wirkungen
Häufig: Gewichts- und Appetitzunahme, Akne, Seborrhö, Hirsutismus, Alopezie, Veränderung der Stimme.
Selten: Klitorishypertrophie und Flüssigkeitsretention.

Andere endokrine Wirkungen
Häufig: Erscheinungen wie Menstruationsstörungen, Zwischenblutungen, Amenorrhö, Hitzewallungen, vaginale Trockenheit und Irritation, Libidoveränderungen.
Gelegentlich: Volumenverringerung der Brüste.
Sehr selten: Abnahme der Spermatogenese.

Metabolische Wirkungen
Zu den metabolischen Wirkungen gehören eine erhöhte Insulinresistenz, eine Zunahme der Glucagonkonzentration im Plasma und eine abnormale Glukosetoleranz. Es wurde über eine Zunahme an LDL-Cholesterol, eine Abnahme an HDL-Cholesterol, die sich auf alle Unterfraktionen erstreckt, sowie eine Abnahme an Apolipoproteinen AI und AII berichtet.
Zu den übrigen metabolischen Effekten gehören eine Induktion der Aminolävulinsäure-(ALA)-Synthetase und eine Verringerung von Thyreoglobulin T4 mit Erhöhung der T3-Aufnahme aber ohne Veränderung des schilddrüsenstimulierenden Hormons oder des freien Thyroxinindexes.

Dermatologische Wirkungen
Häufig: Erytheme, die makulopapulös, petechienartig oder purpuraartig und mit Fieber begleitet sein können, sind möglich. Über Gesichtsödeme und Photosensibilisierung wurde ebenfalls berichtet.
Gelegentlich: Urtikaria.
Sehr selten: Ebenfalls beobachtet wurden entzündliche erythematöse Knötchen, eine Beeinträchtigung der Hautpigmentierung, exfoliative Dermatitis, polymorphes Erythem und Stevens-Johnson-Syndrom.

Wirkungen auf das Muskelskelettsystem
Häufig: Bekannt sind Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, eventuell mit erhöhten Kreatinin-Phosphokinase-Spiegeln, Muskelzittern, Faszikulation, Gliederschmerzen, Gelenk­schmerzen und Gelenkschwellung.

Kardiovaskuläre Wirkungen
Selten: Hypertension, Palpitation und Tachykardie. Über thrombotische Ereignisse, wie Sinus Sagittalis-, zerebrovaskuläre und arterielle Thrombose und Myokardinfarkt, wurden berichtet.

Ophtalmologische Wirkungen
Selten: Sehstörungen, wie Verschwommensehen, Schwierigkeiten bei Fokusierung, Beschwerden beim Tragen von Kontaktlinsen und korrekturbedürftige Refraktionsfehler sind möglich.

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem
Häufig: Emotionale Labilität, Angstgefühle, depressive Stimmung, Nervosität, Kopfschmerzen.
Selten: Schwindel, Benommenheit, benigner erhöhter Hirndruck.
Sehr selten: Verschlimmerung einer Epilepsie, Auslösung von Migräne.

Hämatologische Wirkungen
Selten: Erhöhung der Erythrozyten- und Thrombozytenzahl, Polyglobulie, Leukopenie und Thrombozytopenie wurden beobachtet.
Sehr selten: Eosinophilie, Peliosis splenicus.

Hepato-pankreatische Wirkungen
Gelegentlich: Leichte Erhöhung der Transaminasen im Serum.
Selten: Cholestatischer Ikterus, Leberadenom, Pankreatitis.
Sehr selten: Bei Langzeitbehandlung wurden auch sehr seltene Fälle von malignem Lebertumor und Peliosis hepatis beobachtet.

Sonstige
Häufig: Übelkeit.
Selten: Müdigkeit.
Sehr selten: Bei einer längeren Anwendung wurde im Verlauf eines vererbten Angioödems auch über eine Hämaturie berichtet. Es wurden auch Schmerzen in Epigastrium und Pleura, Karpaltunnelsyndrom und interstitielle Pneumonitis beobachtet.
Für die Indikation «Angioneurotisches Ödem»: Bei prä­puberalen Kindern kann es aufgrund der pharmakologischen Wirkungen von Danatrol zu Wachstumsverminderung, Testosteronabfall und Makrogenitosomie kommen.

Überdosierung

Aufgrund der verfügbaren Daten scheint bei einer akuten Intoxikation nur ein geringes Risiko für eine unmittelbare schwere Reaktion zu bestehen.
Trotzdem sollte erwogen werden, die Absorption von Danazol durch die Verabreichung von Aktivkohle zu vermindern und den Patienten unter Kontrolle zu behalten, falls eine verspätete Reaktion auftreten sollte.
Bei einer chronischen Überdosierung muss mit einer Erhöhung des Auftretens der oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen und des Risikos von Leberschäden gerechnet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03XA01
Danatrol ist ein synthetisches Ethisteron-Derivat, das die Synthese und/oder die Ausschüttung der hypophysären Gonadotropine LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) hemmt. Diese Wirkung ist reversibel. Nach Absetzen des Medikamentes stellt sich die normale hormonelle Funktion wieder ein. Danatrol übt keine östrogene oder gestagene Hormonwirkung aus. Hingegen lassen sich ein schwacher Androgeneffekt und damit verbundene anabole Nebenwirkungen feststellen. Danatrol beeinflusst ausser der Gonadotropinausschüttung keine anderen HVL-Sekretionen. Bei der Frau unterdrückt Danatrol dosisabhängig und nach einer gewissen Latenzzeit Ovulation und Menstruation. Beim Mann sinkt während der Verabreichung von Danatrol das Testosteron ab. Untersuchungen über die Fertilität liegen nicht vor.
In der Behandlung der Endometriose wird mit Danatrol eine Besserung der Symptome wie Dysmenorrhö, Unterleibsschmerzen und Dyspareunie sowie die Auflösung von ektopen Endometriumsherden erzielt. Die mit der Endometriose verbundene Infertilität wird mit signifikanter Häufigkeit behoben. Bei Patientinnen mit Mastopathie chronica cystica fibrosa führt Danatrol zum Verschwinden der Brustbeschwerden und zur Verkleinerung oder Beseitigung der fibrozystischen Knoten. Danatrol ist wirksam in der Behandlung des hereditären und erworbenen angioneurotischen Ödems. Die Patienten bleiben während der Verabreichung von Danatrol weitgehend anfallfrei, und es lässt sich ein signifikanter Anstieg des C1-Esterase-Inhibitor-Spiegels feststellen.

Pharmakokinetik

Danatrol wird aus dem Gastrointestinaltrakt rasch und vollständig resorbiert. Die Resorptionshalbwertszeit beträgt ca. 1,3 Stunden. Die maximalen Blutspiegel werden 2 bis 4 Stunden nach Medikamenteneinnahme erreicht und steigen unterproportional zur verabreichten Dosis an.

Metabolismus/Elimination
Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 4 Stunden. Die Substanz wird rasch und vollständig metabolisiert; die identifizierten Hauptmetaboliten sind 2-Hydroxymethylethisteron und Ethisteron.
Danatrol wird je etwa zur Hälfte über die Leber und die Nieren ausgeschieden.
Danatrol ist plazenta- und milchgängig.

Kinetik für einige Patientengruppen
Im Vergleich zur Nüchterneinnahme steigen Bioverfügbarkeit und maximale Plasmaspiegel von Danazol bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme deutlich rascher an, und die maximalen Plasmaspiegel werden verzögert (etwa ½ Stunde) erreicht.
Für Danazol liegen bisher keine pharmakokinetischen Daten bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen vor, doch ist bekannt, dass der metabolische Abbau von Sexualsteroiden bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Es sind keine für die Anwendung relevanten präparatespezifischen Daten bekannt.

Sonstige Hinweise

Danatrol kann zu missverständlichen Ergebnissen bei ­verschiedenen Laboruntersuchungen führen, z.B. CPK, Glukosetoleranz, Glukagon, Schilddrüsenfunktionstest, SHBG, Plasmaproteine, Lipide, Lipoproteine, Testosteron, Androstendion und Dehydroepiandrosteron.

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Danatrol soll bei Raumtemperatur (15–25 °C), in der Originalverpackung und vor Feuchtigkeit geschützt und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

39686 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (Schweiz) ag, 1217 Meyrin.

Stand der Information

Februar 2008.