ZusammensetzungWirkstoffe
Idarubicini hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Zavedos, Hartkapseln
Cellulosum microcristallinum, glyceroli mono/dipalmitas/stearas, gelatina, titanii dioxidum, ferrum oxidatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ferrum oxidatum nigrum, kalii hydroxidum, ammoniae solutio concentrata.
Zavedos Solution, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Glycerolum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZavedos Solution (intravenöse Verabreichung)
·Akute myeloische Leukämie in Kombination mit anderen Zytostatika.
·Akute lymphatische Leukämie als Reserve-Arzneimittel in Kombination mit anderen Zytostatika.
Zavedos, Hartkapseln
·Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie als Teil von attenuierten Kombinationsschemata in der Behandlung älterer Patienten. Die Hartkapseln sollen nur angewendet werden, wenn die intravenöse Gabe aus medizinischen (z.B. schlechte Venenverhältnisse) oder psychologischen Gründen (z.B. Verweigerung der i.v.-Therapie) nicht möglich ist. Sie sollen nicht für die palliative Therapie eingesetzt werden.
·Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms nach Versagen der «first line» Chemotherapie ohne Anthrazykline bei Patienten, bei denen eine Anthrazyklintherapie indiziert ist, jedoch die intravenöse Gabe wegen medizinischer, psychologischer oder sozialer Gründe nicht möglich ist.
Dosierung/AnwendungDas Arzneimittel soll nur unter Aufsicht von in der Chemotherapie erfahrenen Hämatologen/Onkologen angewendet werden.
Intravenöse Verabreichung
Die Verabreichung erfolgt nach Injektion des Konzentrats in eine laufende Infusion von NaCl 0.9% (Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung»).
Akute myeloische Leukämie (bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 14 Jahren)
·Kombinationstherapie: Die Dosierung beträgt 12 mg/m2 Idarubicinhydrochlorid täglich i.v. während 3 Tagen zusammen mit Cytarabin. Alternativ können auch 8 mg/m2 Idarubicinhydrochlorid täglich i.v. während 5 Tagen verabreicht werden.
·Monotherapie: Die Dosierung beträgt 8 mg/m2 Idarubicinhydrochlorid täglich i.v. während 5 Tagen.
Zavedos ist zur Induktion einer Remission (in der Regel 1-2 Zyklen) geeignet.
Akute lymphatische Leukämie (Reserve-Arzneimittel; bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern)
Bei Erwachsenen beträgt die Dosierung 12 mg/m2 Idarubicinhydrochlorid täglich i.v. während 3 Tagen und bei Kindern 10 mg/m2 Idarubicinhydrochlorid täglich i.v. während 3 Tagen.
Orale Verabreichung
Die Hartkapseln sollen mit etwas Wasser zusammen mit einer leichten Mahlzeit eingenommen werden. Vor der Einnahme soll man sich vergewissern, dass sie unbeschädigt sind. Sie dürfen nicht gelutscht, zerbissen oder gekaut und auch nicht geöffnet werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Hartkapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Hartkapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Sollte es dennoch zu einem Kontakt des Kapselinhaltes mit den Augen, der Haut oder Schleimhaut kommen, sollte die betroffene Region sofort gründlich mit Wasser gespült werden.
Akute myeloische Leukämie (zur Remissionsinduktion im Rahmen attenuierter Schemata bei älteren Patienten)
Die Dosierung beträgt 15 bis 30 mg/m² Idarubicinhydrochlorid an 3 aufeinander folgenden Tagen in Kombination mit anderen antileukämisch wirkenden Arzneimitteln.
Fortgeschrittenes Mammakarzinom
·Monotherapie: Die Dosierung beträgt 45 mg/m2 Idarubicinhydrochlorid an einem einzigen Tag oder aufgeteilt auf 3 aufeinander folgende Tage (15 mg/m2/Tag). Die Behandlung kann alle 3 bis 4 Wochen wiederholt werden.
·Kombinationstherapie: Die Dosierung beträgt 35 mg/m2 Idarubicinhydrochlorid an einem Tag in Kombination mit oralem Cyclophosphamid.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Leberfunktionsstörungen mit Bilirubinwerten von 1.2-2.0 mg/dl wird im Allgemeinen eine 50%ige Dosisreduktion empfohlen. Bei schweren Leberfunktionsstörungen (Bilirubin >2.0 mg/dl) ist Zavedos kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen soll Zavedos mit Vorsicht angewendet werden. Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatinin >2.5 mg/dl) ist Zavedos kontraindiziert.
Kontraindikationen·Überempfindlichkeit gegenüber Idarubicin, anderen Anthrazyklinen, Anthracendione oder einem der Hilfsstoffe.
·Schwere Herzinsuffizienz (Grad III und IV).
·Frischer Myokardinfarkt.
·Akute entzündliche Myokarderkrankungen.
·Schwere Arrhythmien.
·Stomatitis.
·Hämorrhagische Diathese.
·Bestehende Myelosuppression.
·Vorhergehende Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Idarubicin und/oder anderen Anthrazyklinen bzw. Anthracendionen.
·Floride Infektionen.
·Schwere Leberinsuffizienz (Bilirubin >2.0 mg/dl).
·Schwere Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >2.5 mg/dl).
·Orale Verwendung bei Kindern und Jugendlichen.
·Schwangerschaft, Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenWegen fehlender Daten wird eine Behandlung mit Idarubicin nach Ganzkörperbestrahlung oder Knochenmarkstransplantation nicht empfohlen.
Die Patienten sollen sich vor dem Beginn einer Therapie mit Idarubicin von unerwünschten Wirkungen einer vorhergegangenen zytotoxischen Behandlung wie Stomatitis und generalisierten Infektionen erholt haben.
Hämatotoxizität
Idarubicin führt in therapeutischen Dosen zu einer Myelosuppression, insbesondere zu einer Leukopenie. Eine Behandlung mit Idarubicin darf erst begonnen werden, wenn sich der Patient von einer durch eine vorangegangene medikamentöse Behandlung oder durch eine Radiotherapie verursachten Myelosuppression erholt hat.
Eine hämatologische Kontrolle mit Bestimmung des Differentialblutbildes ist zu Beginn der Therapie mit Idarubicin und während jedes Therapiezyklus erforderlich. Komplikationen wie eine schwere Blutung und/oder eine schwere Infektion müssen rasch und wirksam behandelt werden.
Herzfunktion
Spezielle Vorsicht ist geboten betreffend der mit Idarubicin assoziierten Kardiotoxizität, welche sich als Soforttyp oder Spättyp manifestieren kann.
Soforttyp:
Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24-48 Stunden nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Idarubicin-Behandlung.
Spättyp:
Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2-3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (left ventricular ejection fraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.
Überwachung der Herzfunktion:
Die Herzfunktion sollte vor Beginn der Behandlung erfasst und während der gesamten Behandlungsdauer überwacht werden, um das Risiko einer schweren Herzschädigung zu verringern. Die Überwachung der Herzfunktion muss besonders strikt bei Patienten durchgeführt werden, die hohe kumulative Dosen erhalten oder bei denen Risikofaktoren vorhanden sind. Jedoch kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigen Dosierungen auftreten und unabhängig von dem Vorhandensein von Risikofaktoren.
Die Therapie sollte bei ersten Anzeichen einer Funktionsstörung sofort abgesetzt werden.
Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die Multigate Radionuklid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar.
Bei Kindern muss die Herzfunktion langfristig und in regelmässigen Abständen überprüft werden.
Kumulative Gesamtdosis:
Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer Gesamtdosis von Idarubicin. Für Idarubicin konnte noch keine Obergrenze für kumulative i.v. oder orale Dosen definiert werden. Es wurde jedoch bei 5% der Patienten, die totale kumulative i.v. Dosen von 150-290 mg/m2 erhalten hatten, von einer Kardiomyopathie im Zusammenhang mit Idarubicin berichtet. Bei der Idarubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen Anthrazyklinen wie Doxorubicin, Epirubicin, Daunorubicin oder Anthracen-Derivaten berücksichtigt werden. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Idarubicin und anderen Anthrazyklinen addiert.
Risikofaktoren:
Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialen Region, vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z.B. Trastuzumab).
Anthrazykline, einschliesslich Idarubicin, sollten nur bei gleichzeitiger engmaschiger Überwachung der Herzfunktion des Patienten mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden. Das Risiko für eine kardiotoxische Wirkung von Anthrazyklinen könnte auch nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese eine lange Halbwertszeit aufweisen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab variiert; die Substanz kann bis zu 7 Monate im Blut vorhanden sein. Wenn möglich, sollte daher nach Absetzen von Trastuzumab eine Therapie mit Anthrazyklinen bis zu 7 Monaten vermieden werden. Werden Anthrazykline bereits vor diesem Zeitpunkt eingesetzt, ist die Herzfunktion sorgfältig zu überwachen.
Sekundäre Leukämie
Über das Auftreten einer sekundären Leukämie mit oder ohne präleukämischer Phase wurde bei Patienten, die mit Anthrazyklinen, einschliesslich Idarubicin, behandelt wurden, berichtet. Sekundäre Leukämie tritt häufiger auf, wenn Anthrazykline zusammen mit DNS-schädigenden antineoplastischen Substanzen eingesetzt werden, die Patienten bereits intensiv mit zytotoxischen Substanzen vorbehandelt wurden oder die Dosierung der Anthrazykline erhöht wurde.
Die sekundären Leukämien können eine Latenzzeit von 1-3 Jahren haben.
Extravasation
Eine paravenöse Injektion muss vermieden werden, es könnten schwere lokale Gewebsschäden (Vesikation, schwere Zellulitis und Nekrose) auftreten. Durch genaues Einhalten der Verabreichungsempfehlungen kann das Risiko einer Thrombophlebitis oder Extravasation verringert werden (siehe «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung»). Bei Anzeichen einer Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen.
Tumorlyse-Syndrom
Durch raschen therapieinduzierten Zellzerfall kann eine sekundäre Hyperurikämie auftreten. Deshalb sollten die Serumharnsäurewerte überwacht und bei Anstieg entsprechend behandelt werden. Hydratation, Alkalisierung des Harns und Prophylaxe mit Allopurinol helfen eine Hyperurikämie zu vermeiden.
Auswirkungen der Immunsuppression/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen
Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei Patienten, welche durch Chemotherapie, einschliesslich Idarubicin, immunkomprimiert sind, kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Zavedos vermieden werden.
Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.
Embryofötale Toxizität
Idarubicinhydrochlorid kann eine genotoxische Wirkung haben. Männliche wie auch weibliche Patienten sollten während und für eine Zeit nach der Behandlung mit Idarubicinhydrochlorid eine wirkungsvolle Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Sofern zutreffend und verfügbar, ist Patientinnen und Patienten mit Kinderwunsch nach Abschluss der Therapie anzuraten, eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Elektrolyte
Kalium, Kalzium, Phosphat und Kreatinin sollten nach Therapiebeginn ebenfalls kontrolliert werden.
InteraktionenBei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Zytostatika kann die Toxizität von Idarubicin, insbesondere die Myelosuppression, gastrointestinale Toxizität und Kardiotoxizität verstärkt sein.
Die gleichzeitige Verabreichung von Idarubicin mit anderen kardioaktiven Substanzen (z.B. Kalziumantagonisten) bedingt eine Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapiedauer.
Bei einer gleichzeitigen oder innerhalb von 2-3 Wochen vor der Idarubicin-Therapie durchgeführten Strahlentherapie kann eine additive Myelosuppression oder Kardiotoxizität auftreten.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Das embryotoxische Potential von Idarubicin wurde sowohl in In-vitro- wie auch in In-vivo-Studien belegt. Es existieren jedoch keine gleichwertigen und kontrollierten Studien an Schwangeren. Da das potentielle Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, darf Zavedos während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden. Die Patientin muss über die potentielle Gefährdung des Fötus informiert werden.
Während der Behandlung mit Idarubicin und bis mindestens 6.5 Monate nach der letzten Dosis sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren. Auch Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung, und bis mindestens 3.5 Monate nach der letzten Dosis, eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren.
Patienten, die nach Beendigung der Therapie Kinder bekommen möchten, ist anzuraten, sich zunächst genetisch beraten zu lassen (falls zutreffend und verfügbar).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Idarubicin oder seine Metaboliten in die menschliche Milch ausgeschieden werden. Da viele Arzneistoffe, einschliesslich anderer Anthrazykline, in die menschliche Milch ausgeschieden werden, und wegen möglicher schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Idarubicinhydrochlorid auf das gestillte Kind, sollen Frauen während der Behandlung mit Idarubicinhydrochlorid und bis mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.
Fertilität
Idarubicin kann Chromosomenschädigungen in menschlichen Spermatozoen induzieren. Somit sollten sich Männer wie auch Frauen vor der Behandlung hinsichtlich eines Erhalts der Fertilität beraten lassen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenAufgrund der unerwünschten Wirkungen von Idarubicin wie Nausea und Erbrechen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen besondere Vorsicht geboten.
Unerwünschte WirkungenSchwere Myelosuppression und Kardiotoxizität sind die schwerwiegendsten Nebenwirkungen.
Der Nadir der Leukozyten und Thrombozyten wird erfahrungsgemäss 10-14 Tage nach Therapiebeginn erreicht. Normalerweise erholen sich diese Werte in der dritten Woche. Während der Zeit der Myelosuppression besteht ein erhöhtes Risiko, schwerwiegende, lebensbedrohliche Infektionen sowie Blutungen zu entwickeln.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen (93%, Grad 3+4 43%).
Gelegentlich: Sepsis/Septikämie.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Selten: Sekundärleukämie (akute myeloische Leukämie), myelodysplastisches Syndrom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Hämorrhagie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Anaphylaxie, Schock.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyperurikämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Neurotoxizität (44%, Grad 3+4 10%), Kopfschmerzen (20%).
Häufig: Krampfanfälle.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Kardiale Nebenwirkungen insgesamt ca. 16%, darunter: Sinustachykardie, EKG-Veränderungen, Tachyarrhythmien, ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV- und Schenkelblock, asymptomatische Reduktion der linksventrikulären Auswurfsfraktion, Herzinsuffizienz, Perikarditis, Myokarditis, schwere Kardiotoxizität, akutes Herzversagen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Thrombophlebitis.
Sehr selten: Thromboembolie, Lungenembolie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (62%, Grad 3+4 12%), Anorexie (65%, Grad 3+4 12%), Nausea/Erbrechen (85%, Grad 3+4 6%), Mukositis (58%, Grad 3+4 12%), Stomatitis, Abdominalschmerz, Sodbrennen.
Häufig: Gastrointestinal-Blutungen, Kolitis einschliesslich schwerer Enterokolitis/neutropeniebedingter Enterokolitis mit Perforation.
Gelegentlich: Ösophagitis.
Sehr selten: Erosion/Ulzeration.
Stomatitis kann ca. 3-10 Tage nach Therapiebeginn auftreten. In schweren Fällen entwickeln sich innerhalb weniger Tage Ulzera; die meisten Patienten erholen sich innerhalb von 3 Wochen.
Perforationen oder Blutungen traten hauptsächlich bei Patienten nach oraler Gabe auf, die unter akuter Leukämie litten, die Arzneimittel eingenommen hatten, die bekanntermassen zu gastrointestinalen Komplikationen führen, oder bei Patienten, die andere Krankheiten hatten. Bei Patienten, die an einer gastrointestinalen Erkrankung leiden, die ein erhöhtes Risiko für eine Blutung oder Perforation darstellt, muss der Arzt den möglichen Nutzen der oralen Idarubicin-Therapie gegen das Risiko abwägen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme und Bilirubin (10-20%).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie (70%, Grad 3+4 35%), lokale Hautreaktion (15%, Grad 3+4 0.5%), Hautausschlag (25%, Grad 3+4 0%).
Häufig: Jucken, Überempfindlichkeit der bestrahlten Haut («radiation recall reaction»).
Gelegentlich: Haut- und Nagelhyperpigmentierung, Urtikaria.
Sehr selten: Akrale Erytheme.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Arzneimittelbedingte Rotfärbung des Urins in den ersten 1-2 Behandlungstagen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber (61%, Grad 3+4 18%).
Häufig: Dehydratation.
Sehr selten: Hitzewallungen.
Einzelfälle von Schüttelfrost.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungSehr hohe Dosen von Idarubicin können eine akute Myokardschädigung innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 1-2 Wochen verursachen. Die Behandlung ist symptomatisch und schliesst gegebenenfalls Bluttransfusionen und Isolation ein. Das Auftreten einer Herzinsuffizienz mehrere Monate nach Anthrazyklin-Überdosierung ist beschrieben worden. Daher sollten die Patienten sorgfältig kardial überwacht werden, damit bei Auftreten von Zeichen einer Herzinsuffizienz rechtzeitig eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden kann. Insbesondere bei oraler Überdosierung sollte der Patient auf eine mögliche gastrointestinale Blutung und schwere Schleimhautschäden überwacht werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01DB06
Wirkungsmechanismus
Idarubicin (4-Desmethoxydaunorubicin) ist ein zytotoxisches Anthrazyklin-Antibiotikum. Durch Interkalation in die DNA hemmt es die Topoisomerase II und dadurch die Nukleinsäure- und Proteinsynthese. Aufgrund des Fehlens der Methoxygruppe an Position 4 des Anthrazyklingerüsts ist Idarubicin lipophiler als andere Anthrazykline, wodurch eine verbesserte zelluläre Aufnahme erreicht wird. Idarubicin hat eine höhere Potenz als Daunorubicin. In-vitro-Untersuchungen an anthrazyklinresistenten Zellkulturen ergaben eine verhältnismässig geringe Kreuzresistenz von Idarubicin mit Doxorubicin und Daunorubicin.
Pharmakodynamik
Idarubicinol, der Hauptmetabolit von Idarubicin, ist ebenfalls in vitro wie auch in vivo antineoplastisch wirksam, besitzt jedoch eine deutlich geringere Kardiotoxizität als Idarubicin.
Die gastrointestinale und Hoden-Toxizität ist bei oraler und intravenöser Verabreichung von Idarubicin vergleichbar, während die Nephro- und Hepatotoxizität bei intravenöser Gabe höher ist.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
PharmakokinetikDie Pharmakokinetik von Idarubicin kann durch ein 2- oder 3-Kompartiment-Modell beschrieben werden.
Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Idarubicin rasch absorbiert mit einer tmax von 2-4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Idarubicin beträgt ungefähr 18 bis 39% (individuelle Werte in den Studien schwankten zwischen 3 und 77%), während die durchschnittlichen Werte der Bioverfügbarkeit von Idarubicin aufgrund der Daten des aktiven Metaboliten Idarubicinol etwas höher liegen (29-58%, Extremwerte 12-153%). Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme scheint die Absorption von Idarubicin nicht zu beeinflussen.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Idarubicin ist sehr gross (ca. 64 l/kg, oder ca. 1500 l/m2).
Idarubicin und Idarubicinol passieren die Blut- Hirnschranke. Die Idarubicin- und Idarubicinol-Konzentrationen in den kernhaltigen Blut- und Knochenmarkszellen liegen zweihundertmal höher als die Plasmakonzentrationen.
Die Plasmaproteinbindung von Idarubicin und Idarubicinol beträgt ungefähr 95-97%.
Metabolismus
Idarubicin wird nahezu vollständig zum aktiven Metaboliten Idarubicinol metabolisiert.
Der Metabolismus erfolgt sowohl in der Leber als auch extrahepatisch über eine NADPH-abhängige Aldoketoreduktase.
Elimination
Die Clearance von Idarubicin beträgt 51-99 l/h. Die terminale Halbwertszeit von Idarubicin beträgt 10-35 Stunden, diejenige von Idarubicinol 33-69 Stunden.
Die Elimination erfolgt überwiegend über die Galle und Faeces, hauptsächlich in Form von Idarubicinol. Die renale Elimination ist gering.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Idarubicin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Es wird jedoch bei diesen Patienten erwartet, dass der Metabolismus von Idarubicin verändert wird, und dass höhere Plasmaspiegel zustande kommen.
Nierenfunktionsstörungen
Für Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Für die terminale Eliminationshalbwertszeit von Idarubicin und Idarubicinol werden für pädiatrische Patienten in der Literatur vergleichbare Daten wie bei Erwachsenen beschrieben. Während der dreitägigen Behandlung kommt es zu Akkumulation von Idarubicinol.
Präklinische DatenToxizität bei wiederholter Gabe
Kardiotoxizitätsstudien an Tieren haben gezeigt, dass Idarubicin einen besseren therapeutischen Index hat als Daunorubicin und Doxorubicin. In Ratten erwies sich Idarubicinol, der pharmakologisch aktive Metabolit des Idarubicin, verabreicht in der selben Dosierung wie die Muttersubstanz, als deutlich weniger kardiotoxisch als Idarubicin.
Genotoxizität
Idarubicin erwies sich als genotoxisch bei den meisten durchgeführten In-vitro- und In-vivo-Tests.
Kanzerogenität
Idarubicin war karzinogen.
Reproduktionstoxizität
Idarubicin war toxisch für die Reproduktionsorgane bei Ratten, embryotoxisch und teratogen.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Solution: Eine Mischung mit anderen Arzneimitteln ist nicht zu empfehlen. Ein längerer Kontakt mit alkalischen Lösungen sollte vermieden werden, da sonst ein rascher Zerfall erfolgt.
Zavedos Solution darf nicht mit Heparin gemischt werden, weil sich ein Präzipitat bilden könnte.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zavedos, Hartkapseln
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.
Zavedos Solution, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.
Zavedos Solution enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollten die Durchstechflaschen deshalb nach Anbruch sofort verwendet werden. Falls erforderlich, können sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.
Hinweise für die Handhabung
Zytostatika-Hinweis
Bei der Handhabung von Zavedos, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Zavedos Solution
Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung
Die Infusionslösung wird aus dem Konzentrat hergestellt und kann direkt angewendet werden: das Konzentrat wird dafür über 10-15 Minuten in eine laufende Infusion von NaCI 0.9% injiziert.
Die gebrauchsfertige Infusionslösung darf nur intravenös verabreicht werden. Mit dieser Technik kann das Risiko einer Thrombophlebitis oder einer paravenösen Extravasation, welche zu schwerer Zellulitis und Nekrose führen kann, verringert werden.
Zulassungsnummer52256, 54670 (Swissmedic).
PackungenZavedos Hartkapseln 5 mg: 1. [A]
Zavedos Hartkapseln 10 mg: 1. [A]
Zavedos Solution 5 mg/5 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
Zavedos Solution 10 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
Zavedos Solution 20 mg/20 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
ZulassungsinhaberinPfizer AG, Zürich.
Stand der InformationJuli 2022
LLD V023
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