AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: diclofenacum natricum.

Hilfsstoffe
Ampullen: propylenglycolum; mannitolum; conserv.: alcohol benzylicus 120 mg; antiox.: natrium m-bisulfurosum (E 223) 9 mg; aqua ad solut. inject. pro 3 ml.
Suppositorien: excipiens pro suppositorio.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ampullen: diclofenacum natricum 75 mg/3 ml.
Suppositorien: diclofenacum natricum 50 mg bzw. 100 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Initialbehandlung entzündlicher oder degenerativer Formen des Rheumatismus: rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans, Arthrose, Spondylarthrose, schmerzhafte Vertebralsyndrome, extraartikulärer Rheumatismus, sowie bei:
Nierenkolik und Gallenkolik,
schweren Migräneanfällen.

Intravenöse Infusion
Stationäre Behandlung oder Prävention postoperativer Schmerzen.

Suppositorien
Entzündliche und degenerative Formen des Rheumatismus: chronische Polyarthritis, juvenile chronische Polyarthritis, Spondylitis ankylosans, Arthrosen einschliesslich Spondylarthrosen;
schmerzhafte Wirbelsäulensyndrome;
extraartikulärer Rheumatismus;
schmerzhafte Entzündungs- und Schwellungszustände nach Traumen und operativen Eingriffen, z.B. in der Zahn- und Kieferheilkunde und in der Orthopädie;
schmerzhafte und/oder entzündliche Zustände in der Gynäkologie, z.B. bei primärer Dysmenorrhö, Adnexitis;
Migräneanfälle;
akute Gichtanfälle;
als Adjuvans bei akuten, schmerzhaften und entzündlichen Infektionen von Hals, Nase oder Ohren, z.B. bei Pharyngotonsillitis, Otitis.
Entsprechend den allgemeinen medizinischen Prinzipien sind zur Behandlung der Grundkrankheiten geeignete therapeutische Massnahmen zu ergreifen. Fieber allein ist keine Indikation.

Dosierung/Anwendung

Als allgemeine Empfehlung gilt, dass die Dosis individuell angepasst werden sollte und die niedrigste wirksame Dosis über die kürzest mögliche Zeitdauer verabreicht werden sollte.

Ampullen
Die Behandlung mit Flector Ampullen sollte nicht länger als 2 Tage dauern und kann, falls erforderlich, mit Flector Suppositorien oder Tabletten fortgesetzt werden.

Intramuskuläre Injektion
Um Nerven- oder andere Gewebeschäden an der Injektionsstelle zu vermeiden, müssen die folgenden Anweisungen zur intramuskulären Verabreichung eingehalten werden.
Die Dosierung beträgt im Allgemeinen 1 Ampulle zu 75 mg/­d, die tief intragluteal in den oberen äusseren Quadranten injiziert wird. In schweren Fällen (z.B. Kolliken) können ausnahmsweise auch 2 Ampullen zu 75 mg/d, je eine auf der linken und der rechten Seite im Abstand von einigen Stunden, verabreicht werden.
Eine Ampulle zu 75 mg kann aber auch mit anderen Darreichungsformen von Flector (z.B. Suppositorien oder Tabletten) bis zu einer Tageshöchstdosis von total 150 mg kombiniert werden.
Über die Anwendung bei Migräneanfällen beschränken sich die klinischen Erfahrungen auf folgende Vorgehensweise: die Behandlung wird so früh wie möglich mit 1 Ampulle zu 75 mg eingeleitet und erforderlichenfalls mit Suppositorien in einer Dosierung bis zu 100 mg am gleichen Tag fortgesetzt. Die Gesamtdosis sollte am ersten Tag 175 mg nicht überschreiten.
Über die Anwendung von Flector bei Migräne mit einer Behandlungsdauer von mehr als einem Tag liegen keine Angaben vor. Sollte die Fortsetzung der Behandlung an den folgenden Tagen erforderlich sein, ist die maximale Tagesdosis auf 150 mg (in Form von Suppositorien und auf Einzelgaben verteilt) zu begrenzen.

Intravenöse Injektion
Flector darf nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.
Unmittelbar vor der intravenösen Infusion ist Flector in einer 0,9%igen Kochsalzlösung oder einer 5%igen Glukoselösung mit Natriumbikarbonat als Pufferzusatz zu verdünnen (s. «Gebrauchsanweisung»).
Zwei alternative Anwendungsformen von Flector werden empfohlen:
Zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer postoperativer Schmerzen sollten 75 mg kontinuierlich über einen Zeitraum von 30 min bis 2 h infundiert werden. Diese Behandlung kann, falls erforderlich, einige Stunden später wiederholt werden; die Gesamtdosis darf jedoch innerhalb von 24 h 150 mg nicht überschreiten.
Zur Prävention von postoperativen Schmerzen sollte nach dem Eingriff eine Initialdosis von 25–50 mg über einen Zeitraum von 15 min bis 1 h infundiert und daran anschliessend die Behandlung mit einer kontinuierlichen Infusion von ca. 5 mg/h bis zu einer maximalen Tagesdosis von 150 mg fortgesetzt werden.

Kinder und Jugendliche
Aufgrund ihrer Dosierungsstärke sind Flector Ampullen für Kinder und Jugendliche nicht geeignet.

Gebrauchsanweisung
Flector Ampullen können entweder intramuskulär, als tief intragluteale Injektion in den oberen äusseren Quadranten oder, nach Verdünnung entsprechend der folgenden Anweisung, intravenös als langsame Infusion verabreicht werden.
Jede Ampulle ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Lösung sollte unmittelbar nach dem Öffnen verwendet werden. Eine allfällige Restmenge sollte verworfen werden.
Je nach vorgesehener Infusionsdauer werden 100–500 ml einer isotonischen Kochsalzlösung (0,9%ige Natriumchloridlösung) oder einer 5%igen Glukoselösung gemischt mit einer Natriumbikarbonatlösung zur Injektion (0,5 ml einer 8,4%igen oder 1 ml einer 4,2%igen Lösung oder ein entsprechendes Volumen einer Lösung mit einer Konzentration), die einem frisch geöffneten Behältnis entnommen wurde. Dieser Lösung wird der Inhalt einer Ampulle Flector hinzugefügt.
Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden. Sind Kristalle oder Präzipitate zu sehen, darf die Lösung nicht verwendet werden.

Suppositorien
Die initiale Tagesdosis für Flector Suppositorien beträgt in der Regel 100–150 mg. In leichteren Fällen und zur Langzeitbehandlung genügen meistens 75–100 mg/d (bei einer Dosierung von 75 mg muss auf ein anderes Handelspräparat ausgewichen werden). Im Allgemeinen wird die Tagesdosis auf 2–3 Einzelgaben verteilt. Zur Vermeidung von Nachtschmerzen und Morgensteifigkeit kann die Applikation von Suppositorien vor dem Einschlafen mit der Einnahme von Flector Tabletten während des Tages kombiniert werden (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 150 mg).
Bei primärer Dysmenorrhö beträgt die Tagesdosis, individuell angepasst, im Allgemeinen 50–150 mg; die Initialdosis ist zunächst mit 50–100 mg zu wählen und falls erforderlich kann die Dosis im Verlauf mehrerer Menstruations-Zyklen bis auf maximal 200 mg/d angehoben werden. Die Therapie sollte beim Auftreten der ersten Symptome beginnen und entsprechend der Symptomatik einige Tage dauern.
Zur Behandlung von Migräneanfällen mit Flector Suppositorien ist mit einer Dosis von 100 mg beim ersten Anzeichen eines bevorstehenden Anfalls zu beginnen. Noch am selben Tag können zusätzlich Suppositorien in einer Dosierung bis zu 100 mg angewendet werden, falls notwendig. Wird am darauf folgenden Tag eine weitere Behandlung benötigt, ist die maximale Tagesdosis, in Teildosen verabreicht, auf 150 mg zu begrenzen.
Die Suppositorien sollen tief in das Rektum und vorzugsweise nach einem Stuhlgang eingeführt werden.

Kinder und Jugendliche
Aufgrund der Dosierungsstärke wird die Anwendung von Flector Suppositorien 100 mg nicht empfohlen.
Die Anwendung von Flector Suppositorien 50 mg ist für Kinder unter 14 Jahren nicht geeignet.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Anamnese von Bronchospasmus, Urtikaria, akuter Rhinitis, Nasenschleimhautpolypen oder allergieähnliche Symptome nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika.
Drittes Trimenon der Schwangerschaft sowie Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Aktive Magen- und/oder Duodenalulzera oder gastrointestinale Blutungen.
Entzündliche Darmerkrankungen (wie morbus Crohn, colitis ulcerosa).
Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites).
Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
Schwere Herzinsuffizienz (III–IV).
Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (bzw. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine).
Kinder unter 14 Jahren.
Suppositorien: Proktitis.
Zusätzlich bei Ampullen:
Mittlere und schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), Hypovolämie oder Dehydratation.
Patienten mit hohem Risiko postoperativer Blutung, Antikoagulation, unvollständiger Hämostase, Blutbildungsstörungen oder cerebrovaskulärer Blutung.
Kinder und Jugendliche.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unerwünschte Wirkungen können vermindert werden durch die Verwendung der niedrigsten wirksamen Dosierung über die kürzest mögliche Zeitdauer, die notwendig ist zur Behandlung der Symptome.

Allgemeiner Warnhinweis für die Anwendung von systemischen nicht steroidalen Antirheumatika
Gastrointestinale Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv oder nicht, jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.
Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in Placebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2-Selektivität der einzelnen NSAR korreliert. Da für Diclofenac zur Zeit keine vergleichbaren klinischen Studiendaten unter maximaler Dosierung und Langzeittherapie vorliegen kann ein ähnlich erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bis zum Vorliegen von entsprechenden Daten sollte Diclofenac bei klinisch gesicherter koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulären Erkrankungen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder bei Patienten mit erheblichen Risikofaktoren (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Auch wegen diesem Risiko sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.
Die renalen Effekte der NSAR umfassen Flüssigkeitsretention mit Ödemen und/oder arterieller Hypertonie. Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte Diclofenac deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen, sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie.
Schwerwiegende, teilweise fatale Hautreaktionen wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse wurden sehr selten im Zusammenhang mit der Verwendung von NSAR einschliesslich Diclofenac berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für die Patienten scheint am Anfang der Behandlung am grössten, die Reaktion setzt meistens innerhalb des ersten Behandlungsmonats ein. Bei den ersten Anzeichen eines Hautausschlags, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit sollte Flector abgesetzt werden.
Wie bei anderen NSAR kann es in seltenen Fällen auch ohne vorherige Exposition mit Diclofenac zu allergischen Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, kommen.
Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften kann Flector – wie auch andere NSAR – die Anzeichen und Symptome einer Infektion verschleiern.

Vorsichtsmassnahmen
Die gleichzeitige Verwendung von Flector und systemischen NSAR wie Cyclooxygenase-2 selektiven Inhibitoren ist zu vermeiden, da keine Hinweise auf einen synergistischen Nutzen, hingegen ein Potential für additive unerwünschte Wirkungen bestehen.
Bei Patienten im hohen Alter ist aus grundsätzlichen medizinischen Überlegungen Vorsicht geboten. Vor allem wird empfohlen, bei gebrechlichen älteren Patienten oder solchen mit einem niedrigen Körpergewicht, die niedrigste wirksame Dosierung zu verwenden.
Das in den Ampullen entaltene Natriummetabisulfit kann vereinzelt Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen.

Vorbestehendes Asthma
Bei Patienten mit Asthma, saisonaler allergischer Rhinitis, chronisch obstruktiven Lungenkrankheiten oder chronischen Infektionen der Atemwege (besonders wenn diese mit allergischen Rhinitis-artigen Symptomen verbunden sind) sind Reaktionen auf NSAR wie Exazerbationen des Asthmas (sogenannte Analgetika-Unverträglichkeit/Analgetika-Asthma), Quincke’s Ödem oder Urticaria häufiger als bei anderen Patienten. Daher ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten (Notfall-Bereitschaft). Dies gilt auch für Patienten, die beispielsweise mit Hautausschlag, Pruritus oder Urticaria allergisch auf andere Substanzen reagieren.
Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Flector parenteral an Patienten verabreicht wird, die an Bronchialasthma leiden, da sich dadurch die Symptome verstärken können.

Gastrointestinale Wirkungen
Wie bei allen NSAR ist eine enge medizinische Überwachung angezeigt und besondere Vorsicht gilt bei der Verschreibung von Flector an Patienten mit Symptomen, die auf gastrointestinale (GI) Beschwerden deuten oder Patienten mit Hinweisen auf gastrische oder intestinale Ulzeration, Blutungen oder Perforation in der Anamnese (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für GI-Blutungen ist bei höherer Dosierung der NSAR grösser und auch bei Patienten mit einem anamnestischen Ulkus, besonders bei zusätzlichen Komplikationen von Blutungen oder Perforation, sowie bei älteren Patienten.
Um das Risiko einer GI-Toxizität bei Patienten mit anamnestischem Ulkus, besonders bei zusätzlichen Komplikationen von Blutungen oder Perforation und bei älteren Patienten zu vermindern, sollte die Behandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis begonnen und beibehalten werden.
Die Kombinationsbehandlung mit protektiven Substanzen (z.B. Protonenpumpen-Hemmern oder Misoprostol) sollte für diese Patienten in Betracht gezogen werden, sowie auch für Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel benötigen, welche niedrige Dosierungen von Acetylsalicylsäure (ASS)/Aspirin enthalten, oder andere Arzneimittel, die das gastrointestinale Risiko möglicherweise erhöhen.
Patienten mit einer GI-Toxizität in der Vorgeschichte, besonders ältere Patienten, sollten alle ungewöhnlichen abdominalen Symptome (besonders GI-Blutungen) melden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, welche das Risiko einer Ulzeration oder einer Blutung erhöhen könnten, wie beispielsweise systemische Kortikosteroide, Antikoagulantien, Antithrombotika oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (s. «Interaktionen»).

Hepatische Wirkungen
Enge medizinische Überwachung ist nötig, wenn Flector an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verabreicht wird, da ihre Erkrankung sich verschlimmern könnte (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Wie auch bei anderen NSAR können die Werte eines oder mehrer Leberenzyme während der Behandlung mit Flector ansteigen. Dies wurde unter Diclofenac in klinischen Studien sehr häufig gesehen (bei etwa 15% der Patienten), ist aber selten von klinischen Symptomen begleitet. In der Mehrheit dieser Fälle handelt es sich um Erhöhungen im Grenzbereich. Häufig (bei 2,5%) wurden mässige Erhöhungen beobachtet (≥3–<8× die obere Normgrenze), während die Inzidenz deutlicher Erhöhungen (≥8× die obere Normgrenze) im Bereich von ungefähr 1% blieben. In den oben genannten klinischen Studien kam es bei 0,5% der Patienten nebst Leberenzymerhöhungen zu klinisch manifesten Leberschädigungen. Die Enzymerhöhungen waren im Allgemeinen nach Absetzen des Präparates reversibel.
Wie bei anderen NSAR sollten auch bei Flector bei der Langzeittherapie die Leberwerte regelmässig kontrolliert werden.
Flector sollte abgesetzt werden, falls abnorme Leberfunktionswerte bestehen oder sich verschlimmern, falls klinische Anzeichen oder Symptome, die auf eine Entwicklung einer Lebererkrankung hindeuten, oder wenn andere Manifestationen (z.B. Eosinophilie, Hautausschlag) auftreten.
Zusätzlich zu Leberenzymerhöhungen ist über seltene Fälle von schweren Leberreaktionen, inkl. Ikterus und in Einzelfällen tödlich verlaufende fulminante Hepatitis, berichtet worden.
Hepatitis kann ohne Prodromalsymptome auftreten. Bei Patienten mit hepatischer Porphyrie ist Flector mit Vorsicht anzuwenden, da das Arzneimittel eine Attacke auslösen kann.

Renale Wirkungen
Aufgrund der wichtigen Funktion der Prostaglandine für die Aufrechterhaltung der Nierendurchblutung kommt es unter länger dauernder Therapie mit hochdosierten NSAR häufig (1–10%) zu Ödemen und Hypertonie. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit beeinträchtigter Herz- oder Nierenfunktion, anamnestischer Hypertonie, bei älteren Patienten, bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika oder Arzneimitteln behandelt werden, welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können sowie bei Patienten mit ausgeprägtem Flüssigkeitsmangel im Extrazellulärraum jeglicher Ursachen, z.B. vor oder nach einem grösseren chirurgischen Eingriff (s. «Kontraindikationen»). Als vorsorgliche Massnahme wird empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen, wenn in solchen Fällen Flector eingesetzt wird. Nach Absetzen der Therapie erholt sich der Patient üblicherweise auf den Zustand vor der Behandlung.

Hämatologische Wirkungen
Während der Langzeitbehandlung mit Flector werden – wie bei anderen NSAR – Blutbildkontrollen empfohlen.
Wie andere NSAR kann auch Flector vorübergehend die Thrombozytenaggregation hemmen. Patienten mit einer Gerinnungsstörung sollten sorgfältig überwacht werden.

Interaktionen

Die folgenden Interaktionen konnten unter Flector und/oder anderen Darreichungsformen von Diclofenac beobachtet werden.

Lithium
Bei gleichzeitiger Verwendung kann Diclofenac die Plasmakonzentration von Lithium erhöhen. Eine Kontrolle der Lithiumspiegel im Serum wird empfohlen.

Digoxin
Bei gleichzeitiger Verwendung kann Diclofenac die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen. Eine Kontrolle der Digoxinspiegel im Serum wird empfohlen.

Diuretika und Antihypertonika
Wie mit anderen NSAR kann die gleichzeitige Verwendung von Diclofenac mit Diuretika oder Antihypertonika (z.B. Betablocker, Angiotensin Converting Enzyme [ACE]-Hemmer) zu einer Abnahme ihrer antihypertonischen Wirkungen führen. Daher sollte eine Kombination mit Vorsicht angewendet werden und bei Patienten, besonders bei älteren, sollte der Blutdruck regelmässig kontrolliert werden. Die Patienten sollten angemessen hydriert werden und auf die Kontrolle der Nierenfunktion ist nach Beginn der Kombinationsbehandlung und danach regelmässig zu achten, besonders bei Diuretika und ACE-Hemmern, denn hier besteht ein erhöhtes Risiko einer Nephrotoxizität. Die gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Arzneimitteln kann zu erhöhten Kaliumspiegeln im Serum führen, welche daher häufig kontrolliert werden sollten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere NSAR und Kortikosteroide
Die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac mit anderen systemischen NSAR oder Kortikosteroiden kann die Häufigkeit unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antikoagulantien und Antithrombotika
Vorsicht ist geboten, da die gleichzeitige Verabreichung das Blutungsrisiko erhöhen könnte (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Obwohl klinische Prüfungen keine Anhaltspunkte dafür zu geben scheinen, dass Diclofenac die Wirkung von Antikoagulantien beeinflusst, liegen vereinzelte Berichte über ein erhöhtes Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac und Antikoagulantien vor. Deshalb wird in diesen Fällen eine sorgfältige Überwachung empfohlen.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs)
Die gleichzeitige Verabreichung von systemischen NSAR und SSRI kann das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antidiabetika
Klinische Prüfungen haben gezeigt, dass Diclofenac zusammen mit oralen Antidiabetika gegeben werden kann, ohne deren klinische Wirkung zu beeinflussen. Vereinzelt wurde jedoch über hypoglykämische und hyperklykämische Reaktionen nach Verabreichung von Diclofenac berichtet, die eine Anpassung der Antidiabetikadosierung erforderlich machten. Aus diesem Grund wird die Kontrolle des Blutzuckerspiegels als Vorsichtsmassnahme während der Kombinationstherapie empfohlen.

Methotrexat
Vorsicht ist geboten, wenn NSAR weniger als 24 h vor oder nach einer Behandlung mit Methotrexat verabreicht werden, da der Methotrexat-Blutspiegel ansteigen und die Toxizität von Methotrexat erhöht werden kann.

Ciclosporin
Diclofenac kann wie andere NSAR die Nephrotoxizität von Ciclosporin aufgrund seiner Wirkungen auf die renalen Prostaglandine verstärken. Daher sollte es in niedrigeren Dosierungen verabreicht werden als bei Patienten, die kein Ciclosporin erhalten.

Chinolon-Antibiotika
Vereinzelt wurde über Konvulsionen berichtet, die möglicherweise auf die gleichzeitige Anwendung von Chinolonen und NSAR zurückzuführen waren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Verwendung von Diclofenac bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht.
Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten, Geburt und/oder die postnatale Entwicklung (s. «Präklinische Studien»).
1. und 2. Trimenon: während des 1. und 2. Trimenons darf Flector nur bei zwingender Indikation und nur in der niedrigsten wirksamen Dosierung angewendet werden.
3. Trimenon: wie für andere NSAR ist Flector im 3. Trimenon der Schwangerschaft wegen möglichem vorzeitigem Verwschluss des Ductus arteriosus Botalli und/oder möglicher Wehenhemmung kontraindiziert (s. «Kontraindika­tionen»).

Stillzeit
Wie andere NSAR geht Diclofenac in geringen Mengen in die Muttermilch über. Aus diesem Grund und um unerwünschte Wirkungen auf den Säugling zu vermeiden, sollte Flector während der Stillzeit nicht verwendet werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist der Säugling auf Flaschennahrung umzustellen.

Fertilität
Wie andere NSAR kann auch Flector die weibliche Fertilität beeinträchtigen und ist bei Frauen mit Kinderwunsch nicht zu empfehlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten bei der Empfängnis haben oder die wegen Unfruchtbarkeit abgeklärt werden, ist das Absetzen von Flector in Betracht zu ziehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten, bei denen es unter Flector zu Sehstörungen, Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit oder anderen zentralnervösen Störungen kommt, sollten darauf verzichten, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen umfassen solche, die mit Flector und/oder anderen Diclofenac-Darreichungsformen unter Kurzzeit- oder Langzeitbehandlung berichtet wurden.

Häufigkeitsangaben
Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10’000, <1/1000), sehr selten (<1/10’000).

Infektionen
Sehr selten: Abzesse an der Injektionsstelle.

Blut und Lymphsystem
Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie (einschliesslich hämolytische und aplastische Anämie), Agranulozytose.

Immunsystem
Selten: Überempfindlichkeit, anaphylaktoide und anaphylaktische Reaktionen (einschliesslich Hypotonie und Schock).
Sehr selten: angioneurotisches Ödem (einschliesslich Gesichtsödem).

Psychiatrische Störungen
Sehr selten: Desorientiertheit, Depression, Schlaflosigkeit, Alpträume, Reizbarkeit, psychotische Störung.

Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit.
Selten: Somnolenz.
Sehr selten: Parästhesie, Gedächtnisstörung, Konvulsion, Angstgefühl, Zittern, aseptische Meningitis, Geschmacksstörungen, zerebrovaskulärer Vorfall.

Augen
Sehr selten: Sehstörung, verschwommenes Sehen, Diplopie.

Ohr und Innenohr
Häufig: Vertigo.
Sehr selten: Tinnitus, vermindertes Hörvermögen.

Herz
Sehr selten: Palpitationen, Brustschmerz, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Hypertonie.

Gefässe
Sehr selten: Vaskulitis.

Atmungsorgane
Selten: Asthma (einschliesslich Dyspnoe).
Sehr selten: Pneumonitis.

Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Blähungen, Anorexie.
Selten: Gastritis, gastrointestinale Blutung, Hämatemesis, hämorrhagischer Durchfall, Melaena, Magen- Darmulkus (mit oder ohne Blutung oder Perforation); Suppositorien: Proktitis.
Sehr selten: Colitis (einschliesslich hämorrhagische Colitis und Exazerbation der Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn), Obstipation, Stomatitis, Glossitis, oesophageale Störung, diaphragmaartige intestinale Strikturen, Pankreatitis; Suppositorien: Verschlimmerung von Hämmorrhoiden.

Leber und Galle
Häufig: Transaminasen erhöht.
Selten: Hepatitis, Gelbsucht, Leberfunktionsstörung.
Sehr selten: fulminante Hepatitis.

Haut
Häufig: Hautausschlag.
Selten: Urtikaria.
Sehr selten: bullöse Ausschläge, Ekzem, Erythem, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom (Epidermolysis acuta toxica), Dermatitis exfoliativa, Haarausfall, Lichtempfindlichkeit, Purpura, allergische Purpura, Pruritus.

Nieren und Harnwege
Häufig: Flüssigkeitsretention, Ödeme, Hypertonie.
Sehr selten: akute Niereninsuffizienz, Hämaturie, Proteinurie, interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom, renale Papillennekrose.

Allgemeine Störungen
Häufig: Suppositorien: lokale Irritation.
Selten: Ödem.

Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerz an der Injektionsstelle.
Selten: Ödem, Nekrose an der Injektionsstelle.
Klinische Studien und epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass die Anwendung von Diclofenac, insbesondere in hohen Dosen (150 mg täglich) und bei Langzeitanwendung in Zusammenhang stehen kann mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Mykordinfarkt oder Schlaganfall) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Es gibt kein typisches Erscheinungsbild nach einer Überdosierung von Diclofenac. Eine Überdosis kann Symptome wie Erbrechen, gastrointestinale Blutung, Diarrhö, Benommenheit, Tinnitus oder Konvulsionen auslösen. Im Falle einer schweren Vergiftung kann es zu akutem Nierenversagen und Leberschaden kommen.

Therapeutische Massnahmen
Die Behandlung einer akuten Vergiftung mit NSAR besteht im Wesentlichen aus supportiven Massnahmen und einer symptomatischen Behandlung. Supportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung sollten bei Komplikationen wie Hypotonie, Nierenversagen, Konvulsionen, gastrointestinalen Beschwerden und Atemdepression erfolgen.
Spezifische Massnahmen wie forcierte Diurese, Dialyse oder Hämoperfusion sind vermutlich für die Elimination von NSAR wegen ihrer hohen Proteinbindung und ihrer extensiven Verstoffwechselung nicht hilfreich.
Aktivkohle kann nach Einnahme von potentiell toxischen Überdosen in Betracht gezogen werden, und gastrische Dekontamination (z.B. Erbrechen, Magenspülung) nach Einnahme einer potentiell lebensgefährlichen Überdosis.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M01AB05
Flector Ampullen und Suppositorien enthalten das Natriumsalz von Diclofenac, einer nichtsteroidalen Wirksubstanz mit ausgeprägten antirheumatischen, entzündungshemmenden, schmerzlindernden und fiebersenkenden Eigenschaften.
Als wesentlich für den Wirkungsmechanismus wird die Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese angesehen, die experimentell nachgewiesen wurde. Prostaglandine sind an der Entstehung von Entzündung, Schmerz und Fieber wesentlich beteiligt.
In Konzentrationen, die den beim Menschen erreichten Werten entsprechen, verursacht Diclofenac in vitro keine Unterdrückung der Biosynthese von Proteoglykanen im Knorpel.

Klinische Wirksamkeit
Die entzündungshemmenden und schmerzlindernden Eigenschaften bewirken bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen eine deutliche Besserung der Beschwerden, wie Ruheschmerz, Schmerz bei Bewegung, Morgensteifigkeit, Schwellung der Gelenke sowie eine Zunahme der Funktionsfähigkeit. Bei posttraumatischen und postoperativen Entzündungen bewirkt Flector eine rasche Abnahme von Spontan- und Bewegungsschmerzen und vermindert die entzündliche Schwellung und das Wundödem.
Zusammen mit Opioiden zur Behandlung postoperativer Schmerzen eingesetzt, verringert Flector Injektionslösung den Opioidbedarf signifikant.
In klinischen Prüfungen wurde die ausgeprägte analgetische Wirkung auch bei mittleren und schweren Schmerzzuständen nichtrheumatischer Art nachgewiesen, wobei bei Flector Injektionslösung die Wirkung innerhalb von 15–30 min eintritt. Flector kann bei primärer Dysmenorrhö die Schmerzen lindern und zudem das Ausmass der Blutung reduzieren.
Flector Suppositorien besitzt auch einen günstigen Einfluss auf die Symptome von Migräneanfällen.
Flector Ampullen eignen sich besonders zur Initialtherapie von entzündlichen und degenerativen rheumatischen Erkrankungen sowie zur Behandlung von entzündlichen Schmerzzuständen nichtrheumatischer Art.

Pharmakokinetik

Nach intramuskulärer Injektion von 75 mg Diclofenac werden nach ungefähr 20 Minuten maximale Plasmakonentrationen von im Mittel 2,5 µg/ml (8 µmol/l) erreicht. Die Plasmakonzentrationen stehen in linearer Relation zur Dosis. Wird Diclofenac in einer Dosierung von 75 mg als intravenöse Infusion über 2 h verabreicht, werden maximale Plasmakonzentrationen von durchschnittlich etwa 1,9 µg/ml (5,9 µmol/l) erzielt. Raschere Infusionen führen zu höheren Spitzenkonzentrationen im Plasma; bei langsameren Infusionen erreichen die Konzentrationen nach 3–4 h ein Plateau, dessen Höhe proportional zur Infusionsgeschwindigkeit ist.
Im Gegensatz dazu fallen die Plasmakonzentrationen rasch ab, sobald sie nach intramuskulärer Injektion oder nach Verabreichung von Suppositorien oder Tabletten ihr Maximum erreicht haben.
Die Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) ist bei gleicher Dosierung nach oraler oder rektaler Gabe etwa halb so gross wie nach parenteraler Verabreichung, weil der Wirkstoff während der ersten Leberpassage («first pass») etwa zur Hälfte metabolisiert wird.
Zwischen der resorbierten und der verabreichten Menge besteht eine lineare Beziehung.
Bei wiederholter Verabreichung ändert sich die Kinetik nicht. Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierungsintervalle kommt es zu keiner Kumulation.

Distribution
Diclofenac wird zu 99,7% an die Serumproteine, hauptsächlich an Albumin (99,4%) gebunden.
Das apparente Verteilungsvermögen lässt sich berechnen und beträgt demnach 0,12–0,17 l/kg.
Diclofenac tritt in die Synovialflüssigkeit ein. Dort werden die Höchstkonzentrationen 2–4 h nach Erreichen der maximalen Plasmawerte gemessen. Die apparente Eliminationshalbwertszeit aus der Synovialflüssigkeit beträgt 3–6 h. Bereits zwei Stunden nach Erreichen der maximalen Plasmakonzentration liegt die Konzentration des Wirkstoffs in der Synovialflüssigkeit höher als im Plasma und bleibt bis zu 12 Stunden lang höher.

Metabolismus
Die Biotransformation von Diclofenac erfolgt teilweise durch Glucoronidierung des intakten Moleküls, aber vorwiegend durch einfache und mehrfache Hydroxylierung und Methoxylierung. Dadurch entstehen mehrere phenolische Metaboliten (3’-Hydroxy-, 4’-Hydroxy-, 5-Hydroxy-, 4’,5-Dihyddroxy- und 3’-Hydroxy-4’-methoxy-diclofenac), die dann weitgehend an Glucuronsäure konjugiert werden. Zwei dieser phenolischen Metaboliten sind, wenn auch wesentlich weniger als Diclofenac, pharmakologisch wirksam.

Elimination
Die Elimination von Diclofenac aus dem Plasma erfolgt mit einer systemischen Clearance von 263 ± 56 ml/min (Mittelwert ± SD). Die terminale Halbwertszeit beträgt 1–2 h. Auch vier der Metaboliten, darunter die beiden aktiven Metaboliten, haben eine kurze Halbwertszeit von 1–3 h. Eine wesentlich längere Halbwertszeit hat der praktisch inaktive Metabolit 3’-Hydroxy-4’-methoxy-diclofenac. Ungefähr 60% der applizierten Dosis werden renal in Form von Metaboliten ausgeschieden, weniger als 1% als unveränderte Substanz. Der Rest der Dosis wird als Metaboliten mit der Galle in den Faeces eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede der Resorption, des Metabolismus oder der Ausscheidung des Arzneimittels festgestellt. Bei älteren Patienten führte jedoch eine 15-minütige intravenöse Infusion zu Plasmakonzentrationen, die um 50% höher lagen als aufgrund der an jungen gesunden Probanden erhobenen Befunde zu erwarten war.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann aus der Kinetik einer Einzeldosis für das übliche Dosierungsschema keine Akkumulation von unveränderter Wirksubstanz abgeleitet werden. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min ist der theoretische Stady-state-Plasmaspiegel der Metaboliten ungefähr viermal höher als bei gesunden Menschen. Dennoch werden die Metaboliten schliesslich über die Galle ausgeschieden.
Bei eingeschränkter Leberfunktion (chronische Hepatitis, kompensierte Leberzirrhose) verlaufen die Kinetik und der Metabolismus von Diclofenac wie bei Patienten mit gesunder Leber.

Suppositorien
Die Resorption von Diclofenac beginnt rasch nach Verabreichung der Suppositoiren. Maximale Plasmakonzentrationen werden durchschnittlich innerhalb einer Stunde nach Verabreichung von Suppositorien zu 50 mg erreicht.

Präklinische Daten

Präklinische Daten aus Studien zur akuten Toxizität und Toxizität nach Mehrfachdosierung sowie zur Genotoxizität, Mutagenität und Karzinogenität von Diclofenac ergaben bei den vorgesehenen therapeutischen Dosierungen keine Hinweise auf eine besondere Gefahr für Menschen. Es gibt bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen keine Hinweise auf ein teratogenes Potential von Diclofenac.
Diclofenac hatte bei Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität der Elterntiere. Die pränatale, perinatale und postnatale Entwicklung der Nachkommen wurde nicht beeinträchtigt.

Sonstige Hinweise

Generell sollte die Injektionslösung von Flector Ampullen nicht mit anderen Injektionslösungen gemischt werden.
Bei Infusionslösungen mit 0,9% Kochsalz oder 5% Glukose, die keinen Zusatz von Natriumbikarbonat enthalten, besteht das Risiko einer Übersättigung, die möglicherweise zur Bildung von Kristallen oder Präzipitaten führt. Es dürfen keine anderen als die empfohlenen Infusionslösungen verwendet werden.

Haltbarkeit
Hergestellte Infusionslösungen sollen nicht aufbewahrt werden.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Ampullen und Suppositorien bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung
Mit der intravenösen Infusion ist unmittelbar nach Herstellung der Infusionslösung zu beginnen.
Die Infusionslösungen sind während 5 Stunden stabil.

Zulassungsnummer

53352, 54257 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

IBSA Institut Biochimique SA, 6903 Lugano.

Stand der Information

Oktober 2009.