Zusammensetzung

Wirkstoffe
Ropinirol als Ropinirolhydrochlorid.
Hilfsstoffe
Requip Filmtabletten
Filmtabletten zu 0,25 mg:
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 47,715 mg, Croscarmellose-Natrium* (entspricht 0,6 mg Natrium), Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, Polysorbat 80 (E433).
Filmtabletten zu 1,0 mg:
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 47,30 mg, Croscarmellose-Natrium* (entspricht 0,6 mg Natrium), Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, gelbes Eisenoxid (E172), Indigotin (E132).
Filmtabletten zu 2,0 mg:
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 46,92 mg, Croscarmellose-Natrium* (entspricht 0,6 mg Natrium), Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172).
Filmtabletten zu 5,0 mg:
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 46.00 mg, Croscarmellose-Natrium* (entspricht 0,6 mg Natrium), Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, Polysorbat 80 (E433), Indigotin (E132).
Requip-Modutab, Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung
Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 2 mg:
Tablettenkern: Hypromellose 2208*, Lactose-Monohydrat 46,32 mg, Glyceroldibehenat, Mannitol (E421), Carmellose-Natrium* (entspricht 1,6 mg Natrium), hydriertes Rizinusöl, Povidon K 29-32, Maltodextrin, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, gelbes Eisenoxid (E172).
Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, rotes Eisenoxid (E172), gelbes Eisenoxid (E172).
Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 4 mg:
Tablettenkern: Hypromellose 2208*, Lactose-Monohydrat 44,04 mg, Glyceroldibehenat, Mannitol (E421), Carmellose-Natrium* (entspricht 1,6 mg Natrium), hydriertes Rizinusöl, Povidon K 29-32, Maltodextrin, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, gelbes Eisenoxid (E172).
Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, Gelborange S (E110) 1,24 mg, Indigotin (E132).
Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 8 mg:
Tablettenkern: Hypromellose 2208*, Lactose-Monohydrat 39,48 mg, Glyceroldibehenat, Mannitol (E421), Carmellose-Natrium* (entspricht 1,6 mg Natrium), hydriertes Rizinusöl, Povidon K 29-32, Maltodextrin, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, gelbes Eisenoxid (E172).
Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, rotes Eisenoxid (E172), gelbes Eisenoxid (E172), schwarzes Eisenoxid (E172).
* Aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Requip Filmtabletten
Behandlung von Morbus Parkinson. Requip Filmtabletten sind wirksam als Frühtherapie. Requip Filmtabletten verzögern die Notwendigkeit einer L-Dopa-Therapie. Die Kombination von Requip Filmtabletten mit L-Dopa führt zu einer Wirkungsverstärkung, die eine Verminderung der täglichen Dosis von L-Dopa gestattet. «On-off»-Fluktuationen und die «end-of-dose»-Effekte, die mit der chronischen L-Dopa-Therapie auftreten, werden durch die Zusatztherapie mit Requip Filmtabletten vermindert.
Requip-Modutab
Behandlung von Morbus Parkinson. Requip-Modutab sind wirksam als Frühtherapie. Die Kombination von Requip-Modutab mit L-Dopa führt zu einer Wirkungsverstärkung, die eine Verminderung der täglichen Dosis von L-Dopa gestattet. «On-off»-Fluktuationen und die «end-of-dose»-Effekte, die mit der chronischen L-Dopa-Therapie auftreten, werden durch die Zusatztherapie mit Requip-Modutab vermindert.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Empfohlen wird eine individuelle Dosistitration entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit. Die Dosis sollte bei denjenigen Patienten, welche eine behindernde Schläfrigkeit verspüren, reduziert werden. Eine Dosisreduktion mit anschliessender stufenweiser Erhöhung der Dosis zeigte auch für die Reduktion anderer unerwünschter Wirkungen einen klinisch günstigen Effekt.
Requip Filmtabletten
Requip Filmtabletten sind dreimal täglich entweder mit den Mahlzeiten oder ohne Nahrungsaufnahme einzunehmen.
Initialdosis: 0,25 mg dreimal täglich
Titrationsempfehlung für die ersten vier Wochen:

Nach dieser anfänglichen Titration ist die Tagesdosis allmählich um 1,5 mg bis 3 mg (verteilt auf 3 Einzeldosen von 0,5 mg bis 1,0 mg) in Abständen von einer Woche zu erhöhen.
Eine therapeutische Wirkung ist erst bei einer Tagesdosis von 3-9 mg zu erwarten. Bei ungenügender symptomatischer Kontrolle nach der anfänglichen Einstellungsphase soll die Dosis von Requip weiter erhöht werden (bis zu 24 mg/Tag), bis sich die maximale therapeutische Wirkung einstellt. In einer doppelblinden 5-Jahresstudie betrug die tägliche Dosis von Ropinirol, welche einen therapeutischen Nutzen zeigte, nach 6 Monaten 10,1 mg, nach 3 Jahren 14,4 mg und nach 5 Jahren 16,5 mg.
Dosen über 24 mg/Tag sind in den klinischen Studien nicht untersucht worden. Daher sollte diese Limite nicht überschritten werden.
Wird Ropinirol als Zusatztherapie zu L-Dopa verabreicht, kann die Dosis von L-Dopa allmählich gesenkt werden. In klinischen Studien mit Patienten, die gleichzeitig Requip Filmtabletten und L-Dopa erhielten, wurde die L-Dopa-Dosis schrittweise um ungefähr 20% gesenkt. Bei Patienten mit Morbus Parkinson im fortgeschrittenen Stadium, die Ropinirol in Kombination mit L-Dopa erhalten, können während der anfänglichen Dosistitration von Ropinirol Dyskinesien auftreten. Im Rahmen von klinischen Studien wurde gezeigt, dass eine Verringerung der Dosis von L-Dopa zur Besserung der Dyskinesie führen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Wird von einem anderen Dopamin-Agonisten auf Requip umgestellt, sind die Empfehlungen zur Absetzung des Arzneimittels des jeweiligen Herstellers zu beachten, bevor eine Therapie mit Requip begonnen wird.
Requip sollte wie die anderen Dopamin-Agonisten ausgeschlichen werden, indem die Anzahl der Tagesdosen während einer Woche reduziert wird (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wird die Behandlung für einen oder mehrere Tage unterbrochen, ist eine Neueinleitung der Behandlung mit Dosiseinstellung in Erwägung zu ziehen (siehe oben).
Requip-Modutab, Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung
Empfohlen wird eine individuelle Dosistitration entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit. Requip-Modutab sollte in Form einer einzelnen Tagesdosis möglichst immer zur selben Tageszeit eingenommen werden. Die Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung können sowohl zu den Mahlzeiten als auch ohne Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Die Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung müssen intakt, d.h. unzerkaut, unzerbrochen und ungeteilt, geschluckt werden.
Einleitung der Behandlung:
Die Anfangsdosis beträgt 2 mg einmal täglich während der ersten Woche. Ab der zweiten Behandlungswoche sollte die Dosis auf 4 mg einmal täglich gesteigert werden. Bei einer täglichen Dosierung von 4 mg kann eine therapeutische Antwort beobachtet werden.
Therapieplan:
Es sollte die niedrigste Erhaltungsdosis von Requip-Modutab angestrebt werden, bei welcher eine ausreichende Symptomkontrolle erreicht wird.
Das Nutzen-/Verträglichkeitsverhältnis sollte in regelmässigen Abständen überprüft werden, insbesondere nach Umstellung von einer galenischen Form auf die andere.
Kann eine ausreichende Symptomkontrolle nicht erreicht bzw. kann diese bei einer Dosierung von 4 mg einmal täglich nicht aufrechterhalten werden, so kann die Tagesdosis dem Bedarf entsprechend in Schritten von 2 mg in wöchentlichen oder längeren Intervallen bis zu 8 mg gesteigert werden.
Wird eine ausreichende Symptomkontrolle bei einer Dosierung von 8 mg einmal täglich immer noch nicht erreicht bzw. aufrechterhalten, so kann die Tagesdosis von Requip-Modutab in Schritten von 2 mg bis 4 mg im zeitlichen Abstand von mindestens 2 Wochen oder in längeren Intervallen gesteigert werden. Die maximale Tagesdosis von Requip-Modutab beträgt 24 mg.
Dosierungen über 24 mg/Tag wurden bisher in klinischen Studien nicht untersucht.
Wird Ropinirol als Zusatztherapie zu L-Dopa verabreicht, kann die Dosis von L-Dopa, abhängig von der klinischen Antwort, allmählich gesenkt werden. In klinischen Studien mit Patienten, die gleichzeitig Requip-Modutab und L-Dopa erhielten, wurde die L-Dopa-Dosis schrittweise um ungefähr 30% gesenkt. Bei Patienten mit Morbus Parkinson im fortgeschrittenen Stadium, die Ropinirol in Kombination mit L-Dopa erhalten, können während der anfänglichen Dosistitration von Ropinirol Dyskinesien auftreten. Im Rahmen von klinischen Studien wurde gezeigt, dass eine Verringerung der Dosis von L-Dopa zur Besserung der Dyskinesie führen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Wie für Dopaminagonisten üblich, sollte auch Ropinirol durch schrittweise Reduzierung der Tagesdosis über die Dauer von einer Woche ausgeschlichen werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wird die Behandlung für einen oder mehrere Tage unterbrochen, ist eine Neueinleitung der Behandlung mit Dosiseinstellung in Erwägung zu ziehen (siehe oben).
Umstellung von Requip Filmtabletten auf Requip-Modutab, Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung:
Die Umstellung von Patienten von Requip Filmtabletten auf Requip-Modutab kann über Nacht erfolgen. Die Dosis von Requip-Modutab sollte auf der Grundlage der vom Patienten eingenommenen Tagesgesamtdosis der Requip Filmtabletten festgelegt werden. Der folgenden Tabelle sind die Dosisempfehlungen für die Umstellung von Patienten von Requip Filmtabletten auf Requip-Modutab zu entnehmen:

Nach der Umstellung auf Requip-Modutab kann die Dosis in Abhängigkeit von der therapeutischen Antwort angepasst werden (siehe obige Abschnitte «Einleitung der Behandlung» und «Therapieplan»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Obwohl die Ropinirol-Clearance bei Patienten ab 65 Jahren niedriger ist, kann die Dosierung auch bei älteren Patienten auf die übliche Weise eingestellt werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-50 mL/min) ist keine Dosierungsanpassung notwendig.
Eine Studie zur Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im terminalen Stadium (Hämodialyse-pflichtige Patienten) ergab, dass bei diesem Patientenkollektiv eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt in diesen Fällen für Requip Filmtabletten 0,25 mg 3× täglich und für Requip-Modutab Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung 2 mg 1× täglich. Weitere Dosissteigerungen sollten auf Grundlage der jeweiligen Verträglichkeit und Wirksamkeit vorgenommen werden. Die empfohlene Höchstdosis bei Patienten, die regelmässig eine Dialysebehandlung erhalten, beträgt 18 mg/Tag. Ergänzende Dosisgaben nach der Dialyse sind nicht erforderlich.
Die Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 mL/min) ohne regelmässige Dialyse wurde nicht untersucht.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Die Verabreichung von Ropinirol bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren kann aufgrund fehlender Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht empfohlen werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Requip/Requip-Modutab ist kontraindiziert bei Patienten
·mit Überempfindlichkeit gegenüber Ropinirol oder einem der Hilfsstoffe
·mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 mL/min) ohne regelmässige Dialyse (vgl. «Dosierung/Anwendung»)
·mit Leberinsuffizienz
Während der Schwangerschaft und Stillzeit ist Requip/Requip-Modutab kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz
Ropinirol wurde mit übermässiger Schläfrigkeit (Somnolenz) und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht. Gelegentlich wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet. In einigen Fällen traten solche Episoden ohne vorherige Warnzeichen oder unbewusst auf. Die Patienten müssen hierüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Ropinirol ein Kraftfahrzeug führen oder eine Maschine bedienen. Patienten, bei denen eine übermässige Schläfrigkeit (Somnolenz) und/oder plötzliches Einschlafen aufgetreten ist, dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen sollte erwogen werden (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Hypotonie
Bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen ist Vorsicht angezeigt, vor allem bei Beginn der Behandlung wird aufgrund der Gefahr einer Hypotonie eine Überwachung des Blutdrucks empfohlen.
Psychotische Störungen
Patienten mit schweren depressiven Störungen mit psychotischen, wahnhaften Symptomen und Patienten mit psychotischen Erkrankungen oder mit einer entsprechenden Vorgeschichte sollen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Dopamin-Agonisten behandelt werden (siehe auch «Interaktionen»).
Störungen der Impulskontrolle
Meldungen über Störungen der Impulskontrolle (Unfähigkeit, Impulsen zu widerstehen) und manische Störungen liegen für Patienten vor, die mit dopaminergen Wirkstoffen, einschliesslich Ropinirol, behandelt wurden. Gemeldet wurden z.B. pathologische Spielsucht, gesteigerte Libido einschliesslich Hypersexualität, Kaufzwang und Essattacken (binge eating) (vgl. «Unerwünschte Wirkungen – Daten nach Markteinführung»). Wenn sich solche Symptome entwickeln, sollte eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Behandlung in Betracht gezogen werden, da dadurch diese Symptome reversibel sein können. In einigen Fällen, die unter Ropinirol berichtet wurden, lagen auch andere Faktoren vor, beispielsweise eine Vorgeschichte von zwanghaftem Verhalten oder eine begleitende dopaminerge Behandlung. Da die Patienten diese Symptome nicht zwingend als abnormal wahrnehmen, sind diese wie auch deren Betreuungspersonen regelmässig auf Impulskontrollstörungen zu befragen.
Dopamin-Agonisten-Entzugssyndrom
Wenn die Behandlung beendet wird, sollte die Ropinirol-Dosis schrittweise reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Es können nicht-motorische unerwünschte Wirkungen auftreten, wenn Dopaminagonisten einschliesslich Ropinirol ausgeschlichen oder abgesetzt werden. Symptome umfassen Insomnie, Apathie, Angst, Depression, Erschöpfung, Schwitzen und mitunter starke Schmerzen. Die Patienten sollten hierüber vor einer Dosisreduktion informiert und anschliessend regelmässig überwacht werden. Im Fall anhaltender Symptome könnte es notwendig sein, die Ropinirol-Dosis vorübergehend zu erhöhen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Malignes neuroleptisches Syndrom
Symptome, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hindeuten, wurden bei abruptem Absetzen der dopaminergen Therapie berichtet. Daher wird ein Ausschleichen der Behandlung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei einigen Patienten wurde unter der Behandlung mit Requip/Requip-Modutab ein Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) beobachtet. Hierbei handelt es sich um eine Suchterkrankung, die zu einer übermässigen Anwendung dieses oder anderer dopaminerger Arzneimittel führt. Vor Behandlungsbeginn müssen Patienten und Betreuer vor dem potenziellen Risiko der Entwicklung eines DDS gewarnt werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Requip-Modutab Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung setzen den Wirkstoff über einen Zeitraum von 24 Stunden frei. Bei beschleunigter gastrointestinaler Passage (wie z.B. bei Durchfallerkrankungen, Reizdarmsyndrom nach Darmresektion, bei Einnahme von Laxantien) besteht die Gefahr der unvollständigen Wirkstofffreisetzung/-resorption und folglich der Ausscheidung eines Teils der Wirkstoffmenge mit dem Stuhl. Unter Umständen können auch Tablettenreste mit dem Stuhl ausgeschieden werden.
Hilfsstoffe
Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung
Die Requip-Modutab 4mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthalten den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern sollten Requip-Modutab 4mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung nicht angewendet werden. Der Azofarbstoff Gelborange S (E110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette bzw. Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Neuroleptika und anderen zentral wirksamen Dopamin-Antagonisten wie Sulpirid oder Metoclopramid mit Requip/Requip-Modutab ist zu vermeiden, weil diese die Wirksamkeit von Ropinirol vermindern können.
Es wurden keine pharmakokinetische Interaktionen zwischen Ropinirol und L-Dopa oder Domperidon beobachtet, die eine Dosisanpassung erfordern würden. Es traten keine Interaktionen zwischen Ropinirol und den anderen üblicherweise verschriebenen Arzneimitteln zur Behandlung von Morbus Parkinson auf.
Bei Parkinson-Patienten, die gleichzeitig Digoxin einnehmen, ist keine Dosisanpassung nötig.
Ropinirol wird in erster Linie durch das Enzym Cytochrom P450 CYP1A2 metabolisiert. Der nicht-metabolisierte Wirkstoff ist hauptsächlich für die therapeutische Wirkung verantwortlich. Eine pharmakokinetische Studie bei Parkinson-Patienten hat gezeigt, dass Ciprofloxacin die Cmax- und AUC-Werte von Ropinirol um ungefähr 60% bzw. 84% erhöht. Deshalb ist eine Dosisanpassung von Requip/Requip-Modutab erforderlich, wenn Arzneimittel, die Cytochrom P450 CYP1A2 hemmen (z.B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin), zusätzlich verabreicht oder abgesetzt werden. Eine Dosisanpassung von Requip/Requip-Modutab kann ebenfalls erforderlich sein, wenn Arzneimittel, die Cytochrom P450 CYP1A2 induzieren (z.B. Omeprazol oder Lansoprazol) zusätzlich verabreicht oder abgesetzt werden. Eine Interaktionsstudie bei Parkinson-Patienten mit Ropinirol und Theophyllin (Substrat von Cytochrom P450 CYP1A2) zeigte keinerlei Änderungen in der Pharmakokinetik (weder bei Ropinirol noch bei Theophyllin).
Erhöhte Plasmakonzentrationen von Ropinirol sind bei Patienten, die mit konjugierten Oestrogenen behandelt wurden, beobachtet worden. Bei Patienten, die vor dem Beginn der Ropinirol-Therapie eine Hormonsubstitution erhielten, kann Requip/Requip-Modutab normal einschleichend dosiert werden. Wird die Substitutionstherapie jedoch gestoppt oder neu begonnen, ist eine Dosisanpassung von Requip/Requip-Modutab in Betracht zu ziehen.
Es gibt keine Informationen über mögliche Interaktionen zwischen Ropinirol und Alkohol. Wegen möglicher additiver Effekte sollen Patienten vor der Einnahme von Alkohol während einer Requip/Requip-Modutab-Therapie gewarnt werden. Ebenso ist Vorsicht geboten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel zusammen mit Requip/Requip-Modutab einnehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von Ropinirol auf die Fertilität beim Menschen vor. In Studien zur weiblichen Fertilität an Ratten wurde ein Einfluss auf die Implantation festgestellt (siehe Präklinische Daten). Ein Einfluss auf die männliche Fertilität bei Ratten wurde nicht beobachtet.
Schwangerschaft
Man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen, und es wurden speziesspezifische Missbildungen bei Ratten beobachtet (vgl. «Präklinische Daten»).
Requip/Requip-Modutab ist deshalb während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Während der Schwangerschaft können die Ropinirol-Konzentrationen allmählich ansteigen (siehe «Pharmakokinetik»).
Stillzeit
Es liegen keine Informationen zur Ausscheidung von Ropinirol in der Muttermilch vor. In der Milch von Ratten wurde Ropinirol nachgewiesen (siehe Präklinische Daten). Weil Ropinirol die Laktation hemmen kann, ist das Arzneimittel während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass zu Beginn der Behandlung Schläfrigkeit und Schwindel auftreten können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten über die Möglichkeit von plötzlichem Einschlafen ohne vorherige Warnsymptome oder über extreme Tagesschläfrigkeit informiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Sie sollten davor gewarnt werden, dass ihre Sicherheit und die anderer Personen gefährdet ist, wenn diese unerwünschten Wirkungen während des Führens von Fahrzeugen oder der Bedienung von Maschinen auftreten. Den Patienten ist von solchen Aktivitäten abzuraten, falls sie unter extremer Tagesschläfrigkeit und/oder plötzlichem Einschlafen leiden und bis ausreichend Erfahrungen über die Beeinträchtigung vorliegen.
Es liegen keine Daten über die Reaktion bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol vor. Ebenso ist Vorsicht geboten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel zusammen mit Requip/Requip-Modutab einnehmen.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Organsystemen und Häufigkeit eingeteilt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Nebenwirkungen bei klinischen Studien:
In den nachfolgenden Tabellen sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in den klinischen Studien unter Ropinirol häufiger als unter Placebo oder mit einer grösseren oder ähnlichen Häufigkeit wie bei einer Vergleichssubstanz auftraten.
Sofern nicht anderweitig angegeben, wurden die Angaben in der folgenden Tabelle gleichermassen für die Filmtabletten und die Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (Requip-Modutab) festgestellt.

Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase

Der in Requip-Modutab 4 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthaltene Farbstoff E110 (Gelborange S) kann Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut und der Atmungsorgane auslösen, insbesondere bei Patienten mit Asthma, chronischer Urtikaria oder mit Überempfindlichkeit auf nichtsteroidale Antirheumatika.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Symptomatik von Ropinirol-Überdosierungen beruht gewöhnlich auf der dopaminergen Aktivität des Arzneimittels.
Während den klinischen Studien mit Ropinirol sind keine Fälle von beabsichtigter Überdosierung aufgetreten. Bei einer Überdosierung mit Ropinirol sind Symptome wie Nausea, Erbrechen und orthostatische Hypotonie entsprechend der dopaminergen Aktivität des Präparates zu erwarten. Diese Symptome werden möglicherweise durch Behandlung mit einem Dopamin-Antagonisten wie einem Neuroleptikum oder Metoclopramid gelindert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N04BC04
Wirkungsmechanismus
Ropinirol ist ein nicht-ergoliner Dopamin-Agonist.
Die Parkinson'sche Krankheit ist charakterisiert durch ein deutliches Dopamindefizit im Nigrostriatum. Ropinirol lindert dieses Defizit, indem es die Dopamin-Rezeptoren im Striatum stimuliert.
Pharmakodynamik
Ropinirol wirkt im Hypothalamus und in der Hypophyse und hemmt die Prolaktin-Sekretion.
Klinische Wirksamkeit
Requip Filmtabletten
In einer doppelblinden 5-Jahresstudie mit 268 Patienten im Frühstadium der Parkinson'schen Krankheit zeigten Patienten der Ropinirol-Gruppe eine 4mal geringere Wahrscheinlichkeit, Dyskinesien zu entwickeln als Patienten der L-Dopa-Gruppe. Patienten der Ropinirol-Gruppe ohne zusätzliche L-Dopa-Therapie entwickelten 15mal weniger häufig Dyskinesien als Patienten, die zusätzlich mit L-Dopa behandelt worden waren.
34% der Patienten der Ropinirol-Gruppe, welche die 5-Jahresstudie beendet hatten, wurden bei Studienende ausschliesslich mit Requip therapiert. Bei allen Patienten, die diese 5-Jahresstudie beendet hatten, war kein signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit (gemessen am Index der täglichen Aktivität (ADL), dem wichtigsten Wirksamkeitsparameter dieser Studie) zwischen Gruppen, die entweder mit Ropinirol oder mit L-Dopa therapiert worden waren, messbar.
Requip-Modutab, Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung
Im Rahmen einer 36-wöchigen, doppelblinden, dreiphasigen Überkreuzstudie mit 161 Patienten wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Ropinirol Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung und Ropinirol Filmtabletten bei Gabe als Monotherapie bei Probanden mit Frühformen der Parkinson'schen Krankheit verglichen (SK&F-101468\168). Als Hauptendpunkt dieser Studie (bei der die Nicht-Unterlegenheit untersucht wurde) diente der Behandlungsunterschied im Vergleich zum Basiswert bei der Veränderung des motorischen Scorewerts der UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, motor score) (mit einer Unterlegenheitsgrenze von 3 Punkten laut Definition). Es wurde der Nachweis erbracht, dass Ropinirol Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung gegenüber Ropinirol Filmtabletten im Hinblick auf den Hauptendpunkt nicht unterlegen waren: nach entsprechender Anpassung der Werte belief sich der mittlere Unterschied zwischen Ropinirol Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung und Ropinirol Filmtabletten am Studienendpunkt auf -0,7 Punkte (95% KI: [-1,51, 0,10], p=0,0842).
Nach der Umstellung auf eine ähnliche Dosis der jeweils anderen Tablettenformel über Nacht bestand kein Hinweis auf eine Verschlechterung des Profils von unerwünschten Reaktionen und bei weniger als 3% der Patienten war eine Dosisanpassung erforderlich (durch Steigerung der Dosis um einen Schritt).
Im Rahmen einer doppelblinden Parallelgruppenstudie mit Placebokontrolle und einer Dauer von 24 Wochen wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Ropinirol Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung als Begleittherapie bei Parkinson-Patienten untersucht, bei denen unter L-Dopa keine optimale Kontrolle erreicht wurde (SK&F-101468\169). Für Ropinirol Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung wurde der Nachweis einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlegenheit gegenüber Placebo zum Hauptendpunkt erbracht: Veränderung der Wachzeit im «Off»-Zustand gegenüber Basiswert (mittlerer Behandlungsunterschied nach Anpassung -1,7 Stunden (95% KI: [-2,34, -1,09], p<0,0001)).
Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient, der Ropinirol Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung erhalten hat, nach der CGI-Skala für globale Verbesserung als Responder eingestuft wurde, war höher als bei Placebo-Patienten (Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung 42% (83/200); Placebo 14% (27/189); Wahrscheinlichkeitsverhältnis 4,4 (95% KI: [2,63, 7,20], p<0,001)). Auch die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient, der Ropinirol Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung erhalten hat, im Hinblick auf den zusammengesetzten Hauptendpunkt (20%-Reduktion gegenüber Basiswert im Hinblick auf die L-Dopa-Dosis und Dauer im «Off»-Zustand) als Responder eingestuft wurde, war höher als bei Placebo-Patienten (Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung 52% (103/200); Placebo 20% (38/190); Wahrscheinlichkeitsverhältnis 4,3 (95% KI: [2,73, 6,78], p<0,001)).
Unterstützt wurden die Ergebnisse für den Hauptendpunkt durch die klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo bei Betrachtung der sekundären Wirksamkeitsparameter wie Gesamtwachzeit im «On»-Zustand (1,7 Stunden (95% KI: [1,06, 2,33], p<0,0001)) und Gesamtwachzeit im «On»-Zustand ohne störende Dyskinesien (1,5 Stunden (95% KI: [0,85, 2,13], p<0,0001)). Wichtig ist, dass es im Vergleich zu den Basiswerten weder in den Tagebuchkarten noch bei den UPDRS-Items irgendwelche Hinweise auf eine Verschlechterung der Wachzeit im «On»-Zustand mit störenden Dyskinesien gab.

Pharmakokinetik

Sowohl bei den Filmtabletten als auch bei den Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung wurden grosse interindividuelle Schwankungen bei den Pharmakokinetik-Parametern beobachtet. Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt sowohl bei den Filmtabletten als auch bei den Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung ungefähr 50% (36-57%).
Absorption
Requip Filmtabletten
Nach oraler Verabreichung wird Ropinirol rasch und vollständig resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (1,98 (ng/mL)/mg Dosis) wird 1,5 Stunden nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis (0,6-12 mg) erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol war bei Einnahme nach den Mahlzeiten ähnlich wie bei Einnahme im nüchternen Zustand. Eine fettreiche Mahlzeit beeinträchtigt jedoch die Resorptionsrate von Ropinirol. Dies äussert sich in einer Verzögerung der mittleren Zeit bis zum Erreichen der Plasmahöchstkonzentration (Tmax) um 2,6 Stunden und einer Verringerung der Plasmahöchstkonzentration (Cmax) um durchschnittlich 25%. Obwohl eine grosse interindividuelle Variabilität bezüglich der pharmakokinetischen Eigenschaften besteht, steigen die Plasmaspiegel proportional zur verabreichten Dosis an.
Requip-Modutab, Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung
Nach der oralen Verabreichung von Ropinirol Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung steigen die Plasmawerte nur langsam an; die mittlere Dauer (Medianwert) bis zum Erreichen des Cmax-Werts beträgt 6 h.
In einer Studie zur Untersuchung des Steady State bei Parkinson-Patienten, die 12 mg Ropinirol-Modutab 1x täglich erhielten, steigerte eine fettreiche Mahlzeit die systemische Ropinirol-Exposition, wie aus einem durchschnittlichen Anstieg der AUC um 20% und einem durchschnittlichen Anstieg des Cmax-Wertes um 44% deutlich wird. Tmax wurde um 3,0 Stunden verzögert. In den Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Ropinirol-Modutab waren die Patienten jedoch angehalten, das Studienmedikament einzunehmen, ohne sich um die Einnahme von Mahlzeiten zu kümmern.
Distribution
Ropinirol ist sehr lipophil und weist ein grosses Verteilungsvolumen auf (ca. 8 L/kg). Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 10-40%.
Metabolismus
Ropinirol wird vorwiegend durch Oxidation abgebaut. Im Tiermodell ist der Hauptmetabolit (die N-Despropyl-Verbindung) mindestens 100mal weniger aktiv als Ropinirol.
Elimination
Sowohl Ropinirol als auch dessen Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden (90%). Es werden ungefähr 5% Ropinirol unverändert ausgeschieden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt rund 6 Stunden.
Hinsichtlich der Clearance nach oraler Verabreichung von Ropinirol gibt es keinen Unterschied zwischen der einmaligen und der wiederholten Verabreichung von Ropinirol. Beim Steady State beträgt die mittlere Clearance nach oraler Verabreichung ungefähr 60 L/h. Verglichen mit einer einmaligen oralen Dosis wird mit der empfohlenen dreimal täglichen Verabreichung ein doppelt so hoher Steady State Plasmaspiegel erreicht. Dieser Befund ist auch in Übereinstimmung mit der sechsstündigen Eliminationshalbwertszeit.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Für Parkinson-Patienten mit einer leichten bis mittleren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 30-50 mL/min) ist keine Dosisanpassung notwendig.
Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im terminalen Stadium, die eine regelmässige Dialyse erhalten, ist die Ropinirol-Clearance nach oraler Gabe um ungefähr 30% reduziert. Die empfohlene Höchstdosis beträgt maximal 18 mg/Tag (vgl. «Dosierung/Anwendung; Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist die Ropinirol-Clearance nach oraler Verabreichung um 15% niedriger als bei jüngeren Patienten. Trotzdem ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.
Schwangerschaft
Durch die physiologischen Veränderungen während der Schwangerschaft (einschliesslich der verminderten CYP1A2-Aktivität) ist mit einem allmählichen Anstieg der maternalen systemischen Ropinirol-Exposition zu rechnen (laut pharmakokinetischen Modellen auf Basis physiologischer Daten auf fast das Doppelte im dritten Trimester).

Präklinische Daten

Toxikologie und/oder Pharmakologie bei Tieren
Ropinirol erweist sich bei Versuchstieren im Dosisbereich von 15-50 mg/kg als gut verträglich (15 mg/kg (Affe), 20 mg/kg (Maus) und 50 mg/kg (Ratte), entsprechen jeweils dem 0,9-, 0,4- bzw. 2,8-Fachen der mittleren humanen AUC bei der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis [Maximum Recommended Human Dose, MRHD]). Das toxikologische Profil wird vorwiegend von der pharmakologischen Aktivität des Arzneimittels bestimmt (Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie und Senkung von Blutdruck und Puls, Ptosis und Speichelfluss).
Karzinogenese, Mutagenese
An Mäusen und Ratten wurden Studien mit einer Dauer von zwei Jahren mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg durchgeführt. In der Maus-Studie waren keine karzinogenen Effekte zu beobachten. Bei der Ratte ergab sich als einzige Arzneimittel-bezogene Läsion eine Hyperplasie bzw. Adenombildung der Leydig-Zellen im Hoden als Folge des hypoprolaktinämischen Effektes von Ropinirol. Diese Läsionen werden als ein art-spezifisches Phänomen angesehen und stellen keine Gefahr bei der klinischen Anwendung von Ropinirol dar.
Eine Gentoxizität war in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests nicht zu beobachten.
Reproduktionstoxizität
In Fertilitätsstudien an Ratten wurde aufgrund der prolaktinsenkenden Wirkung von Ropinirol ein Einfluss auf die Implantation beobachtet. Beim Menschen ist Choriongonadotropin, nicht Prolaktin, entscheidend für die Implantation bei der Frau. Ein Einfluss auf die männliche Fruchtbarkeit wurde nicht festgestellt.
Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in toxischen Dosen für das Muttertier von 60 mg/kg resultierten in vermindertem Körpergewicht der Foeten, Dosen von 90 mg/kg in erhöhter fötaler Sterblichkeit, und Dosen von 150 mg/kg in Missbildungen der Glieder (entspricht dem 3,4-, 5,1- bzw. 8,5-Fachen der mittleren humanen AUC bei MRHD). Es wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet bei Ratten in Dosierungen von 120 mg/kg (6,8-Faches der mittleren humanen AUC bei MRHD). Bei Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine Beeinflussung der Organogenese bei monotherapeutischer Verabreichung von 20 mg/kg (9,5-Faches der mittleren humanen Cmax bei MRHD). Allerdings führte Ropinirol bei Kaninchen in der Dosierung 10 mg/kg (dem 4,8-Fachen der mittleren humanen Cmax bei MRHD) in Kombination mit oralem L-Dopa gegenüber L-Dopa alleine zu einer höheren Inzidenz und einem höheren Schweregrad von Zehenfehlbildungen.
In der Milch laktierender Ratten wurden geringe Mengen von ropinirolnahen Verbindungen nachgewiesen (ca. 0,01% der dem Muttertier verabreichten Dosis pro Jungtier).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Die Requip Filmtabletten sind in der Originalverpackung, nicht über 25°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
Die Requip-Modutab Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung sind in der Originalverpackung, nicht über 25°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

53841, 57740 (Swissmedic)

Packungen

Requip Filmtabletten
Filmtabletten zu 0,25 mg (ohne Bruchrille): 21 (B)
Filmtabletten zu 1,0 mg (ohne Bruchrille): 84 (B)
Filmtabletten zu 2,0 mg (ohne Bruchrille): 84 (B)
Filmtabletten zu 5,0 mg (ohne Bruchrille): 84 (B)
Requip-Modutab, Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung
Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 2 mg (ohne Bruchrille): 28 (B)
Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 4 mg (ohne Bruchrille): 28 (B)
Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 8 mg (ohne Bruchrille): 28 (B)

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Stand der Information

November 2021