| Fachinformation zu Ondansetron-Teva® oro Schmelztabletten, Filmtabletten, Infusionskonzentrat/Injektionslösung: | Mepha Pharma AG | | ZusammensetzungWirkstoff:
Schmelztabletten: Ondansetronum.
Filmtabletten: Ondansetronum (ut Ondansetroni hydrochloridum dihydricum).
Infusionskonzentrat/Injektionslösung: Ondansetronum (ut Ondansetroni hydrochloridum dihydricum).
Hilfsstoffe:
Schmelztabletten: Aspartamum (E 951), Aromatica, Exipiens pro compresso.
Filmtabletten: Vanillinum, Color.: E104, Conserv.: E200, Excipiens pro compresso obducto.
Infusionskonzentrat/Injektionslösung: Natrii chloridum, Natrii citras, Acidum citricum monohydricum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 2 mL resp. 4 mL.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitSchmelztabletten zu 4 mg und 8 mg.
Filmtabletten zu 4 mg und 8 mg.
Infusionskonzentrat/Injektionslösung 2 mg/mL.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen und Kindern über 6 Monate, welche durch zytotoxische Chemotherapeutika hervorgerufen werden.
Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen, welche durch Strahlentherapie hervorgerufen wird.
Vorbeugung und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen und bei Kindern über 1 Monat.
Wenn das Auftreten postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen wenig wahrscheinlich ist, wird, wie bei anderen Antiemetika, die routinemässige Prophylaxe nicht empfohlen. Wenn postoperative Übelkeit und/oder Erbrechen verhindert werden müssen, wird die Gabe von Ondansetron auch dann empfohlen, wenn die Inzidenz von postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen niedrig ist.
Dosierung/AnwendungErwachsene
Bei Chemotherapie mit mässiger Brechreizwirkung (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Carboplatin) und durch Strahlentherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen:
Unmittelbar vor Beginn der Chemo- bzw. Strahlentherapie 8 mg parenteral als Infusion (über mindestens 15 min) verabreichen. Es können auch 8 mg per os 1-2 h vor Therapiebeginn gegeben werden.
Anschliessend wird die Behandlung mit einer oralen Gabe von maximal 8 mg alle 12 h während bis zu 5 Tagen fortgesetzt.
Bei Chemotherapie mit starker Brechreizwirkung (Cisplatin):
Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 8 mg als Infusion über mindestens 15 min.
(Mischbarkeit/Kompatibilität mit Infusionslösungen vgl. «Sonstige Hinweise».)
Alternative Dosierungsschemen für Patienten mit einem hohen Brechreizrisiko:
·Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 8 mg als Infusion über mindestens 15 min gefolgt von 2 weiteren parenteralen Dosen von je 8 mg (Infusion über mindestens 15 min) im Abstand von 4 Stunden oder einer kontinuierlichen Infusion von 1 mg/h bis zu 24 h.
·Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 16 mg (mit 50-100 mL verdünnt) als Infusion über mindestens 15 min gefolgt von 2 weiteren parenteralen Dosen von je 8 mg (Infusion über mindestens 15 min) im Abstand von 4 Stunden oder einer kontinuierlichen Infusion von 1 mg/h bis zu 24 h. Eine höhere Einzeldosis als 16 mg soll nicht verabreicht werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Intravenöse Dosen über 8 mg bis zu einem Maximum von 16 mg müssen in 50 mL bis 100 mL Infusionslösung vor der Anwendung verdünnt und über mindestens 15 Minuten infundiert werden vgl. «Sonstige Hinweise».
Bei allen drei Varianten wird die Behandlung mit einer oralen Gabe von max. 8 mg alle 12 h während 3 (maximal 5) Tagen fortgesetzt.
Die Wirkung von Ondansetron-Teva kann mit Dexamethasonnatriumphosphat (20 mg i.v. 30-45 min vor der Chemotherapie) verstärkt werden.
Bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen:
Vorbeugung: Einmalige Dosis von 4 mg parenteral als langsame intravenöse Injektion während der Einleitung der Anästhesie.
Behandlung: Einmalige Dosis von 4 mg parenteral als langsame intravenöse Injektion.
Die Injektionsdauer darf nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2 bis 5 Minuten betragen.
Über die Anwendung von oralem Ondansetron zur Prophylaxe oder Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im postoperativen Rahmen wurden keine Studien durchgeführt. Zu diesem Zweck wird die Verabreichung als intravenöse Injektion empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren:
Die bisherigen Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen zeigen eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei folgendem Schema:
Bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren beträgt die Dosierung drei i.v. Dosen von 0,15 mg/kg Ondansetron. Die erste Dosis wird 30 Minuten vor einer moderat bis hochemetogenen Chemotherapie verabreicht, gefolgt von zwei weiteren parenteralen Dosen (0,15 mg/kg) 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis (Infusion über mindestens 15 Minuten).
Orale Weiterbehandlung Tag 2 + 3 (-5):
Kinder 0,6-1,2 m²: 4 mg per os 8-stündlich.
Kinder >1,2 m²: 8 mg per os 8-stündlich.
Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren:
Vorbeugung: Während oder nach Einleitung der Anästhesie 0,1 mg/kg Körpergewicht (max. 4 mg) als langsame intravenöse Injektion.
Behandlung: 0,1 mg/kg Körpergewicht (max. 4 mg) als langsame intravenöse Injektion.
Weil bei Säuglingen (<4 Monate) die Clearance im Vergleich zu den älteren Kindern reduziert ist und weil die wiederholte Dosierung (z.B. zur Behandlung bei PONV) in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde, darf die Anwendung von Ondansetron-Teva in dieser Altersgruppe nicht wiederholt werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
Die Injektionsdauer darf nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2 bis 5 Minuten betragen.
Über die Anwendung von oralem Ondansetron zur Prophylaxe oder Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im postoperativen Rahmen wurden keine Studien durchgeführt. Zu diesem Zweck wird die Verabreichung als intravenöse Injektion empfohlen.
Anwendung der Ondansetron-Teva Schmelztabletten
Die Ondansetron-Teva oro Schmelztabletten lösen sich beim Kontakt mit Speichel schnell auf. Die Ondansetron-Teva oro Schmelztablette wird auf die Zungenoberfläche gegeben, wo sie innert ca. 20 Sekunden zerfällt, um dann mit dem Speichel geschluckt zu werden.
Ondansetron-Teva Schmelztabletten dürfen nicht durch die Blisterfolie gedrückt werden. Vor der Einnahme einer Schmelztablette wird die Folie eines Blisters aufgerissen und die Schmelztablette vorsichtig aus dem Blister genommen.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Durch Chemotherapie und durch Strahlentherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen.
Orale Formulierung
Eine Anpassung der oralen Dosis oder der Anwendungshäufigkeit ist nicht erforderlich.
Intravenöse Formulierung
Bei Patienten ab 65 Jahren müssen alle i.v.-Dosen mit 50 bis 100 mL physiologischer Kochsalzlösung oder mit anderen kompatiblen Lösungen (s. «Sonstige Hinweise») verdünnt und über 15 Minuten infundiert werden; bei wiederholten Infusionen ist ein Abstand von mindestens 4 Stunden einzuhalten.
Im Anschluss an die i.v.-Initialdosis von 8 mg oder 16 mg Ondansetron, die über 15 Minuten infundiert wird, können bei Patienten zwischen 65 und 74 Jahren 2 Dosen von 8 mg in einem Abstand von mindestens 4 Stunden über eine Dauer von 15 Minuten infundiert werden.
Bei Patienten ab 75 Jahren darf die intravenöse Initialdosis 8 mg, infundiert über 15 Minuten, nicht überschreiten. Im Anschluss an die Initialdosis von 8 mg können 2 Dosen von 8 mg in einem Abstand von mindestens 4 Stunden über 15 Minuten infundiert werden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Ältere Patienten»).
Nach den parenteralen Initialdosen kann die Behandlung mit einer oralen Gabe von maximal 8 mg alle 12 h während 3 bis maximal 5 Tagen fortgesetzt werden.
Über schwerwiegende toxische Effekte wurde bisher nicht berichtet, die klinischen Erfahrungen sind jedoch beschränkt. Aufgrund der altersbedingten Abnahme der Leberfunktion können Metabolismus und Clearance von Ondansetron reduziert sein und, insbesondere nach wiederholter Verabreichung, zu einer erhöhten Ondansetron-Exposition führen. Aus diesem Grund sollte bei älteren Patienten (ab ≥75 Jahren) eine intravenöse Einzeldosis von 8 mg nicht überschritten werden.
Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten
Die Erfahrung mit Ondansetron gegen postoperative Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten ist gering.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion war die Plasmaclearance einer 8 mg i.v. Dosis von Ondansetron deutlich reduziert und die Serumhalbwertszeit verlängert. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz sollte eine Tagesdosis von 8 mg nicht überschritten werden.
Patienten mit langsamem Spartein-Debrisoquin-Stoffwechsel
Die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron ändert sich nicht bei Patienten mit langsamem Spartein-Debrisoquin-Stoffwechsel. Eine Reduktion der üblichen Dosis ist deshalb bei diesen Patienten nicht erforderlich.
KontraindikationenAufgrund von Berichten über ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust bei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid, ist eine gleichzeitige Gabe mit Apomorphin kontraindiziert.
Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Ondansetron-Teva sollte dieses nicht angewendet werden.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenEs liegen Meldungen vor über Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, welche eine Überempfindlichkeit auf andere selektive 5-HT3-Rezeptorantagonisten gezeigt haben.
Überempfindlichkeitsreaktionen können auch erst nach wiederholter Gabe von Ondansetron-Teva auftreten (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Da Ondansetron die Dickdarm-Transitzeit verlängert, sollten Patienten mit Anzeichen einer subakuten intestinalen Obstruktion nach der Anwendung von Ondansetron überwacht werden (bekannt sind Einzelfälle von Ileus, besonders im Zusammenhang mit intestinaler Grundkrankheit oder Behandlung mit bestimmten Zytostatika, z.B. Vinca-Alkaloiden).
Ondansetron-Teva Schmelztabletten enthalten Aspartam und sollten daher bei Patienten mit Phenylketonurie mit Vorsicht angewandt werden.
Dosen bis 4 mg können bei Erwachsenen als langsame intravenöse Injektion verabreicht werden. Die Injektionsdauer darf dabei nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2–5 Minuten betragen.
Ondansetron induziert eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Darüber hinaus wurde seit der Marktzulassung über Fälle von Torsade de Pointes bei Patienten unter Ondansetron berichtet. Ondansetron sollte bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom nicht angewendet werden.
Die Anwendung von Ondansetron sollte bei Patienten, bei denen eine QTc-Verlängerung vorliegt oder auftreten könnte, vorsichtig erfolgen. Eine EKG Überwachung wird empfohlen. Hierzu zählen Patienten mit Elektrolytstörungen, Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel erhalten, welche eine QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen herbeiführen.
Eine bestehende Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Gabe von Ondansetron korrigiert werden.
Nach gleichzeitiger Behandlung mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln wurde das Auftreten des Serotoninsyndroms beschrieben (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Therapie mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln klinisch notwendig ist, wird eine angemessene Überwachung des Patienten empfohlen.
Weil bei Säuglingen (<4 Monate) die Clearance im Vergleich zu den älteren Kindern reduziert ist und weil die wiederholte Dosierung (z.B. zur Behandlung bei PONV) in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde, darf die Anwendung von Ondansetron-Teva in dieser Altersgruppe nicht wiederholt werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
InteraktionenFür eine von Ondansetron verursachte Induktion oder Hemmung des Stoffwechsels von Arzneimitteln, die häufig gemeinsam mit Ondansetron verabreicht werden, liegen keine Belege vor. In speziellen Studien wurden bei der gemeinsamen Verabreichung von Ondansetron und Alkohol, Temazepam, Furosemid, Tramadol oder Propofol keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
Ondansetron unterliegt dem Stoffwechsel durch mehrere hepatische Cytochrom P-450-Enzyme: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Da der Ondansetron-Stoffwechsel folglich über mehrere Stoffwechselenzyme ablaufen kann, ist zu erwarten, dass eine Hemmung oder reduzierte Aktivität eines dieser Enzyme (z.B. genetischer CYP2D6-Mangel) unter normalen Umständen von anderen Enzymen ausgeglichen wird und nur zu einer geringen oder keiner signifikanten Änderung der Gesamtclearance von Ondansetron oder des Dosisbedarfs führt.
Vorsicht ist geboten, wenn Ondansetron gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht wird, die das QT-Intervall verlängern und/oder Elektrolytstörungen verursachen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Apomorphin:
Da bei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid über ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust berichtet wurde, ist eine gleichzeitige Gabe mit Apomorphin kontraindiziert.
Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin:
Bei Patienten, die unter einer Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (d.h. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) standen, war die orale Clearance von Ondansetron erhöht und die Blutspiegel der Substanz erniedrigt.
Serotoninerge Arzneimittel (z.B. SSRI und SNRI):
Das Serotoninsyndrom (einschliesslich kognitiver Störungen und Veränderungen des Verhaltens, autonome Instabilität und neuromuskuläre Anomalien) wurde infolge der gleichzeitigen Behandlung mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln, u.a. auch mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI), beschrieben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tramadol:
Die Daten aus Kleinstudien weisen darauf hin, dass Ondansetron die analgetische Wirkung von Tramadol auf Grund einer pharmakodynamischen Interaktion am 5-HT3-Rezeptor verringern könnte.
Schwangerschaft/StillzeitDie Sicherheit von Ondansetron während der Schwangerschaft ist beim Menschen nicht belegt.
Im Tierversuch ergaben sich keine Hinweise für eine direkt oder indirekt schädigende Wirkung auf die Entwicklung des Embryos resp. Fötus, den allgemeinen Verlauf der Schwangerschaft und die peri- oder postnatale Entwicklung. Da die Ergebnisse aus Tierstudien nicht immer auf den Menschen übertragbar sind, ist die Anwendung von Ondansetron während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Stillzeit
Im Tierversuch wurde Ondansetron in der Muttermilch nachgewiesen. Stillende Mütter sollten deshalb nicht mit Ondansetron-Teva behandelt werden oder sollten abstillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenIn psychomotorischen Tests zeigte Ondansetron keine Beeinträchtigung der motorischen Fähigkeiten und verursachte keine Sedierung.
Unerwünschte WirkungenNebenwirkungen sind untenstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Die Daten zu den sehr häufigen, häufigen und gelegentlichen Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien; Hintergrundhäufigkeiten aus den Placebo-Gruppen wurden dabei berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen wurden im Allgemeinen aufgrund spontan gemeldeter Ereignisse während der Postmarketing-Phase bestimmt.
Störungen des Immunsystems
Selten: Allergische Typ-1-Reaktionen inkl. Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus, Dyspnoe, Anaphylaxie.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Bewegungsstörungen (einschliesslich extrapyramidale Reaktionen wie okulogyre Krisen/Dystonie und Dyskinesien ohne Hinweise auf permanente klinische Dauerfolgen, Krampfanfälle).
Selten: Schwindelgefühl hauptsächlich bei schneller intravenöser Verabreichung.
Augenleiden
Selten: Vorübergehende Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen) vorwiegend bei intravenöser Verabreichung.
Sehr selten: Vorübergehende Amaurose vorwiegend bei intravenöser Verabreichung.
Die Mehrheit der berichteten Fälle von Amaurose löste sich innerhalb von 20 Minuten. Die meisten Patienten hatten zuvor Chemotherapeutika, worunter Cisplatin, erhalten. Einige der Fälle wurden auf eine kortikale Genese zurückgeführt.
Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich: Arrhythmien, Angina pectoris mit oder ohne Depression der ST-Strecke, Bradykardie.
Selten: QT-Verlängerung (inklusive Torsade de pointes).
Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Wärme- oder Hitzegefühl.
Gelegentlich: Hypotonie.
Atmungsorgane
Gelegentlich: Singultus.
Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Verstopfung infolge Erhöhung der Dickdarm-Transitzeit.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Gelegentlich: Asymptomatische Erhöhung der Leberfunktionswerte (meist bei Patienten unter einer Chemotherapie mit Cisplatin).
Krankheiten der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse (TEN).
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen nach i.v. Applikation im Bereich der Injektionsstelle (wie Rötung, Juckreiz, Urtikaria), seltener mit Ausdehnung entlang von Venen oder sogar als generalisierte Reaktion. Es wurden auch Phlebitiden und Thrombophlebitiden beobachtet.
ÜberdosierungDie Erfahrung bezüglich Überdosierung von Ondansetron ist beschränkt. In den meisten Fällen waren die Symptome denen bei Patienten, die mit den üblichen Dosen behandelt wurden, ähnlich (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Ondansetron führt zu einer dosisabhängigen QT-Intervallverlängerung. Im Falle einer Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen.
Es gibt kein spezifisches Antidot für Ondansetron. Im Falle einer vermuteten Überdosierung ist eine geeignete symptomatische und unterstützende Therapie angezeigt.
Die Verwendung von Ipecacuanha zur Behandlung einer Ondansetron-Überdosierung wird nicht empfohlen, da davon ausgegangen werden muss, dass die Patienten aufgrund der antiemetischen Wirkung von Ondansetron auf Ipecacuanha nicht ansprechen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: A04AA01
Wirkungsmechanismus
Ondansetron ist ein stark wirksamer, selektiver 5-HT3-Rezeptorantagonist. Der genaue Wirkungsmechanismus dieser Substanz zur Unterdrückung von Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt.
Möglicherweise verursachen sowohl Chemo- wie auch Radiotherapie die Freisetzung von Serotonin (5-HT) im Gastrointestinaltrakt, speziell im Dünndarm. Durch Bindung an 5-HT3-Rezeptoren des afferenten Vagus kommt es zu reflexartigem Erbrechen und zu Übelkeit. Derselbe Mechanismus könnte auch in der Area postrema (unter dem IV. Ventrikel) 5-HT freisetzen und denselben Reflex zentral auslösen. Durch selektive, kompetitive Bindung an den 5-HT3-Rezeptor vermag Ondansetron sowohl den zentralen als auch den peripheren Reflex zu unterbrechen und so die emetogene Wirkung der Chemo- und Radiotherapie zu hemmen. Der genaue Wirkungsmechanismus bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt.
Der Plasma-Prolaktin-Spiegel wird durch Ondansetron nicht beeinflusst.
QT-Verlängerung
Die Wirkung von Ondansetron auf das QTc-Intervall wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und positiv (Moxifloxacin) kontrollierten Crossover-Studie mit 58 gesunden erwachsenen Männern und Frauen beurteilt. Ondansetron wurde in Dosen von 8 mg und 32 mg über einen Zeitraum von 15 Minuten intravenös infundiert. In der höchsten untersuchten Dosis von 32 mg lag der maximale mittlere (obere Grenze des 90%-KI) Unterschied des QTcF gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur bei 19,6 (21,5) ms. In der niedrigeren untersuchten Dosis von 8 mg belief sich der maximale mittlere (obere Grenze des 90%-KI) Unterschied des QTcF gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur auf 5,8 (7,8) ms. In dieser Studie wurde kein QTcF-Wert von mehr als 480 ms und keine QTcF-Verlängerung von mehr als 60 ms gemessen.
PharmakokinetikAbsorption
Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 60%. Nach oraler Verabreichung von 8 mg wird die höchste Plasmakonzentration innert ca. 1,5 h, nach intravenöser Gabe von 0,15 mg/kg über 15 min innert ca. 20 min, erreicht.
Die maximale Wirkstoffkonzentration ist sehr unterschiedlich; es besteht kein direkter Zusammenhang zwischen Wirkstoffkonzentration im Plasma und antiemetischer Wirkung der Substanz.
Nach Infusion von 4 mg Ondansetron über 5 min beträgt Cmax 65 ng/mL.
Distribution
Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 70-76%.
Metabolismus
Ondansetron unterliegt beim Menschen einer umfassenden Verstoffwechselung, wobei ungefähr 5% einer radioaktiv markierten Dosis in Form der Ausgangsverbindung im Harn nachgewiesen werden können. Der primäre Stoffwechselweg besteht aus einer Hydroxylierung am Indolring gefolgt von einer Konjugation mit Glucuronid oder Sulfat. Zwar besitzen einige nicht-konjugierte Stoffwechselprodukte eine pharmakologische Aktivität, doch sind diese Verbindungen im Plasma nur in Konzentrationen nachzuweisen, die wahrscheinlich keinen wesentlichen Beitrag zur biologischen Aktivität von Ondansetron leisten.
Im Rahmen von In-vitro-Studien wurde nachgewiesen, dass Ondansetron beim Menschen ein Substrat der hepatischen Cytochrom P-450-Enzyme darstellt, u.a. CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Für den Gesamtumsatz von Ondansetron ist CYP3A4 am bedeutsamsten. Da der Ondansetron-Metabolismus über mehrere Stoffwechselenzyme ablaufen kann, ist zu erwarten, dass eine Hemmung oder das Fehlen eines Enzyms (z.B. genetischer CYP2D6-Mangel) von anderen Enzymen ausgeglichen wird und die Gesamtrate der Ondansetron-Elimination dadurch kaum beeinflusst wird.
Die Elimination von Ondansetron kann durch Cytochrom P-450-induzierende Substanzen beeinträchtigt werden. In einer Pharmakokinetikstudie mit 16 Epileptikern, die unter einer chronischen Behandlung mit Carbamazepin oder Phenytoin standen, wurden niedrigere AUC-, Cmax- und T½-Werte für Ondansetron beobachtet. Dies führte zu einer signifikanten Steigerung der Clearance. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung von 10 mg über 10 min wird Ondansetron fast vollständig (73-93%) metabolisiert und sowohl mit dem Urin (51–63%) als auch mit den Fäzes (21-31%) ausgeschieden. Die renale Ausscheidung erfolgt rasch: 44-53% der Dosis wurden innerhalb von 24 h mit dem Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten der renalen Elimination sind Konjugate mit Glucuronsäure (45%) und Schwefelsäure (20%). Weniger als 5% des Wirkstoffes wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt für die orale und parenterale Darreichungsform ca. 3 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahre)
In einer klinischen Studie erhielten 51 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten vor einer Operation entweder 0,1 oder 0,2 mg/kg Ondansetron. Bei den Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten war die körpergewichtsnormierte Clearance um ca. 30% reduziert gegenüber der Clearance bei den Patienten zwischen 5 und 24 Monaten, jedoch vergleichbar derjenigen bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit bei der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten betrug im Mittel 6,7 h gegenüber 2,9 h bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten bzw. 3 bis 12 Jahren. Eine Dosisanpassung bei den Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten ist nicht erforderlich, da nur eine einzelne i.v. Dosis Ondansetron zur postoperativen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen empfohlen wird. Die Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern lassen sich zum Teil durch das höhere Verteilungsvolumen in der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten erklären.
Bei Kindern zwischen 3 und 12 Jahren, die sich operativen Eingriffen mit allgemeiner Anästhesie unterziehen mussten, waren sowohl Clearance wie Verteilungsvolumen nach einer einmaligen Dosis von 2 mg (3–7-jährige) bzw. 4 mg (8–12-jährige) Ondansetron im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten deutlich verringert. Beide Parameter stiegen in Abhängigkeit vom Körpergewicht an und näherten sich im Alter von 12 Jahren denjenigen von jungen Erwachsenen. Nach Bereinigung von Clearance und Verteilungsvolumen um das Körpergewicht waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Durch die körpergewichtsadaptierte Dosierung (0,1 mg/kg bis zu einem Maximum von 4 mg) können diese Veränderungen kompensiert und die systemische Exposition in pädiatrischen Patienten normalisiert werden.
Eine pharmakokinetische Analyse wurde bei einer Population von 74 Patienten im Alter von 6 bis 48 Monaten durchgeführt, die jeweils drei i.v. Dosen von 0,15 mg/kg Ondansetron im Abstand von je 4 Stunden zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen infolge von Chemotherapie erhielten, und bei einer Population von 41 chirurgischen Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten nach Verabreichung einer i. v. Einzeldosis von 0,1 mg/kg bzw. 0,2 mg/kg Ondansetron. Die Auswertung der pharmakokinetischen Parameter für die Population der Patienten im Alter von 1 bis 48 Monaten bei Verabreichung von drei i.v. Dosen von 0,15 mg/kg Ondansetron im Abstand von je 4 Stunden ergab eine systemische Exposition (AUC) vergleichbar derjenigen, die bei chirurgischen Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten festgestellt wurde, sowie in früheren Studien mit pädiatrischen Krebspatienten (im Alter von 4 bis 18 Jahren) und chirurgischen Patienten (im Alter von 3 bis 12 Jahren) unter ähnlichen Dosierungen beobachtet worden waren.
Ältere Patienten
In frühen Studien der Phase I bei gesunden, älteren Freiwilligen wurden eine geringe altersbedingte Abnahme der Clearance und ein Anstieg der Halbwertszeit von Ondansetron festgestellt. Die breite Variabilität zwischen den Studienteilnehmern führte jedoch zu einer beträchtlichen Überschneidung der pharmakokinetischen Parameter der jungen (<65 Jahre) und der älteren Studienteilnehmer (≥65 Jahre). Hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit wurde insgesamt kein Unterschied zwischen den jungen und älteren Krebspatienten verzeichnet, die in klinischen Studien Ondansetron zur Behandlung einer CINV erhielten.
Auf der Grundlage von aktuelleren Messungen der Plasmakonzentrationen von Ondansetron und von Modellen zur Expositions-Wirkungsbeziehung wird bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren im Vergleich zu jungen Erwachsenen eine grössere Auswirkung auf das QTc-Intervall prognostiziert. Für Patienten, die über 65 Jahre sind oder über 75 Jahre alt sind, gelten spezielle parenterale Dosierungsempfehlungen (siehe Dosierung und Art der Anwendung – Abschnitt Chemotherapie- und Strahlentherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen – Ältere Patienten).
Leberinsuffizienz
Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit (15-32 h), welche vom Schweregrad der Läsionen abhängt, die systemische Clearance ist deutlich reduziert, die orale Bioverfügbarkeit beträgt gegen 100%, da der Metabolismus reduziert ist.
Schwangerschaft
Zur Kinetik bei schwangeren Patientinnen liegen keine Daten vor.
Präklinische DatenAkute und chronische Toxizität
In akuten Toxizitätsstudien bei Ratten und bei Mäusen zeigten sich bei sehr hohen Dosierungen zentralnervöse Störungen in Form von Verhaltensänderungen.
Nach mehrmaliger, peroraler Verabreichung traten Verhaltensänderungen bei Ratten und Hunden nur in den Bereichen hoher Dosierungen auf. Bei Ratten wurden vorübergehende Erhöhungen von ALT beobachtet; es wurden jedoch keinerlei Anzeichen einer Hepatotoxizität festgestellt.
Wie nach oraler Gabe wurden nach intravenöser Verabreichung vorübergehende Verhaltensänderungen beobachtet. Erst bei hohen, weitaus über den beim Menschen liegenden Dosierungen (Ratte: 12 mg Ondansetron/kg KG und Hund 6,75 mg Ondansetron/kg KG) trat ein Tremor auf.
Bei Ratten zeigte sich ebenfalls ein vorübergehender geringer Anstieg von ALT. Bei Hunden wurden dosisabhängige Reizungen an der Injektionsstelle beobachtet, welche jedoch nur bei einer hohen Konzentration von 6,75 mg Ondansetron/mL auftraten.
Reproduktionstoxizität
Orale und intravenöse Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Die Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Ondansetron. Die Plazentagängigkeit wurde für Ratten und Kaninchen nachgewiesen.
Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität und die postnatale Entwicklung bei Ratten wurden nicht festgestellt. Ondansetron und seine Metaboliten wurden bei Ratten in der Milch in einem Milch/Plasma-Verhältnis von 5,2 angereichert.
Mutagenität/Kanzerogenität
Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität ergaben keine für die klinische Anwendung relevanten Befunde.
Sicherheitspharmakologie
Eine In-vitro-Studie an geklonten Ionenkanälen menschlicher Herzzellen hat gezeigt, dass Ondansetron das Potential zur Beeinflussung der kardialen Erregungsrückbildung durch die Blockade der hERG-Kaliumkanäle besitzt.
In einer komplexen QT-Studie (sog. «Thorough-QT-Studie») an freiwilligen Versuchspersonen wurde eine dosisabhängige QT-Verlängerung beobachtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen - QT-Verlängerung»).
Sonstige HinweiseAllgemeiner Hinweis
Ondansetron-Teva Ampullen dürfen nicht autoklaviert werden.
Ondansetron-Teva Schmelztabletten dürfen nicht durch die Blisterfolie gedrückt werden. Vor der Einnahme einer Schmelztablette wird die Folie eines Blisters aufgerissen und die Schmelztablette vorsichtig aus dem Blister genommen.
Kompatibilität mit Infusionslösungen
Ondansetron-Teva Infusionskonzentrat/Injektionslösung ist mit folgenden Infusionslösungen kompatibel: NaCl 0,9%; Glukose 5%; Mannitol 10%; Ringerlösung; KCl 0,3% + NaCl 0,9%-Lösung; KCl 0,3% + Glukose 5%-Lösung.
Es wird empfohlen, die Mischungen erst unmittelbar vor Gebrauch herzustellen. Bei Raumtemperatur (<25 °C) unter fluoreszierendem Licht oder im Kühlschrank (2-8 °C) ist die chemische und physikalische «In-use»-Stabilität über 7 Tage belegt. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung zu verwenden. Nicht verwendete Restlösung ist zu verwerfen.
Es wurden Kompatibilitätsprüfungen mit Infusionsbeuteln und -besteck aus Polyvinylchlorid durchgeführt.
Verdünnungen von Ondansetron-Teva Infusionskonzentrat/Injektionslösung in NaCl 0,9% oder Glukose 5% sind in Spritzen aus Polypropylen stabil.
Inkompatibilität mit Infusionslösungen
Ondansetron-Teva Infusionskonzentrat/Injektionslösung sollte nicht mit Lösungen gemischt werden, deren physikalische und chemische Kompatibilität nicht nachgewiesen ist. Dies betrifft insbesondere basische Lösungen, da es hierbei zur Bildung eines Niederschlags kommen kann.
N.B. Mischungen, die für eine längere Aufbewahrung vorgesehen sind, müssen unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden.
Kompatibilität mit anderen Arzneimitteln
Ondansetron-Teva Infusionskonzentrat/Injektionslösung darf nicht in der gleichen Infusionsflasche mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Die nachfolgend aufgeführten Substanzen können jedoch über ein Y-Stück verabreicht werden. Dies gilt für Infusionslösungen mit einer Konzentration von 16 µg/mL bis 160 µg/mL Ondansetron (das sind 8 mg in 500 mL resp. 8 mg in 50 mL):
Cisplatin: Konzentrationen bis zu 0,48 mg/mL (240 mg in 500 mL) mit einer Infusionsdauer von 1-8 h.
Carboplatin: Konzentrationen von 0,18-9,9 mg/mL (90 mg in 500 mL bis 990 mg in 100 mL) mit einer Infusionsdauer von 10 min bis zu 1 h.
Etoposid: Konzentrationen von 0,14-0,25 mg/mL (72 mg in 500 mL bis 250 mg in 1 L) mit einer Infusionsdauer von 30 min bis zu 1 h.
Cyclophosphamid: Wässrige Lösungen von 100 mg bis 1 g (100 mg/5 mL) als i.v. Bolus-Injektion über ca. 5 min.
Doxorubicin: Wässrige Lösungen von 10 bis 100 mg (10 mg/5 mL) als i.v. Bolus-Injektion über ca. 5 min.
Ceftazidim: Wässrige Lösungen von 250 mg bis 2 g (250 mg/2,5 mL, 500 mg/5 mL, 1 g/10 mL, 2 g/10 mL) als i.v. Bolus-Injektion über ca. 5 min.
Dexamethason: Dexamethasonnatriumphosphat 20 mg kann über 2–5 min durch ein Y-Stück infundiert, durch das 8 oder 32 mg Ondansetron verdünnt in 50-100 mL einer kompatiblen Infusionslösung (siehe oben) über 15 min verabreicht werden.
Inkompatibilität mit anderen Arzneimitteln
5-Fluorouracil: Ondansetron soll nicht mit 5-Fluorouracil gemischt werden.
Haltbarkeit
Die verschiedenen Darreichungsformen von Ondansetron-Teva dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Ondansetron-Teva Infusionskonzentrat/Injektionslösung ist nicht konserviert und ist daher zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Die Lösung sollte sofort nach dem Öffnen injiziert resp. verdünnt werden. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.
Mischungen von Ondansetron-Teva Infusionskonzentrat/Injektionslösung mit den empfohlenen Infusionslösungen sind nur begrenzt haltbar (vgl. «Sonstige Hinweise, Kompatibilität mit Infusionslösungen»).
Besondere Lagerungshinweise
Schmelztabletten: Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalpackung aufbewahren.
Filmtabletten: Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalpackung aufbewahren.
Ampullen: Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Zulassungsnummer58219, 57202, 57199 (Swissmedic).
PackungenSchmelztabletten 4 mg: 10. (B)
Schmelztabletten 8 mg: 6. (B)
Filmtabletten 4 mg: 10. (B)
Filmtabletten 8 mg: 6. (B)
Glasampullen zu 4 mg/2 mL: 5× 2 mL. (B)
Glasampullen zu 8 mg/4 mL: 5× 4 mL. (B)
ZulassungsinhaberinTeva Pharma AG, Basel.
Stand der InformationDezember 2014.
Interne Versionsnummer: 5.2
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