AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pamidronas acidum (ut Pamidronas dinatrii).
Hilfsstoff: Natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat (3 mg/ml).
1 Stechampulle Pamidronat-Mepha 15 (5 ml) enthält: 15 mg Pamidronat.
1 Stechampulle Pamidronat-Mepha 30 (10 ml) enthält: 30 mg Pamidronat.
1 Stechampulle Pamidronat-Mepha 60 (20 ml) enthält: 60 mg Pamidronat.
1 Stechampulle Pamidronat-Mepha 90 (30 ml) enthält: 90 mg Pamidronat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tumorinduzierte Hyperkalzämie.
Osteolytische Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom.
Pamidronat verzögert das Fortschreiten der Osteolysen radiologisch gesehen, ohne dass relevante Komplikationen (wie z.B. Frakturen oder Mortalität) beeinflusst werden.

Dosierung/Anwendung

Pamidronat-Mepha darf nie als Bolusinjektion verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die fertige Lösung von Pamidronat-Mepha sollte mit einer Infusionslösung, die kein Kalzium enthält (z.B. einer 0,9% Kochsalzlösung oder einer 5% Glukoselösung), verdünnt und langsam infundiert werden. Eine Infusionsgeschwindigkeit von 60 mg/h (1 mg/min) darf nicht überschritten werden. Die Konzentration von Pamidronat-Mepha in der Infusionslösung darf höchstens 90 mg/250 ml betragen. Eine Dosis von 90 mg sollte in der Regel in 250 ml Infusionslösung als zweistündige Infusion verabreicht werden. Zur Behandlung des multiplen Myeloms und der tumorinduzierten Hyperkalzämie wird jedoch empfohlen, eine Konzentration von 90 mg in 500 ml nicht zu überschreiten und die Infusion im Verlauf von 4 h zu verabreichen.
Um lokale Reaktionen an der Infusionsstelle möglichst gering zu halten, sollte die Kanüle vorsichtig in eine relativ grosse Vene eingeführt werden.
Erwachsene und ältere Patienten
Tumorinduzierte Hyperkalzämie
Vor und während der Behandlung mit Pamidronat-Mepha muss eine adäquate Hydratation der Patienten gewährleistet sein.
Die Gesamtdosis eines Behandlungsgangs mit Pamidronat-Mepha richtet sich nach dem anfänglichen Kalziumspiegel im Serum des Patienten. Die folgenden Richtlinien wurden klinischen Unterlagen mit Angabe unkorrigierter Kalziumwerte entnommen. Innerhalb des angegebenen Bereichs gelten die Dosen jedoch auch für protein- oder albuminkorrigierte Kalziumwerte nach Rehydratation.

Ausgangswerte der                     Empfohlene    
Kalziumkonzentration                  Gesamtdosis   
im Serum (Gesamtkalzium =                           
freies + eiweissbindendes Kalzium)                  
----------------------------------------------------
(mmol/l)              (mg %)          (mg)          
<3,0                  <12,0           15–30         
3,0–3,5               12,0–14,0       30–60         
3,5–4,0               14,0–16,0       60–90         
>4,0                  >16,0           90            

Die Gesamtdosis von Pamidronat-Mepha kann entweder als Einzelinfusion oder auf mehrere Infusionen aufgeteilt und an 2–4 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden. Sowohl bei der Anfangsbehandlung als auch bei jeder Wiederholung der Behandlung beträgt die Gesamtdosis pro Behandlungsgang maximal 90 mg.
Im Allgemeinen wird 24–48 h nach der Verabreichung von Pamidronat-Mepha eine signifikante Senkung des Serumkalziums beobachtet, die Normalisierung des Serumkalziums wird in den meisten Fällen innerhalb von 3–7 Tagen erreicht. Falls in dieser Zeit die Normokalzämie nicht erreicht wird, kann eine weitere Dosis gegeben werden. Die Wirkung hält von Fall zu Fall unterschiedlich lange an, doch wenn die Hyperkalzämie wieder auftritt, kann die Behandlung jederzeit wiederholt werden. Klinische Erfahrungen mit Pamidronat lassen es möglich erscheinen, dass der Therapieerfolg mit zunehmender Zahl der Behandlungen nachlässt.
Osteolytische Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom
Zur Behandlung von osteolytischen Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom wird empfohlen, alle 4 Wochen 90 mg als Einzelinfusion zu verabreichen.
Bei Patienten mit Knochenmetastasen, die in dreiwöchigem Abstand eine Chemotherapie erhalten, kann auch Pamidronat-Mepha in einer Dosierung von 90 mg alle 3 Wochen verabreicht werden.
Niereninsuffizienz
Pamidronat-Mepha sollte nicht verabreicht werden bei Patienten mit schwerer Niereninsufffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min), ausser in Fällen mit lebensbedrohlicher tumorinduzierter Hyperkalzämie, bei denen der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
Wie bei anderen intravenös verabreichten Bisphosphonaten wird empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen, z.B. durch Messung des Serum-Kreatinins vor jeder Verabreichung von Pamidronat-Mepha.
Bei Patienten unter Pamidronat-Mepha mit osteolytischen Knochenmetastasen oder Osteolyse bei multiplem Myelom, die Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte die Behandlung mit Pamidronat-Mepha unterbrochen werden, bis die Nierenfunktion auf 10% des Ausgangswertes zurückgekehrt ist. Diese Empfehlung basiert auf einer klinischen Studie, in der die Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert war:
– Bei Patienten mit normalem Kreatinin Ausgangswert: Anstieg um 0,5 mg/dl.
– Bei Patienten mit abnormalem Kreatinin Ausgangswert: Anstieg um 1,0 mg/dl.
Eine Pharmakokinetikstudie durchgeführt bei Krebspatienten mit normaler oder eingeschränkter Nierenfunktion zeigt, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter (Kreatininclearance 61–90 ml/min) bis mässig starker (Kreatininclearance 30–60 ml/min) Niereninsuffizienz nicht notwendig ist. Bei diesen Patienten sollte die Infusionsrate von 90 mg/4 h (ungefähr 20–22 mg/h) nicht überschritten werden.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Pamidronat nicht untersucht. Bei diesen Patienten können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (s. «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Pädiatrie
Über die Anwendung von Pamidronat-Mepha bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Erfahrungen vor.

Kontraindikationen

Pamidronat-Mepha ist kontraindiziert
bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Pamidronat, andere Bisphosphonate oder gegen einen der Hilfsstoffe von Pamidronat-Mepha;
in der Schwangerschaft;
in der Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Pamidronat-Mepha darf nie als Bolusinjektion verabreicht werden, sondern sollte immer verdünnt und in Form einer langsamen intravenösen Infusion verabreicht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Vor der Behandlung mit Pamidronat-Mepha muss eine ausreichende Hydratation der Patienten sichergestellt werden. Dies ist speziell wichtig bei Patienten unter einer diuretischen Behandlung.
Standardparameter der Hyperkalzämie einschliesslich der Kalzium- und der Phosphatkonzentrationen im Serum sollten nach Beginn der Behandlung mit Pamidronat-Mepha überwacht werden.
Nach Schilddrüsenoperationen können die Patienten infolge eines relativen Hypoparathyreoidismus besonders anfällig sein, eine Hypokalzämie zu bekommen.
Bei Patienten mit einer Herzkrankheit, besonders bei älteren Menschen, kann die zusätzliche Zufuhr von Kochsalzlösung eine Herzinsuffizienz auslösen (Linksherzinsuffizienz oder Stauungsinsuffizienz). Auch Fieber (grippeähnliche Symptomatik) kann zu einer derartigen Verschlechterung des Zustands beitragen.
Niereninsuffizienz
Bisphosphonate, einschliesslich Pamidronat, wurden mit Nierentoxizität in Zusammenhang gebracht, die sich in einer Verschlechterung der Nierenfunktion und möglichem Nierenversagen zeigte. Über Verschlechterung der Nierenfunktion, Progression bis zum Nierenversagen und Dialyse wurde berichtet bei Patienten nach einer Anfangsdosis oder nach einer Einzeldosis von Pamidronat. Aufgrund des Risikos einer klinisch relevanten Verschlechterung der Nierenfunktion, die bis hin zu Nierenversagen führen kann, sollten Einzeldosen von 90 mg nicht überschritten werden, und die empfohlene Infusionsdauer sollte befolgt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Es wird empfohlen, vor jeder Verabreichung von Pamidronat-Mepha durch Messen des Serumkreatinins die Nierenfunktion zu überwachen. Falls sich die Nierenfunktion bei Patienten unter Pamidronat-Mepha mit osteolytischen Knochenmetastasen oder Osteolyse bei multiplem Myelom verschlechtert, sollte auf die nächste Verabreichung von Pamidronat-Mepha verzichtet werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Pamidronat-Mepha sollte nicht zusammen mit anderen Bis­phosphonaten gegeben werden, da die Effekte einer solchen Kombination nicht geprüft wurden.
Bei Patienten, die über längere Zeit häufige Infusionen von Pamidronat-Mepha erhalten, sollten, besonders wenn eine Nierenerkrankung oder eine erhöhte Anfälligkeit für eine Verschlechterung der Nierenfunktion (z.B. bei multiplem Myelom und/oder tumorinduzierter Hyperkalzämie) besteht, die klinischen und die Standardlaborparameter der Nierenfunktion vor jeder Gabe von Pamidronat-Mepha überprüft werden.
Pamidronat wird unverändert hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (s. «Pharmakokinetik»), weshalb das Risiko für unerwünschte Wirkungen, die die Nieren betreffen, grösser sein könnte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Unter Langzeitbehandlung mit Pamidronat wurde auch bei Patienten mit multiplem Myelom eine Verschlechterung der Nierenfunktion (einschliesslich Niereninsuffizienz) beobachtet.
Leberinsuffizienz
Da für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz keine klinischen Daten vorliegen, können für dieses Patientenkollektiv keine Empfehlungen abgegeben werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Kalzium und Vitamin D Ergänzung
Vor Beginn der Behandlung mit Pamidronat-Mepha sollten eine allfällige Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie wirksam behandelt werden.
Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen oder mit Osteolyse bei multiplem Myelom ohne Hyperkalzämie sollten eine ausreichende Substitution von Kalzium und Vitamin D erhalten.
Patienten mit Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie sollen regelmässigen Blutkontrollen unterzogen werden.
Da keine Erfahrungen vorliegen, soll Pamidronat-Mepha Kindern nicht verabreicht werden.
Kieferosteonekrose
Vorwiegend bei Krebspatienten, die eine Behandlung mit Pamidronat oder anderen Bisphosphonaten erhielten, wurde von Fällen von Kieferosteonekrose berichtet. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
Die Häufigkeit von Kieferosteonekrosen war vom Tumortyp (fortgeschrittener Brustkrebs, multiples Myelom) und dem Zustand der Zähne (Zahnextraktion, Zahnfleischerkrankung, lokales Trauma einschliesslich schlecht sitzendes künstliches Gebiss) abhängig.
Krebspatienten sollten eine gute Mundhygiene durchführen und sollten vor Beginn der Behandlung mit Bisphos­phonaten eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention haben.
Während der Behandlung sollte bei diesen Patienten wenn möglich auf invasive Zahnbehandlungen verzichtet werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Kieferosteonekrose entwickeln, können zahnchirurgische Eingriffe den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen liegen keine Daten vor die nahelegen, dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten zur Reduktion des Risikos einer Kieferosteonekrose führt. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte den Therapieplan aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung für jeden einzelnen Patienten bestimmen.
Muskelskelettschmerzen
Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Pamidronat oder andere Bisphosphonate erhielten, über schwere und gelegentliche behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet. Solche Berichte waren jedoch nicht häufig. Die Zeitdauer bis zum Einsetzen der Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Behandlungsbeginn. Bei den meisten Patienten verschwanden die Symptome nach Behandlungsabbruch. Bei einer Untergruppe traten die Symptome bei Wiederaufnahme der Behandlung mit dem gleichen Arzneimittel oder mit einem anderen Bisphosphonat erneut auf.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pamidronat-Mepha und in der Krebsbehandlung gebräuchlichen Arzneimitteln (wie z.B. Tamoxifen, Melphalan) wurden keine Interaktionen festgestellt.
Pamidronat wurde bei schwerer Hyperkalzämie in Kombination mit Calcitonin eingesetzt; dabei kam es zu einem synergistischen Effekt, der zu einer rascheren Senkung des Serumkalziums führte.
Andere Interaktionen wurden nicht untersucht.
Wegen seiner Bindung an den Knochen kann Pamidronat-Mepha mit knochenszintigraphischen Untersuchungen interferieren.
Vorsicht ist geboten, wenn Pamidronat-Mepha mit anderen möglicherweise nephrotoxischen Arzneimitteln verabreicht wird.
Bei Patienten mit multiplem Myelom könnte das Risiko für Nierenfunktionsstörungen erhöht sein, wenn Pamidronat-Mepha in Kombination mit Thalidomid verabreicht wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es sind keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügbar. Pamidronat-Mepha darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
Es wurde gezeigt, dass Pamidronat bei der Ratte die Plazenta passiert. Bei Ratten und Kaninchen wurden mar­kante maternale und nicht-teratogene Effekte auf Embryo/Fötus gefunden (s. «Präklinische Daten»).
Eine Studie an säugenden Ratten hat gezeigt, dass Pamidronat in die Muttermilch übertritt. Frauen sollten während der Behandlung mit Pamidronat-Mepha nicht Stillen (s. «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass nach einer Infusion mit Pamidronat-Mepha Schläfrigkeit und/oder Schwindel auftreten können. In diesem Fall sollten die Patienten nicht Auto fahren, keine potentiell gefährlichen Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausüben, die bei verminderter Reaktionsfähigkeit gefährlich sein können.

Unerwünschte Wirkungen

Asymptomatische Hypokalzämie und Pyrexie (ein Anstieg der Körpertemperatur um 1–2 °C) sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen und treten im typischen Fall innerhalb der ersten 48 h nach der Infusion auf. Die Temperaturerhöhung geht im Allgemeinen von selbst zurück und erfordert keine Behandlung.
Häufigkeit: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100), «selten» (≥1/10’000 <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000).
Infektionen und Infestationen
Sehr selten: Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Lymphozytopenie.
Sehr selten: Leukopenie.
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: allergische Reaktionen, inklusive anaphylaktoide Reaktionen, Bronchospasmus/Dyspnoe, Quincke-Ödem.
Sehr selten: anaphylaktischer Schock.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypokalzämie (5–12%), Hypophosphatämie (12%).
Häufig: Hypomagnesiämie (11%), Hypokaliämie (7%).
Sehr selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie.
Störungen des Nervensystems
Häufig: symptomatische Hypokalzämie (Parästhesien, Tetanie), Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, Somnolenz.
Gelegentlich: Krampfanfälle, motorische Unruhe, Schwindel, Lethargie.
Sehr selten: Verwirrtheit, visuelle Halluzinationen.
Augenleiden
Häufig: Konjunktivitis.
Gelegentlich: Uveitis (Iritis, Iridozyklitis).
Sehr selten: Skleritis, Episkleritis, Xanthopsie.
Funktionsstörungen des Herzens
Häufig: Vorhofflimmern.
Sehr selten: linksventrikuläre Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Lungenödem), Stauungsinsuffizienz (Ödem) durch Hyperhydratation.
Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Hypertonie.
Gelegentlich: Hypotonie.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Abdominalschmerz, Diarrhö, Obstipation, Gastritis.
Gelegentlich: Dyspepsie.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Rash.
Gelegentlich: Pruritus.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Häufig: vorübergehende Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, generalisierte Schmerzen.
Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Gelegentlich: akute Niereninsuffizienz.
Selten: fokal-segmentale Glomerulosklerose einschliesslich versagende Variante, nephrotisches Syndrom.
Sehr selten: Verschlechterung einer vorbestehenden Nierenerkrankung, Hämaturie.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Fieber und grippeähnliche Symptome (ca. 9%), manchmal einhergehend mit Unwohlsein, Schüttelfrost, Müdigkeit und Hitzewallungen.
Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle: Schmerzen, Rötung, Schwellung, Verhärtung, Phlebitis, Thrombophlebitis.
Untersuchungen
Häufig: Anstieg des Serumkreatinins.
Gelegentlich: abnorme Leberfunktionswerte, Anstieg des Serumharnstoffs.
Postmarketing Erfahrungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach der Anwendung von Pamidronat nach seiner Marktzulassung berichtet. Da diese Berichte von einer Population ungewisser Grösse her stammen und undurchsichtigen Faktoren unterliegen, ist es nicht möglich ihre Häufigkeit vertrauenswürdig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang zur Arzneimitteleinnahme herzustellen.
Gelegentliche Fälle von Osteonekrose (vor allem der Kiefer) wurden vorwiegend bei Krebspatienten beschrieben, die mit Bisphosphonaten, einschliesslich Pamidronat, behandelt wurden. Viele dieser Patienten zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis, und die Mehrheit der Meldungen bezieht sich auf Krebspatienten nach erfolgter Zahnextraktion oder anderen Zahnoperationen. Die Osteonekrose der Kiefer hat mehrere, gut dokumentierte Risikofaktoren inklusive einer Krebsdiagnose, gleichzeitiger Behandlung (z.B. Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Begleiterkrankungen (z.B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende orale Erkrankungen). Obwohl eine Kausalität nicht bestimmt wurde, sollte eine Zahnoperation vorsichtigerweise vermieden werden, da sich die Genesungszeit verlängern könnte (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daten deuten abhängig vom Tumortyp (fortgeschrittener Brustkrebs, multiples Myelom) auf eine grössere Häufigkeit von Kieferosteonekrose-Berichten hin.
In sehr seltenen Fällen wurden Ereignisse von Orbitalenentzündung berichtet.

Überdosierung

Bei Verabreichung von Dosen, die über den Dosierungsempfehlungen liegen, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden. Tritt eine klinisch bedeutsame Hypokalzämie mit Parästhesien, Tetanie und Hypotonie auf, kann sie durch Infusion von Kalziumglukonat aufgehoben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA03
Wirkungsmechanismus
Pamidronat-Dinatrium, die Wirksubstanz von Pamidronat-Mepha, übt eine stark hemmende Wirkung auf die durch Osteoklasten verursachte Knochenresorption aus. Es geht eine starke Bindung mit Hydroxyapatitkristallen ein und hemmt in vitro die Bildung und die Auflösung dieser Kristalle. In vivo geht die Hemmung der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption mindestens teilweise auf die Bindung des Arzneimittels an mineralisierten Knochen zurück.
Pamidronat-Dinatrium hindert die Vorstufen der Osteoklasten daran, an den Knochen zu gelangen, und hemmt dadurch die anschliessende Umwandlung zu reifen, knochenresorbierenden Osteoklasten.
Die lokale und direkt die Knochenresorption hemmende Wirkung des an den Knochen gebundenen Bisphosphonates ist offenbar der Hauptwirkungsmechanismus in vitro und in vivo.
Pharmakodynamik
In experimentellen Prüfungen wurde nachgewiesen, dass Pamidronat-Dinatrium die tumorinduzierte Osteolyse hemmt, wenn es vor oder zum Zeitpunkt der Inokulation oder Transplantation von Tumorzellen verabreicht wird. Veränderungen biochemischer Parameter, die den hem­menden Effekt von Pamidronat-Mepha auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie anzeigen, sind die Senkung des Serumkalziums und des Phosphatspiegels im Serum und die sich daraus ergebende Abnahme der Ausscheidung von Kalzium, Phosphat und Hydroxyprolin im Urin.
Hyperkalzämie kann zur Reduktion des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens führen und die glomeruläre Filtrationsrate herabsetzen. Durch die Kontrolle der Hyperkalzämie verbessert Pamidronat-Mepha in den meisten Fällen die glomeruläre Filtrationsrate und reduziert erhöhte Kreatininspiegel im Serum.
Klinische Wirksamkeit
In klinischen Prüfungen wurde bei Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom beobachtet, dass Pamidronat mit dem Knochen in Verbindung stehende Ereignisse (Hyperkalzämie, Frakturen, Strahlenbehandlung, chirurgische Eingriffe am Knochen) verhinderte oder verzögerte und Knochenschmerzen verringerte. Bei Mammakarzinom-Patientinnen konnte dies für relevante Parameter wie Frakturrate oder spinale Kompression nicht eindeutig gezeigt werden. In Kombination mit Standardpräparaten der Krebsbehandlung verzögerte Pamidronat die Progression von Knochenmetastasen. Ausserdem können sich an osteolytischen Knochenmetastasen, die sich gegenüber einer zytotoxischen und hormonellen Therapie als resistent erwiesen, radiologische Hinweise auf eine Stabilisierung der Erkrankung oder Sklerosierung zeigen.

Pharmakokinetik

Pamidronat besitzt eine starke Affinität für kalzifizierte Gewebe, und eine vollständige Elimination von Pamidronat aus dem Körper ist innerhalb des zeitlichen Rahmens experimenteller Studien nicht zu beobachten. Kalzifizierte Gewebe werden daher als Ort der «apparenten Elimination» betrachtet.
Absorption
Pamidronat-Dinatrium wird als intravenöse Infusion verabreicht und somit vollständig resorbiert, wenn die Infusion beendet ist.
Distribution
Zu Beginn einer Infusion steigen die Plasmakonzentrationen von Pamidronat rasch an und sinken rasch wieder ab, wenn die Infusion beendet wird. Die apparente Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 0,8 h. Mit Infusionen von mehr als etwa 2- bis 3-stündiger Dauer werden somit apparente Steady-State-Konzentrationen erreicht. Wenn Pamidronat in einer Dosierung von 60 mg innerhalb 1 h intravenös infundiert wird, werden maximale Plasmakonzentrationen von etwa 10 nmol/ml erreicht.
Beim Tier und beim Menschen bleiben nach jeder Dosis Pamidronat-Dinatrium vergleichbare prozentuale Anteile der Dosis im Körper zurück. Die Akkumulation von Pamidronat im Knochen wird daher nicht durch die Bindungskapazität begrenzt, sondern hängt ausschliesslich von der verabreichten kumulativen Gesamtdosis ab. Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen zirkulierenden Pamidronats ist relativ gering (etwa 54%) und nimmt zu, wenn die Kalziumkonzentration pathologisch erhöht ist.
Elimination
Pamidronat wird offenbar nicht durch Biotransformation ausgeschieden, sondern wird fast ausschliesslich durch renale Ausscheidung eliminiert. Nach einer intravenösen Infusion werden innerhalb von 72 h etwa 20–55% der Dosis als unverändertes Pamidronat im Urin aufgefunden. Innerhalb der zeitlich begrenzten Dauer experimenteller Untersuchungen verblieb der Rest der Dosis im Körper. Der im Körper zurückbleibende Anteil der Dosis ist unabhängig von der Dosierung (Dosierungsbereich 15–180 mg) und von der Infusionsgeschwindigkeit (Bereich 1,25 bis 60 mg/h). Anhand der Ausscheidung von Pamidronat im Urin lassen sich zwei Abbauphasen mit einer apparenten Halbwertszeit von 1,6 h und 27 h beobachten. Die apparente renale Clearance beträgt etwa 54 ml/min, und es besteht eine tendenzielle Korrelation der renalen Clearance mit der Kreatinin-Clearance.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pamidronat wird nur unwesentlich durch hepatische und metabolische Clearance eliminiert. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen von Pamidronat-Mepha mit anderen Arzneimitteln sowohl über den Stoffwechsel als auch durch Proteinbindung ist somit gering (s. oben).
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Pamidronat wurde bei männlichen Krebspatienten mit Knochenmetastasen und normaler Leberfunktion (n= 6) bzw. milder bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n= 9) untersucht. Jedem Patienten wurde über 4 h eine Einzeldosis von 90 mg Pamidronat infundiert. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung waren AUC und C max im Mittel höher (39,7% bzw. 28,6%), Pamidronat wurde aber dennoch schnell aus dem Plasma eliminiert. 12–36 h nach der Infusion war im Blut kein Wirkstoff mehr nachweisbar.
Da Pamidronat-Mepha monatlich appliziert wird, ist nicht mit einer Akkumulation zu rechnen. Deshalb wird bei Patienten bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Anpassung der Dosierung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»).
Niereninsuffizienz
Eine pharmakokinetische Studie mit Krebspatienten zeigte keine Unterschiede in Bezug auf die Plasma AUC für Pamidronat zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <30 ml/min) war die AUC für Pamidronat ungefähr 3-mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatininclearance >90 ml/min).

Präklinische Daten

Die Toxizität von Pamidronat ist charakterisiert durch direkte (zytotoxische) Auswirkungen auf Organe mit reichlicher Blutversorgung, insbesondere die Nieren nach i.v. Verabreichung.
Die Substanz ist nicht mutagen und scheint kein karzinogenes Potential aufzuweisen.
Untersuchungen bei i.v.-Bolus-Gabe an Ratten und Kaninchen zeigte, dass Pamidronat maternotoxische und embryo-fötotoxische Wirkungen hervorruft, wenn es während der Organogenese in 0,6 bis 8,3-facher der höchsten beim Menschen empfohlenen i.v.-Einzeldosis verabreicht wird.
Da gezeigt wurde, dass Pamidronat bei Ratten die Plazentaschranke durchdringen kann, und bei Ratten und Kaninchen ausgeprägte maternale und nicht-teratogene embryo-fötale Wirkungen hervorgerufen hat, sollte es bei Frauen während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden.
Bisphosphonate werden in die Knochenmatrix eingebaut, von wo sie langsam über eine Zeitdauer von Wochen bis Jahren freigesetzt werden.
Das Ausmass der Aufnahme von Bisphosphonat in den Knochen von Erwachsenen, und folglich die Menge, die für die Freisetzung zurück in den systemischen Kreislauf verfügbar ist, steht in direktem Zusammenhang zur gesamten Dosis und Anwendungsdauer einer Bisphosphonat-Behandlung. Bei lediglich sehr begrenzten verfügbaren Daten zum fötalen Risiko beim Menschen, verursachen Bisphosphonate fötale Schäden beim Tier, und Resultate aus Untersuchungen beim Tier weisen darauf hin, dass die Aufnahme von Bisphosponaten in den fötalen Knochen grösser ist als in den maternalen Knochen. Es besteht deshalb ein theoretisches Risiko für eine Fötotoxizität (z.B. Skelett- und andere Abnormalitäten), falls eine Frau nach Beendigung eines Behandlungszyklus mit Bisphosphonaten schwanger wird. Der Einfluss verschiedener Variablen wie Zeitdauer zwischen dem Behandlungsende mit Bisphosphonaten und der Empfängnis, die Besonderheit des eingesetzten Bisphosphonates und die Verabreichungsart (intravenös vs. oral) auf das Risiko wurde nicht geprüft.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Sowohl Studien mit Glasflaschen als auch mit Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid und Polyäthylen (vorgefüllt mit 0,9% Kochsalzlösung oder mit 5% Glukoselösung) zeigten keine Inkompatibilität mit Pamidronat.
Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollte Pamidronat-Mepha nur mit 0,9% Kochsalzlösung oder mit 5% Glukoselösung verdünnt werden.
Pamidronat-Mepha darf nicht mit Kalzium-haltigen Lösungen wie Ringer-Lösung vermischt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Pamidronat-Mepha Stechampullen sind in der Originalpackung, vor Licht geschützt und bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufzubewahren.
Konzentrat aus mikrobiologischen Gründen sofort verwenden, Rest nicht aufbewahren.
Die verdünnten Lösungen mit NaCl 0,9% und Glucose 5% sind chemisch und physikalisch bei Raumtemperatur während 4 Tagen stabil.
Nach aseptischem Verdünnen wird jedoch aus mikrobiologischen Gründen empfohlen, die verdünnte Lösung unverzüglich zu verwenden.
Falls sie nicht sofort angewendet wird, liegen die Dauer und Lagerbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Pflegepersonals.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Der pH-Wert von Pamidronat-Mepha liegt zwischen 7,0 und 8,0. Die Stechampullen sollten vor der Verabreichung mit einer kalziumfreien Infusionslösung (einer 0,9%-igen Kochsalzlösung oder einer 5%-igen Glukoselösung) weiter verdünnt werden.
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Zulassungsnummer

57411 (Swissmedic).

Packungen

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Aesch/BL.

Stand der Information

Januar 2010.