Zusammensetzung

Wirkstoffe
Alitretinoin.
Hilfsstoffe
Toctino 10 mg:
Raffiniertes Sojaöl und partiell hydriertes Sojaöl (entsprechend 176,5 mg Sojaöl), mittelkettige Triglyceride, gelbes Wachs, DL-α-Tocopherol.
Kapselhülle:
Gelatine, Glycerol, Sorbitol-Lösung 70% (nicht kristallisierend) E 420 entsprechend 20,08 mg Sorbitol, gereinigtes Wasser, Eisenoxid rot (E 172), Eisenoxid schwarz (E 172).
Toctino 30 mg
Raffiniertes Sojaöl und partiell hydriertes Sojaöl (entsprechend 282,40 mg Sojaöl), mittelkettige Triglyceride, gelbes Wachs, DL-α-Tocopherol.
Kapselhülle:
Gelatine, Glycerol, Sorbitol-Lösung 70% (nicht kristallisierend) E 420 entsprechend 25,66 mg Sorbitol, gereinigtes Wasser, Eisenoxid rot (E 172), Eisenoxid gelb (E 172).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Toctino ist indiziert bei Erwachsenen mit therapierefraktärem, schwerem chronischem Handekzem, die eine intensive lokale Behandlung für mindestens 4 Wochen erhalten und nicht darauf angesprochen haben. Die Vorbehandlung schliesst die Vermeidung von Kontakten mit der auslösenden Noxe, Hautschutz und potente topische Kortikosteroide ein.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene
Toctino darf nur von Ärzten verschrieben werden, die mit der Anwendung systemischer Retinoide vertraut sind und über umfassende Kenntnisse über die einhergehenden Risiken und notwendigen Kontrollen besitzen. Die Verschreibung von Toctino muss auf eine Behandlungsdauer von 30 Tagen beschränkt werden. Bei einer fortgesetzten Behandlung ist alle 30 Tage eine erneute Verschreibung erforderlich. Die Abgabe von Toctino muss innerhalb von 7 Tagen nach dem Rezeptdatum erfolgen.
Übliche Dosierung
Der empfohlene Dosisbereich beträgt 10 mg – 30 mg.
Die Kapseln sollten einmal täglich mit einer Hauptmahlzeit, vorzugsweise jeweils zur gleichen Tageszeit, eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Prüfungen, bei denen Dosierungen von einmal täglich 10 mg bzw. 30 mg untersucht wurden, erzielten beide Dosierungen eine Besserung der Erkrankung. Die 30 mg-Dosis führte zu einem rascheren Ansprechen und einer höheren Ansprechrate. Die einmal tägliche Dosis von 10 mg ging mit weniger unerwünschten Ereignissen einher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Therapiedauer
Toctino kann über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen verordnet werden; bei gutem Ansprechen kann der Behandlungszyklus auf 24 Wochen verlängert werden. Bei Patienten, deren Hände bereits früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind, wird empfohlen, die Behandlung zu beenden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Therapiewiederholung
Im Falle eines Rezidivs können Patienten von einem weiteren Behandlungszyklus profitieren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Toctino wird nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik – Ältere Patienten»). Es sollte jedoch die mit dem Alter abnehmende Nierenfunktion berücksichtigt werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Alitretinoin wird für Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen; bei schwerer Niereninsuffizienz besteht eine Kontraindikation.
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Alitretinoin ist bei Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Kontraindikationen

·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
·Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungs-Programms eingehalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
·Stillzeit
·Hypervitaminose A
·Leberinsuffizienz
·schwere Niereninsuffizienz
·unkontrollierte Hypothyreose
·unkontrollierte Hypercholesterinämie
·unkontrollierte Hypertriglyceridämie
·Komedikation mit Tetrazyklinen oder Methotrexat (siehe «Interaktionen»)
·Überempfindlichkeit gegenüber Alitretinoin, anderen Retinoiden oder einem der Hilfsstoffe, insbesondere im Falle einer Allergie gegenüber Erdnüssen oder Soja oder bei einer seltenen hereditären Fruktoseintoleranz.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwangerschaftsverhütungs-Programm für Frauen im gebärfähigen Alter
Dieses Arzneimittel ist TERATOGEN.
Toctino ist bei einer Frau im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, sie versteht das teratogene Risiko und verpflichtet sich, alle Bedingungen des folgenden Schwangerschaftsverhütungs-Programms einzuhalten:
Vor Behandlungsbeginn muss die Patientin:
·die Patienteninformationsbroschüre lesen
·das Bestätigungsformular lesen und unterzeichnen
1 Monat vor, während und 1 Monat nach der Behandlung muss die Patientin:
·zwei effektive und sich ergänzende Massnahmen zur Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, anwenden und professionelle Beratung in Bezug auf effektive Empfängnisverhütung erhalten (siehe Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter).
·sich bei einem Schwangerschaftsverdacht unverzüglich an ihren Arzt wenden.
·monatlich medizinisch überwachte Schwangerschaftstests durchführen lassen (siehe Schwangerschaftstests).
Vor dem Verschreiben von Toctino muss der verschreibende Arzt:
·sicherstellen, dass die Patientin seit mindestens 1 Monat zwei effektive Methoden zur Empfängnisverhütung anwendet (siehe Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter).
·zwei separate Schwangerschaftstests im Abstand von mindestens 3 Wochen durchführen, den zweiten am Tag der Verschreibung oder maximal 3 Tage davor (siehe Schwangerschaftstests).
·das unterzeichnete Bestätigungsformular aufbewahren.
Während der Behandlung mit Alitretinoin muss der Arzt:
·die Patientin monatlich sehen, um die Einhaltung der Empfängnisverhütung sicherzustellen und vor dem erneuten Verschreiben von Toctino einen Schwangerschaftstest durchzuführen.
·sicherstellen, dass alle Schwangerschaften und deren Ausgänge an «pv.swiss@gsk.com» oder an Swissmedic (www.swissmedic.ch) gemeldet werden.
Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter
Die Patientin muss eine primäre und eine sekundäre Methode zur Empfängnisverhütung auswählen und 1 Monat vor, während und 1 Monat über die Behandlung mit Alitretinoin hinaus anwenden. Zudem muss sie durch ihren Arzt oder durch einen Gynäkologen umfassend über Schwangerschaftsverhütung beraten werden. Ein Ratgeber zur Empfängnisverhütung ist Bestandteil der Materialien des Schwangerschaftsverhütungs-Programmes.
Effektive Methoden zur Schwangerschaftsverhütung:

* Minipillen, welche nur Gestagene enthalten und Kondome für die Frau (Femidom) sind für die Anwendung zusammen mit Toctino unzureichende Verhütungsmethoden
Die Empfängnisverhütung muss mindestens 1 Monat nach dem Ende der Toctino-Behandlung fortgesetzt werden, auch bei Patientinnen mit Amenorrhoe
Die Empfängnisverhütung muss angewandt werden, es sei denn permanente Unfruchtbarkeit wurde medizinisch diagnostiziert oder die Patientin verzichtet komplett auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr.
Schwangerschaftstests
Es wird empfohlen, in Übereinstimmung mit den örtlichen Verfahrensweisen innerhalb der ersten 3 Tage des Menstruationszyklus ärztlich überwachte Schwangerschaftstests (Serum oder Urin) mit einer Mindestsensitivität von 25 mIU/ml wie folgt durchzuführen:
Vor Behandlungsbeginn
Vor der Behandlung sollten 2 Schwangerschaftstests mit einem Abstand von mind. 3 Wochen durchgeführt werden. Der zweite Schwangerschaftstest sollte dabei solange hinausgeschoben werden, bis die Patientin eine effektive Methode der Schwangerschaftsverhütung für 1 Monat angewandt hat. Die Daten und Befunde der Schwangerschaftstests sind zu dokumentieren.
Nach Behandlungsbeginn
Kontrolluntersuchungen müssen in monatlichen Intervallen angesetzt werden, um Schwangerschaftstests durchzuführen. Ein negatives Ergebnis muss jeden Monat dokumentiert werden, bevor Toctino verschrieben wird.
Am Behandlungsende
Ein Monat nach dem Ende der Behandlung muss sich die Patientin einem abschliessenden, medizinisch überwachten Schwangerschaftstest unterziehen.
Männliche Patienten
Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden nachgewiesen, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Auch eine vollständige vaginale Absorption dieser Mengen hätte nur eine vernachlässigbaren Einfluss auf die endogenen Plasmakonzentrationen der Partnerin.
Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin eventuell beeinträchtigt wird (siehe «Präklinische Daten»).
Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen
Die Patienten müssen angehalten werden, das Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben, insbesondere nicht an Frauen, und nicht benötigte Kapseln am Ende der Behandlung an ihre Apotheke zurückzugeben.
Patienten dürfen während und 1 Monat nach der Behandlung mit Toctino kein Blut spenden, da bei schwangeren Frauen, die eine Bluttransfusion erhalten, ein potenzielles Risiko für den Feten besteht.
Aufklärungsmaterial
Um verschreibenden Ärzten, Apothekern und Patienten bei der Vermeidung einer fetalen Exposition gegenüber Alitretinoin zu helfen, stellt die Zulassungsinhaberin Aufklärungsmaterialien zur Verfügung, welche die Warnungen zur Teratogenität von Toctino noch bestärken, Hinweise zur Empfängnisverhütung vor dem Behandlungsbeginn geben und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests liefern. Alle Patienten, männlich und weiblich, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und die im Schwangerschaftsverhütungs-Programm dargelegten strengen Massnahmen zur Empfängnisverhütung aufgeklärt werden.
Psychische Störungen
Bei mit systemischen Retinoiden einschliesslich Alitretinoin behandelten Patienten wurde über Depressionen, Verstärkung von Depressionen, Angst, Aggressivität, Stimmungsschwankungen, psychotische Symptome und in seltenen Fällen Suizidgedanken/-versuche und Suizide berichtet. Daher sollten die Patienten vor Einleitung der Behandlung sowie bei jeder Visite während der Behandlung mit Toctino zu allfälligen psychiatrischen Symptomen, Depressionen oder Gemütsstörungen befragt werden. Patienten mit Depression oder Suizidalität in der Anamnese sollen vor und während der Behandlung psychologisch/psychiatrisch beraten/betreut werden. Die Behandlung mit Alitretinoin sollte beim Auftreten von Gemütsstörungen, Psychosen oder Aggressionen abgebrochen werden. Die Patienten sind bis zum Verschwinden neu aufgetretener Symptome zu überwachen. Das Absetzen von Alitretinoin reicht jedoch möglicherweise nicht aus, um eine Besserung der Symptome zu bewirken, so dass eine weitere psychiatrische Abklärung notwendig sein kann.
Die Sensibilisierung von Familienangehörigen oder Freunden kann dazu beitragen, eine Verschlechterung der psychischen Gesundheit zu erkennen.
In klinischen Studien mit Alitretinoin, bei denen Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese oder aktiven psychiatrischen Störungen ausgeschlossen waren, wurden die Patienten anhand des CES-D-Score (Center for Epidemiological Studies-Depression) auf eine Depression hin überwacht. Die Behandlung mit Alitretinoin wurde nicht mit Veränderungen im CES-D-Score in Verbindung gebracht.
UV-Strahlung
Da die Wirkung von UV-Strahlung durch eine Retinoid-Therapie verstärkt wird, sollten Patienten sich keinem übermässigen Sonnenlicht aussetzen. Sofern erforderlich, sollte ein Sonnenschutzmittel mit einem Sonnenschutzfaktor von mindestens 15 verwendet werden. Der Gebrauch von Sonnenlampen sollte vermieden werden, ausser unter ärztlicher Überwachung im Falle einer medizinischen Indikation.
Hautveränderungen
Patienten, die an trockener Haut und trockenen Lippen leiden, sollten angewiesen werden, eine feuchtigkeitsspendende Salbe oder Creme bzw. einen Lippenbalsam zu verwenden.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Die Behandlung mit systemischen Retinoiden wird mit Veränderungen in der Knochenmineralisierung, Hyperostosen, vorzeitigem Epiphysenschluss und extraossären Verkalkungen in Verbindung gebracht. In klinischen Studien mit Alitretinoin fanden sich bei Patienten mit chronischem Handekzem vor Behandlungsbeginn häufig degenerative Veränderungen der Wirbelsäule und Kalzifizierungen der Bänder, wobei bei einer kleinen Anzahl von Patienten während der Behandlung eine geringfügige Progression zu verzeichnen war. Diese Beobachtungen waren im Einklang mit altersbezogenen degenerativen Veränderungen. Knochendichtemessungen ergaben keinen Hinweis auf einen dosisabhängigen Einfluss auf die Knochenmineralisierung.
Bei mit Alitretinoin behandelten Patienten wurden Myalgien, Arthralgien und erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte im Serum beobachtet.
Augenerkrankungen
Die Behandlung mit Alitretinoin ist mit Augentrockenheit verbunden. Die Symptome klingen normalerweise am Behandlungsende von allein ab. Trockene Augen können mit einer feuchtigkeitsspendenden Augensalbe oder einem Tränenersatzmittel behandelt werden. Es können Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber Kontaktlinsen auftreten, die während der Behandlung das Tragen einer Brille erforderlich machen können.
Die Behandlung mit systemischen Retinoiden wurde mit einer Hornhauttrübung bzw. Hornhautentzündung in Verbindung gebracht. Bei mit Alitretinoin behandelten Patienten wurde ausserdem eine Beeinträchtigung des Nachtsehens beobachtet. All diese Effekte verschwinden in der Regel nach Beendigung der Behandlung.
Patienten mit Sehstörungen müssen an einen Augenarzt überwiesen werden. Gegebenenfalls kann ein Absetzen von Toctino notwendig sein.
Benigne intrakranielle Hypertonie
Die Behandlung mit systemischen Retinoiden einschliesslich Alitretinoin wurde mit einer benignen intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri) in Verbindung gebracht, wobei einige dieser Fälle bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyklinen auftraten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Anzeichen einer benignen intrakraniellen Hypertonie sind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Im Falle einer benignen intrakraniellen Hypertonie muss die Behandlung mit Alitretinoin unverzüglich abgebrochen werden.
Fettstoffwechsel
Unter der Behandlung mit Alitretinoin wurden Fälle erhöhter Plasmacholesterin- und Triglyceridwerte beobachtet. Serumcholesterin und Triglyceride sollten überwacht werden.
Wenn eine Hypertriglyceridämie nicht auf einem akzeptablen Niveau kontrollierbar ist, muss die Behandlung mit Alitretinoin abgebrochen werden.
Pankreatitis
Alitretinoin ist abzusetzen, falls Symptome einer Pankreatitis auftreten. Triglyceridwerte über 800 mg/dL (9 mmol/L) gehen gelegentlich mit einer akuten Pankreatitis einher, die letal verlaufen kann.
Schilddrüsenfunktion
Unter Behandlung mit Alitretinoin wurden in Schilddrüsenfunktionstests Veränderungen beobachtet, zumeist in Form einer reversiblen Abnahme von TSH und freiem T4.
Leber- und Gallenerkrankungen
Unter Behandlung mit anderen systemischen Retinoiden wurden Fälle eines vorübergehenden und reversiblen Anstiegs der Lebertransaminasen beobachtet. In Fällen, bei denen eine klinisch relevante, anhaltende Transaminasenerhöhung auftritt, muss eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Systemische Retinoide, einschliesslich Alitretinoin, wurden mit entzündlichen Darmerkrankungen (einschliesslich regionaler Ileitis) bei Patienten ohne Darmerkrankungen in der Anamnese in Verbindung gebracht. Bei Auftreten schwerer Diarrhoe oder rektalen Blutungen sollte die Diagnose einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung in Erwägung gezogen und die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.
Allergische Reaktionen
Im Zusammenhang mit systemischen Retinoiden, einschliesslich Alitretinoin, wurde selten über anaphylaktische Reaktionen berichtet, in einigen Fällen nach vorhergehender topischer Anwendung von Retinoiden. Allergische Hautreaktionen traten ebenfalls selten auf.
Es wurde über schwere Fälle einer allergischen Vaskulitis, oft in Verbindung mit Purpura (Hämatome und rote Flecken) an den Extremitäten und extrakutaner Beteiligung berichtet. Schwere allergische Reaktionen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und sorgsame Beobachtung.
Patienten mit Risikofaktoren
Bei Patienten mit Diabetes mellitus, starkem Übergewicht, kardiovaskulären Risikofaktoren oder Fettstoffwechselstörungen könnten unter der Behandlung mit Toctino häufigere Kontrollen der Serumlipidwerte und/oder des Blutzuckerspiegels notwendig sein.
Dieses Arzneimittel enthält 20,08 mg Sorbitol pro 10 mg Weichkapsel resp. 25,66 mg pro 30 mg Weichkapsel, eine Quelle für Fructose. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Alitretinoin wird durch die CYP450-Isoenzyme 2C9, 2C8 und 3A4 metabolisiert und wird isomerisiert.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin
Die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren wie Ketoconazol führt zu einer Erhöhung des Alitretinoin-Spiegels. Bei Auftreten unerwünschter Ereignisse sollte eine Reduktion der Alitretinoin-Dosis auf 10 mg erwogen werden. Die Effekte anderer CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht untersucht.
Wenn Alitretinoin gleichzeitig mit potenten CYP2C9-Inhibitoren (z.B. Diosmin, Fluconazol, Miconazol oder Valproinsäure) oder potenten CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) angewendet wird, sollte eine Dosisreduktion auf 10 mg in Erwägung gezogen werden,.
CYP3A4-Substrate wie Ciclosporin oder Simvastatin hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin.
Einfluss von Alitretinoin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Alitretinoin kann die Exposition gegenüber CYP2C8-Substraten erhöhen, daher wird die gleichzeitige Verabreichung mit Amiodaron (ein CYP2C8-Substrat mit langer Halbwertszeit und engem therapeutischem Index) nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Alitretinoin gleichzeitig mit anderen CYP2C8-Substraten (z.B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid) angewendet wird.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit Alitretinoin wurde eine <25%-ige Reduktion der Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatin-Säure beobachtet. Mögliche Auswirkungen auf andere, ähnliche Arzneimittel wurden nicht untersucht.
Alitretinoin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ketoconazol oder Ciclosporin.
Interaktionen im Zusammenhang mit der hormonalen Kontrazeption
Da eine wirksame Kontrazeption für mit Alitretinoin behandelte Frauen im gebärfähigen Alter zwingend notwendig ist, sollte bei Frauen, die hormonale Kontrazeptiva verwenden, keine Komedikation mit Arzneimitteln erfolgen, die als wirksame Stoffwechselinduktoren bekannt sind (z.B. Johanniskraut, bestimmte Antiepileptika und Proteaseinhibitoren), da die Wirksamkeit der Empfängnisverhütung herabgesetzt sein kann. Dem verschreibenden Arzt wird geraten, die Fachinformation aller Arzneimittel zu konsultieren, die gleichzeitig mit hormonalen Kontrazeptiva verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Alitretinoin und einem oralen Kontrazeptivum mit Ethinylestradiol und Norgestimat wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
Pharmakodynamische Interaktionen
Aufgrund des Risikos einer Hypervitaminose A darf Alitretinoin nicht gemeinsam mit Vitamin A oder anderen Retinoiden eingenommen werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Retinoiden und Tetrazyklinen wurde über Fälle einer benignen intrakraniellen Hypertonie berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tetrazyklinen muss daher vermieden werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat wurde eine erhöhte Inzidenz einer Hepatotoxizität beschrieben (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Toctino darf bei schwangeren Frauen unter keinen Umständen verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»). Wenn trotz der Massnahmen zur Empfängnisverhütung während oder einen Monat nach der Behandlung mit Toctino eine Schwangerschaft eintritt, besteht ein hohes Risiko ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen des Feten.
Alitretinoin ist ein Retinoid und hat somit eine stark teratogene Wirkung. Zu den fetalen Missbildungen bei einer Exposition gegenüber Retinoiden gehören Anomalien des Zentralnervensystems (Hydrocephalus, Missbildungen/Anomalien des Kleinhirns, Microcephalie), Gesichtsdysmorphie, Gaumenspalten, Fehlbildungen des äusseren Gehörgangs (Fehlen der Ohrmuschel, schmaler oder fehlender äusserer Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Microphthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrunkale Fehlbildungen wie Fallot-Tetralogie, Transposition der grossen Gefässe, Septumdefekte), Fehlbildungen des Thymus und der Nebenschilddrüsen. Ausserdem ist die Inzidenz von Spontanaborten erhöht.
Sollte bei einer mit Toctino behandelten Frau eine Schwangerschaft auftreten, muss die Behandlung abgebrochen und die Patientin zur Abklärung und Beratung an einen im Bereich der Teratologie spezialisierten bzw. erfahrenen Arzt überwiesen werden.
Stillzeit
Da Alitretinoin stark lipophil ist, ist ein Übergang von Alitretinoin in die Muttermilch sehr wahrscheinlich. Aufgrund der möglichen Risiken für das gestillte Kind ist die Anwendung von Alitretinoin bei stillenden Müttern kontraindiziert.
Männliche Patienten
Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden nachgewiesen, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Es ist nicht zu erwarten, dass diese geringen Mengen zu einer Gefährdung des Feten führen könnten, falls die Partnerin schwanger ist.
Fertilität
Gemäss präklinischer Daten könnte die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin beeinträchtigt werden. (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unter der Behandlung mit Alitretinoin und anderen Retinoiden wurde eine Beeinträchtigung des Nachtsehens beobachtet. Patienten sollten auf dieses potenzielle Problem hingewiesen und zur Vorsicht beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen angehalten werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Alitretinoin bei Patienten mit schwerem chronischem Handekzem, das refraktär gegenüber einer Behandlung mit potenten topischen Kortikosteroiden war, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die unter einer Alitretinoin-Therapie am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren erhöhte Triglyceridwerte (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), erhöhtes Serum-Cholesterin (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), Kopfschmerzen (30 mg: 24%; 10 mg: 11%) und erniedrigte Schilddrüsenwerte (30 mg: 11%; siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Diese unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und konnten durch eine Dosisreduktion gemindert werden.
Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit sortiert aufgeführt. Den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Unter anderen Retinoiden wurde darüber hinaus auch über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet: Diabetes mellitus, Farbenblindheit (eingeschränktes Farbensehen), Unverträglichkeit von Kontaktlinsen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome
Alitretinoin ist ein Vitamin-A-Derivat. In klinischen Studien in onkologischen Indikationen wurde Alitretinoin in Dosierungen verabreicht, die mehr als das 10-fache der therapeutischen Dosis bei chronischem Handekzem betrugen. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen entsprachen der für Retinoide bekannten Toxizität und beinhalteten starke Kopfschmerzen, Diarrhö, Flush und Hypertriglyceridämie. Diese Erscheinungen waren reversibel.
Behandlung
Es existiert keine spezifische Behandlung einer Überdosierung von Alitretinoin. Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient supportiv behandelt und bei Bedarf entsprechend überwacht werden.
Das weitere Vorgehen erfolgt wie klinisch angezeigt oder gemäss den Empfehlungen des Schweizerischen Toxikologischen Informationszentrums.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
D11AH04
Wirkungsmechanismus
Die pharmakologische Wirkung von Retinoiden lässt sich durch deren Wirkung auf die Zellvermehrung, Zelldifferenzierung, Apoptose, Angiogenese, Keratinisierung, Sebumsekretion und Immunmodulation erklären. Im Gegensatz zu anderen Retinoiden, die spezifische Agonisten entweder der RAR- oder der RXR-Rezeptoren sind, lagert sich Alitretinoin an Rezeptoren beider Rezeptorfamilien an. Der Wirkmechanismus von Alitretinoin beim chronischen Handekzem ist nicht genau bekannt.
Pharmakodynamik
Alitretinoin zeigt eine immunmodulatorische und antiinflammatorische Wirkung, die für Hautentzündungen von Bedeutung ist. Die bei ekzematösen Hautläsionen exprimierten CXCR3-Liganden und CCL20-Chemokine werden in Zytokin-stimulierten Keratinozyten und Endothelzellen der Haut durch Alitretinoin herunterreguliert. Darüber hinaus unterdrückt Alitretinoin die Expansion Zytokin-aktivierter Leukozyten-Subpopulationen und Antigen-präsentierender Zellen.
Alitretinoin zeigte beim Menschen nur einen minimalen Einfluss auf die Sebumsekretion.
Klinische Wirksamkeit
Sicherheit und Wirksamkeit von Toctino bei Patienten mit schwerem, refraktärem chronischem Handekzem (r-sCHE) wurden in zwei randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Phase 3-Studien untersucht. Eingeschlossen waren Patienten, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf starke topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung gefolgt von einer Verschlechterung der Erkrankung trotz anhaltender Behandlung) oder eine Unverträglichkeit gegenüber starken topischen Kortikosteroiden aufwiesen.
Primärer Endpunkt dieser Studien war der Anteil an Patienten, deren Hände nach dem Physicians Global Assessment (PGA) Score bei Therapieende symptomfrei oder nahezu symptomfrei waren (siehe Tabelle1). Die Behandlungsdauer betrug 12 bis 24 Wochen.
Studie BAP00089 (BACH) wurde an 1'032 Patienten mit schwerem, refraktärem chronischem Handekzem in Europa und Kanada durchgeführt. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen: Ca. 30% der Patienten hatten ein chronisches Handekzem vom hyperkeratotischen Typ allein, die Mehrzahl der Patienten wies jedoch eine Kombination mehrerer Phänotypen auf, z.B. mit Fingerspitzenekzem, Pompholyx und anderen. Nahezu alle Patienten hatten Zeichen einer Hautentzündung, im Sinne von Erythem und/oder Vesikeln. Die Behandlung mit Alitretinoin zeigte im Vergleich zu Placebo einen signifikant höheren Anteil an Patienten, deren Hände symptomfrei/nahezu symptomfrei waren. Das Ansprechen war dosisabhängig (siehe Tabelle 1).
Die zweite Studie, BAP001346 (HANDEL), wurde in den USA durchgeführt und schloss 596 Patienten mit schwerem, refraktärem chronischem Handekzem ein. Die Patienten galten als therapierefraktär, wenn sie während einer 16-wöchigen Run in-Phase nach mindestens 2 Wochen Behandlung mit einem sehr starken topischen Kortikosteroid noch immer ein schweres chronisches Handekzem aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen.
Tabelle 1: Ergebnisse: Primäre Endpunkte

Behandlungswiederholung
In einer weiteren Phase III-Studie (BAP00091 – Kohorte A) wurden Wirksamkeit und Sicherheit eines zweiten Behandlungszyklus bei Patienten untersucht, die in Studie BAP00089 zunächst auf die Behandlung angesprochen hatten, dann aber innerhalb von 24 Wochen ein Rezidiv erlitten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 in Gruppen randomisiert, die entweder die gleiche Dosis wie bei der Erstbehandlung (10 mg oder 30 mg) oder Placebo erhielten (n=70 Alitretinoin, n=47 Placebo). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten, die vorher auf Alitretinoin ansprachen, von einem zweiten Behandlungszyklus profitieren könnten.
Dauer der Behandlung
Eine longitudinale Dosis-Wirkungs-Analyse der Phase 3-Studien BAP00089 und BAP001346 sowie der Kohorte A aus der Follow-up Studie BAP00091 (siehe oben) zeigte, dass nach Erreichen symptomfreier oder annähernd symptomfreier Händen kein Zusammenhang zwischen der Behandlungsdauer und der Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bestand. Daher wird empfohlen, bei Patienten, deren Hände bereits früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind, die Behandlung zu beenden.
Wirksamkeit bei älteren Patienten
In einem longitudinalen Dosis-Wirkungs-Modell an den Daten der klinischen Wirksamkeitsstudien sprachen ältere Patienten (n=126) früher und ausgeprägter auf die Behandlung an und wiesen eine geringere Rezidiv-Wahrscheinlichkeit auf. Gleichzeitig war in dieser Altersgruppe jedoch die Wahrscheinlichkeit erhöht, nach 12-16 Wochen Behandlung erhöhte Triglyceridwerte aufzuweisen.

Pharmakokinetik

Absorption
Alitretinoin ist eine Verbindung mit geringer Löslichkeit, geringer Permeabilität und geringer und variabler Bioverfügbarkeit. Alitretinoin wird im Nüchternzustand nicht konsequent aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit ist die systemische Exposition um mehr als das 2-fache erhöht.
Alitretinoin sollte daher einmal täglich, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit, mit einer Hauptmahlzeit eingenommen werden, um die Exposition zu maximieren.
Nach Verabreichung von Alitretinoin 30 mg 1 x tgl. mit einer Mahlzeit mit einem Fettanteil von 40% lag die mediane Tmax bei 4 Stunden, die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) bei 177 ng/mL und die mittlere Exposition (AUC(0-τ)) bei 405 ng*hr/mL.
Cmax und AUC gegenüber Alitretinoin nehmen mit steigenden Einzeldosen über den Bereich von 5 bis 150 mg zu. Die AUC-Werte von Alitretinoin steigen bei Tagesdosen (einmal täglich) von 10 mg bis 30 mg proportional zur Dosis. Die Cmax von Alitretinoin kann mit steigenden Dosen weniger als proportional zunehmen.
Distribution
Alitretinoin wird zu 99,1% an Plasmaproteine gebunden. Es wird geschätzt, dass das Distributionsvolumen von Alitretinoin grösser als das extrazelluläre Volumen (>14L), aber geringer als das Gesamtkörperwasser ist.
Metabolismus
Alitretinoin wird durch die CYP450-Isoenzyme 2C9, 2C8 und 3A4 metabolisiert und in 4-oxo-Alitretinoin umgewandelt. Bei beiden Verbindungen findet eine Isomerisierung in Tretinoin (bzw. Isotretinoin) und ihre 4-oxo-Metaboliten statt. Nach oraler Aufnahme von Alitretinoin ist 4-oxo-Alitretinoin der am häufigsten beobachtete aktive zirkulierende Metabolit mit einer AUC im Bereich von >70% der AUC der Muttersubstanz. Die Isomere von Alitretinoin (Tretinoin, Isotretinoin) und 4-oxo-Alitretinoin (4-oxo-Tretinoin und 4-oxo-Isotretinoin) spielen eine untergeordnete Rolle mit einer Exposition, die <12% der Exposition gegenüber der Muttersubstanz ausmacht. 4oxo-Alitretinoin wird weiter glucuronidiert.
Es wurden keine konsistenten zeitabhängigen Veränderungen (weder Induktion noch Akkumulation) bei der Pharmakokinetik von Alitretinoin oder dessen gemessenen Metaboliten beobachtet.
Alitretinoin ist ein endogenes Retinoid. Alitretinoin-Konzentrationen kehren innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach Behandlungsende zu den endogenen Konzentrationen zurück.
Elimination
Eine radioaktiv markierte Dosis Alitretinoin wurde vollständig ausgeschieden, wobei ca. 94% der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden wurden. Radioaktiv markiertes Material wurde hauptsächlich über den Harn (63%, <1% als unveränderte Muttersubstanz) und zu einem kleineren Anteil (ca. 30%, 1% als unveränderte Muttersubstanz) über die Faezes ausgeschieden. Die in Urin und Faezes am stärksten vertretene Verbindung ist das Glucuronid des 4-oxo-Alitretinoin, das ca. 6,5% der Dosis im Urin ausmacht.
Die Eliminationshalbwertszeit betrug durchschnittlich 9 Stunden bei Alitretinoin und 10 Stunden bei 4-oxo-Alitretinoin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Es existieren nur beschränkte Daten über die Pharmakokinetik bei älteren Patienten (n=6 über 60 Jahre und n=3 über 65 Jahre), es scheint jedoch kein Zusammenhang zwischen höherem Alter und den dosisnormalisierten AUC- bzw. Cmax-Werten von Alitretinoin oder 4oxo-Alitretinoin zu bestehen.
Geschlecht
AUC und Cmax von Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin wiesen keine geschlechtsspezifischen Unterschiede auf.
Nierenfunktionsstörungen
Eine leichtgradige Niereninsuffizienz hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin. Bei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von 60-90 mL/min (n=8) bzw. ≥90 mL/min (n=23) lag die durchschnittliche AUC bei 342 (Spanne: 237-450) bzw. 312 (195-576) ng*h/mL, jeweils normalisiert auf eine Alitretinoin-Dosis von 30 mg. Cmax und AUC(0-tau) von 4oxo-Alitretinoin könnten bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz leicht erhöht sein, obwohl dieser Effekt gering ist (<20%). Zu Patienten mit moderater, schwerer (CrCl <30 mL/min) oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine ausreichenden Daten vor.
Körpergewicht bzw. BMI
Ein erhöhtes Körpergewicht oder ein erhöhter Body Mass Index (BMI) führte zu keinen klinisch relevanten Veränderungen bei der Exposition gegenüber Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin.

Präklinische Daten

Toxizität
Akute Toxizität
Die akute Toxizität von Alitretinoin wurde an Mäusen und Ratten ermittelt. Die LD50 nach intraperitonealer Applikation betrug >4'000 mg/kg nach 24 Stunden und 1'400 mg/kg nach 10 Tagen. Die ungefähre LD50 nach oraler Applikation betrug bei Ratten 3'000 mg/kg.
Chronische Toxizität
Alitretinoin wurde an Langzeitstudien von bis zu 9 Monaten an Hunden und in 6-monatigen Studien an Ratten getestet. Tägliche Dosen von 0,7 mg/kg, 2 mg/kg und 6 mg/kg wurden an beide Spezies verabreicht. Die Toxizitätszeichen waren dosisabhängig, für Retinoide charakteristisch (übereinstimmend mit den Symptomen einer Hypervitaminose A) und im Allgemeinen spontan reversibel.
Reproduktionstoxizität
Teratogenität
Wie andere Retinoide hat sich Alitretinoin in vitro und in vivo als teratogen erwiesen.
Aufgrund des teratogenen Potentials von Alitretinoin müssen Frauen im gebärfähigen Alter 1 Monat vor, während und 1 Monat nach der Alitretinoin-Therapie strenge Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Fertilität
Alitretinoin wurde in einer Studie zu den Auswirkungen auf Fertilität und frühe Embryonalentwicklung von Ratten getestet. Auch mit der höchsten getesteten Dosis von 10 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter der männlichen und weiblichen Tiere beobachtet, wobei ähnliche Plasmakonzentrationen wie beim Mensch erreicht wurden.
Bei Hunden und Mäusen wurden bei hohen Dosen und/oder nach langdauernder Verabreichung reversible Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane in Form gestörter Spermatogenese und damit assoziierter degenerativer Läsionen der Hoden beobachtet. Bei Hunden betrug der Sicherheitsfaktor (basierend auf AUC) hinsichtlich der Dosis ohne toxische Wirkung auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (NOAEL) 1.6, bezogen auf eine Dosis von 30 mg beim Menschen.
Genotoxizität
Alitretinoin hat sich weder in In-vitronoch in In-vivo-Versuchen als mutagen erwiesen.
Karzinogenität
Alitretinoin wurde in 2-Jahres-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen getestet. Bei höheren Dosen wurde eine dosisabhängige, Retinoid-spezifische Toxizität beobachtet, wobei jedoch kein karzinogenes Potential festgestellt wurde.
Weitere Daten - Phototoxizität
Alitretinoin hat sich in vitro und in vivo als phototoxisch erwiesen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Toctino darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. Zum Schutz vor Licht die Blister in der Faltschachtel aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

58711 (Swissmedic)

Packungen

Toctino 10 mg: 30 Weichkapseln (A)
Toctino 30 mg: 30 Weichkapseln (A)

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, Münchenbuchsee

Stand der Information

Januar 2023