Zusammensetzung

Wirkstoff: Bicalutamid.
Hilfsstoffe: Lactosum, excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten à 50 mg bzw. 150 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bicalutamid Actavis (50 mg/Tag) in Kombination mit LHRH-Analoga oder Orchiektomie beim fortgeschrittenen, metastasierenden Prostatakarzinom (M1). Die Erfahrungen in Kombination mit chirurgischer Kastration sind beschränkt.
Bicalutamid Actavis (150 mg/Tag) beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom (T3-4, jedes N, M0; T1-2, N+, M0) als Monotherapie, wenn die Standardtherapien radikale Prostatektomie, Radiotherapie, chirurgische oder medikamentöse Kastration nicht geeignet sind.
Bicalutamid Actavis (150 mg/Tag) adjuvant nach radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom und hohem Risiko einer Progression.
Beim metastasierenden Prostatakarzinom soll die Monotherapie mit Bicalutamid Actavis 150 mg/Tag nicht angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Bicalutamid Actavis 50 mg (beim fortgeschrittenen, metastasierenden Prostatakarzinom)
Die Dosierung bei erwachsenen Männern (inklusiv ältere) beträgt 50 mg einmal täglich unabhängig von einer Mahlzeit. Die Behandlung mit Bicalutamid Actavis soll gleichzeitig mit der Behandlung mit LHRH-Analoga beginnen.
Bicalutamid Actavis 150 mg (beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom)
Die Dosierung bei erwachsenen Männern (inklusiv ältere) beträgt 150 mg einmal täglich unabhängig von einer Mahlzeit.
Dauer der Behandlung
Die Anwendung von Bicalutamid Actavis kann solange fortgesetzt werden, wie Hinweise für ein therapeutisches Ansprechen vorliegen oder bis unerwünschte Wirkungen einen Therapieabbruch erforderlich machen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei leichten bis mittelschweren Nieren- und leichten Lebererkrankungen sind keine Dosierungsanpassungen notwendig. Bei Patienten mit mässigen bis schweren Lebererkrankungen ist eine gesteigerte Kumulierung der Substanz möglich. Bei diesen Patienten soll Bicalutamid Actavis deshalb nur mit Vorsicht und unter Überwachung der Leberenzyme angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Es liegen keine Daten vor für die Dosierung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/Min.) (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, Anwendung bei Frauen, Kindern und Jugendlichen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da Bicalutamid extensiv in der Leber metabolisiert wird und es Hinweise gibt, dass Bicalutamid bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen verstärkt kumulieren kann, soll es bei Patienten mit mässigen oder schweren Lebererkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden. In diesen Fällen ist ein enges Monitoring erforderlich (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Entsprechende Labortests sollten regelmässig während der ersten 4 Monate der Therapie und danach periodisch sowie beim Auftreten von Symptomen einer Leberfunktionsstörung wie z.B. bei Pruritus, dunklem Urin, persistierender Appetitlosigkeit oder Ikterus durchgeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Selten wurden schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen beobachtet. Über Todesfälle wurde berichtet.
Es wird empfohlen, im Falle von schweren Leberfunktionsstörungen z.B. bei Ikterus, beim Ansteigen der Plasmatransaminase-Aktivitäten über das Dreifache der Normalwerte, beim Auftreten von abdominalen Schmerzen, ungeklärten Verdauungsstörungen oder bei Nicht-Ansprechen auf die Behandlung, die Therapie abzubrechen.
Patienten mit Laktoseintoleranz sollten informiert werden, dass Bicalutamid Actavis 50 mg und 150 mg 59 mg bzw. 177 mg Laktose-Monohydrat enthält.
Es wurden keine spezifischen klinischen Studien über den Einfluss von Bicalutamid auf die orale Antikoagulation durchgeführt. Patienten, welche gleichzeitig Bicalutamid Actavis und Antikoagulantien vom Cumarintyp einnehmen, sollen deshalb sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.
Bei Männern, die LHRH-Agonisten erhalten, wurde eine Reduktion der Glukose-Toleranz beobachtet. Dies kann einen Diabetes oder einen Verlust der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit bereits existierendem Diabetes herbeiführen. Bei Patienten, die Bicalutamid Actavis in Kombination mit einem LHRH-Agonisten erhalten, sollte deshalb eine Kontrolle des Glukose-Wertes in Betracht gezogen werden.

Interaktionen

Es sind keine pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bicalutamid und LHRH-Analoga bekannt.
Die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen wurden spezifisch auf Interaktionen zwischen Bicalutamid und anderen Arzneimitteln, wie z.B. solchen mit hoher Proteinbindung, untersucht. Bicalutamid scheint auf Grund dieser Resultate nicht mit anderen, üblicherweise gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln zu interagieren. Spezifische Interaktionsstudien wurden jedoch nicht durchgeführt.
Bei in-vitro-Studien wurde eine Verdrängung von Warfarin aus der Plasmaproteinbindung beobachtet. Bei Patienten, die Cumarine erhalten, soll zu Beginn der Bicalutamid Actavis-Behandlung die Prothrombinzeit genau überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das R-Enantiomer ein Hemmer von CYP 3A4 und in geringerem Ausmass von CYP 2C9, 2C19 und 2D6 ist. Bei Dosierungen bis zu 150 mg pro Tag wurden weder Enzyminduktion noch Hemmung des Antipyrin-Metabolismus beobachtet.
Die AUC von Midazolam war nach Co-Administration mit Bicalutamid Actavis 50 mg während 28 Tagen bis zu 80% erhöht. Für Medikamente mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Cisaprid und Ciclosporin), könnte eine solche Interaktion relevant sein. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Co-Administration solcher Medikamente mit Bicalutamid Actavis.

Schwangerschaft/Stillzeit

Bicalutamid Actavis ist nur zur Anwendung bei Männern bestimmt und ist bei Frauen sowie bei Schwangeren oder stillenden Frauen kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Spezielle Untersuchungen zum Einfluss auf das Reaktionsvermögen beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen liegen nicht vor. Patienten, bei denen Nebenwirkungen wie Schwindel und/oder Schläfrigkeit auftreten, sollten beim Autofahren und bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und ergeben sich überwiegend aus der pharmakologischen Wirkung von Bicalutamid Actavis. Solche sind Hitzewallungen, Gynäkomastie und Berührungsempfindlichkeit der Brust.
Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
Bicalutamid 50 mg (in Kombination mit einem LHRH-Agonisten)
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Anämie (12,7%).
Immunsystem
Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Angioödem, Urtikaria.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallungen (bis zu 49%).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, verringerter Appetit.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Depressionen.
Nervensystem
Sehr häufig: Schwindel (10,2%).
Häufig: Schläfrigkeit.
Herz, Gefässe
Sehr häufig: Ödeme (13,2%).
Häufig: Herzinsuffizienz, Herzversagen.
Atmungsorgane
Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung, über Todesfälle wurde berichtet.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Obstipation (16,7%), Nausea (14,0%), Abdominalschmerzen (11,5%).
Häufig: Flatulenz, Dyspepsie.
Leber und Galle
Häufig: Hepatotoxizität, Erhöhung der Transaminasen, Gelbsucht.
Gelegentlich: schwere Leberfunktionsstörungen.
Selten: Leberversagen, über Todesfälle wurde berichtet.
Haut und Unterhautzellgewebe
Häufig: Exanthem (Rash), Alopezie, vermehrter Haarwuchs, Hirsutismus, Pruritus, trockene Haut.
Selten: Photosensibilitätsreaktionen.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Beckenschmerzen (13%), Rückenschmerzen (15,9%), Thoraxschmerzen (11,0%).
Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Hämaturie (12,0%).
Reproduktionssystem und Brust
Sehr häufig: Gynäkomastie (ca. 10%) und Spannungsgefühl/Schmerzen in der Brust (<10%).
Häufig: erektile Dysfunktion, verminderte Libido.
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Asthenie (15%).
Bicalutamid 150 mg (Monotherapie)
Blut- und Lymphsystem
Häufig: Anämie.
Immunsystem
Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Angioödem, Urtikaria.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hitzewallungen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Gewichtszunahme, verringerter Appetit.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Depressionen.
Nervensystem
Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit.
Herz, Gefässe
Häufig: Ödeme.
Atmungsorgane
Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung, über Todesfälle wurde berichtet.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Obstipation, Flatulenz, Dyspepsie, Nausea, Abdominalschmerzen.
Leber und Galle
Häufig: Hepatotoxizität, Erhöhung der Transaminasen, Gelbsucht.
Gelegentlich: schwere Leberfunktionsstörungen .
Selten: Leberversagen, über Todesfälle wurde berichtet.
Haut und Unterhautzellgewebe
Sehr häufig: Exanthem (Rash) (10%).
Häufig: Alopezie, vermehrter Haarwuchs, Hirsutismus, Pruritus, trockene Haut.
Selten: Photosensibilitätsreaktionen.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Beckenschmerzen (13%), Rückenschmerzen (15,9%), Thoraxschmerzen (11%).
Nieren und Harnwege
Häufig: Hämaturie.
Reproduktionssystem und Brust
Sehr häufig: Gynäkomastie (68,8%) und Spannungsgefühl/Schmerzen in der Brust (73,7%).
Häufig: erektile Dysfunktion, verminderte Libido.
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Asthenie (15%).

Überdosierung

Es sind bis jetzt keine Fälle von Überdosierung beim Menschen bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot, die Behandlung bleibt symptomatisch. Die Durchführung einer Dialyse ist nicht sinnvoll, da Bicalutamid eine hohe Proteinbindung aufweist und als Metabolit über die Nieren und Galle ausgeschieden wird (siehe «Metabolismus und Elimination»). Generelle unterstützende Massnahmen sind indiziert, insbesondere die häufige Überwachung der lebenswichtigen Funktionen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BB03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen, welches keine weiteren endokrinen Eigenschaften aufweist.
Bicalutamid ist ein Racemat, wobei fast ausschliesslich das (R)-Enantiomer für die antiandrogene Wirkung verantwortlich ist. Es bindet sich kompetitiv an Androgenrezeptoren ohne die Genexpression zu aktivieren und verhindert so die Androgenwirkung. Dies führt zu einer Regression des Prostatatumors. Die endogene Androgen- und Estrogenproduktion wird nicht beeinträchtigt. Die Beendigung der Therapie mit Bicalutamid kann zu einem Antiandrogen-Withdrawal Syndrom führen.
Klinische Wirksamkeit
Bei Kombination von Bicalutamid 50 mg mit einem LHRH-Agonisten (bzw. Orchiektomie) ist sowohl die testikuläre wie auch die adrenale Androgenproduktion unterdrückt. Bei metastasierendem Prostatakarzinom ist nur die Kombinationstherapie untersucht.
Bicalutamid 150 mg wurde bei 8113 Patienten mit lokalisiertem (T1-T2, N0-Nx, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3-T4, alle N, M0; T1-T2, N+, M0), nicht metastasiertem Prostata Karzinom in einem Programm von 3 doppelblinden Placebo kontrollierten Studien untersucht. In einer kombinierten Analyse aller drei Studien wo Bicalutamid adjuvant nach radikaler Prostatektomie oder Stahlentherapie (Studie 23) oder entweder adjuvant oder als Ersttherapie (watchful waiting) eingesetzt wurde (Studien 24 und 25) zeigte sich bei einer medianen Beobachtungsdauer von 9,7 Jahren eine Progression der Erkrankung unter Bicalutamid bei 36,6% und bei Placebo zu 38,1% (Hazard Ratio [=HR] 0,85; [CI 95% 0,79-0,91]) (p=0,001).
Bei einer Mortalität von 31,8% (HR 1,01 [CI 95% 0,94-1,09]) wurde nach einer medianen Beobachtungsdauer von 9,7 Jahren kein Unterschied zu Placebo hinsichtlich des Gesamtüberlebens festgestellt. In der exploratorischen Analyse von Subgruppen (Patienten mit lokalisierter bzw. fortgeschrittener Erkrankung) waren einige Tendenzen ersichtlich.
Bei Patienten mit lokaliserter Erkrankung ergab sich für die Behandlung mit Bicalutamid 150 mg kein signifikanter Unterschied zu Placebo im progressionsfreien Überleben oder im Gesamtüberleben, in der Untergruppe watchful waiting fand sich ein Trend zu verminderter Lebensdauer (HR 1,15; CI 95% 1,00, 1,32).
Bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung waren die Ereignisse im progressionsfreien Überleben bei Bicalutamid niedriger als bei Placebo und zwar bei watchful waiting 73,1% vs. 78,3% (HR 0,67 Cl 95% 0,56, 0,80), bei adjuvanter Therapie nach Strahlentherapie 55,3% vs. 71,5% (HR 0,62 Cl 95% 0,47, 0,83) und nach radikaler Prostatektomie 28,2% vs. 30,3% (HR 0,85 Cl 95% 0,71, 1,01). Die Zeit des medianen progressionsfreien Überlebens kann noch nicht angegeben werden. Das Gesamtüberleben war in der Untergruppe Strahlentherapie mit 72 vs. 82 (HR 0,70 [CI 95% 0,51-0,97]) (p=0,031) Ereignisse verbessert.
Das Nutzen Risikoprofil für die Anwendung von Bicalutamid bei lokalisierter Erkrankung wird als unvorteilhaft angesehen. Bei lokal fortgeschrittener Erkrankung ist die Wirksamkeit der adjuvanten Behandlung im erfassten Zeitraum erst bei hohem Risiko zur Progression erkennbar. Bei Patienten nach radikaler Prostatektomie besteht ein geringes Progressionsrisiko.
In einer kombinierten Analyse von zwei Studien in der Erst-line Therapie bei 480 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht metastasiertem Prostatakarzinom (medianer Follow-up 6,3 Jahre und 56% Gesamtmortalität) zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Behandlung mit Bicalutamid 150 mg und einer chirurgischen oder medikamentösen Kastration in der Zeit bis zur Progression HR 1,20 (Cl 95% 0,96 bis 1,51) und im Gesamtüberleben, HR 1,05 (Cl 95% 0,81 bis 1,36). Die Noninferiorität zwischen beiden Behandlungen ist nicht gezeigt.
In einer weiteren kombinierten Analyse von zwei Studien mit 805 unvorbehandelten Patienten mit metastasierendem Prostatakarzinom (M1) war bei einer 43% Mortalitat Bicalutamid 150 mg weniger wirksam als Kastration im Gesamtüberleben HR 1,30 (CI 95% 1,04, 1,65]) mit einem numerischen Unterschied von 6 Wochen.

Pharmakokinetik

Absorption
Bicalutamid liegt als Racemat, d.h. als Gemisch aus (R)- bzw. (S)-Enantiomer vor. Die beiden Enantiomere werden nach einer Einmalgabe von 50 mg bzw. 150 mg Bicalutamid unterschiedlich absorbiert, was auch zu unterschiedlichen Plasmakonzentrationen führt.

Bei einer täglichen Dosierung von 1× 10 mg bis 1× 150 mg steigt die Plasmakonzentration direkt proportional zur Dosis an.
Die Nahrungsaufnahme scheint keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Bicalutamid auszuüben.
Distribution
Bicalutamid als Racemat wird zu 96%, das R-Enantiomer zu >99% an Plasmaproteine gebunden.
Bei einer täglichen Dosierung von 50 mg bzw. 150 mg beträgt die css des (R)-Enantiomers ca. 9 µg/ml bzw. 22 µg/ml. Im Steady-State beträgt der Anteil des für die antiandrogene Wirkung verantwortlichen (R)-Enantiomers 99% der gesamten im Plasma vorhandenen Enantiomere.
Metabolismus
Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Dies erfolgt vor allem durch Oxidation und Glucuronidierung. (S)-Bicalutamid wird hauptsächlich durch Glucuronidierung metabolisiert. In vitro Studien haben auch einen oxidativen Metabolismus dieses Enantiomers durch CYP 3A4 gezeigt. In vitro Daten von (R)-Bicalutamid sind weniger eindeutig aufgrund des sehr langsamen Metabolismus. Es scheint, dass CYP 3A4 am oxidativen Metabolismus beteiligt ist.
Elimination
Die Metaboliten von Bicalutamid werden ungefähr zu gleichen Teilen über Niere (36%) und Galle (43%) ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten im Urin sind Glucuronid-Konjugate des Bicalutamid und Hydroxy-Bicalutamid. Hydroxy-Bicalutamid ist inaktiv. Aufgrund der chemischen Struktur ist auch nicht anzunehmen, dass das Bicalutamid-Glucuronid eine androgene Wirkung haben könnte. In den Faeces werden Bicalutamid und Hydroxy-Bicalutamid gefunden, die wahrscheinlich durch enzymatische Spaltung der entsprechenden Glucuronid-Konjugate durch die Darmflora entstanden sind. Die mittlere Plasmahalbwertszeit des (S)-Enantiomers beträgt 1,3 Tage, während die des (R)-Enantiomers ca. 5,75 Tage beträgt. Auf Grund der langen Halbwertszeit weist das (R)-Enantiomer bei einer täglichen Verabreichung der vorgeschriebenen Dosis (1× 50 mg/Tag oder 1× 150 mg/Tag) im Plasma einen Kumulationsfaktor von ca. 10 auf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik wird nicht durch das Alter beeinflusst. Auch leichte bis mittelschwere Nierenerkrankungen oder leichte Lebererkrankungen scheinen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik auszuüben. Es gibt aber Hinweise für eine Verlangsamung der Elimination des (R)-Enantiomers bei Patienten mit mässigen oder schweren Leberleiden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen keine Daten vor für die Dosierung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/Min.)

Präklinische Daten

Karzinogenität/Mutagenität
Bicalutamid war in in-vitro Tests nicht mutagen und in-vitro und in-vivo Tests nicht klastogen.
Studien zur Bestimmung der Onkogenität von Bicalutamid wurden an weiblichen und männlichen Ratten und Mäusen über einen Zeitraum von 2 Jahren durchgeführt. Bicalutamid wurde oral in einer Dosis von 5, 15 oder 75 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurden einige Organveränderungen beobachtet, die auf die antiandrogene Aktivität von Bicalutamid zurückgeführt werden könnten. Hierzu zählen gutartige Tumoren der testikulären Interstitialzellen (Leydigzellen) bei männlichen Ratten und uterine Adenokarzinome bei weiblichen Ratten. Bisher gibt es keine Hinweise auf Leydigzellhyperplasien bei Patienten unter der Bicalutamid-Therapie. Uterine Tumore sind für die hier behandelte Indikation irrelevant.
Bei männlichen Mäusen wurde bei der Dosierung 75 mg/kg/Tag (Plasmakonzentration um das 2fache höher als beim Menschen) eine geringe Zunahme der Inzidenz an Leberzellkarzinomen festgestellt. Ratten zeigten bei einer Dosierung von >5 mg/kg/Tag (weniger als die beim Menschen therapeutisch maximal empfohlene Dosis von 150 mg) eine erhöhte Inzidenz an benignen follikulären Schilddrüsenadenomen. Beide zuletzt genannten Veränderungen waren Progressionen nicht-neoplastischer Prozesse, die mit der hepatischen Enzyminduktion zusammenhängen, wie sie in tierexperimentellen Toxizitätsstudien beobachtet wurden. Beim Menschen wurde eine derartige Enzyminduktion unter Bicalutamid nicht beobachtet.
Fertilität
Die Verabreichung von Bicalutamid kann zu einer Hemmung der Spermatogenese führen. Die Langzeitwirkung von Bicalutamid auf die männliche Fertilität wurde nicht untersucht. Bei männlichen Ratten unter Bicalutamid 250 mg/kg/Tag (weniger als die beim Menschen therapeutisch maximal empfohlene Dosis von 150 mg) war bei der ersten Paarung das präkoitale Intervall und die Zeit bis zur erfolgreichen Paarung verlängert. Es wurde kein Effekt auf die Fertilität nach erfolgreicher Paarung beobachtet. Diese Wirkungen waren 7 Wochen nach Ende einer 11-wöchigen Dosierungsperiode aufgehoben.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel soll bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

59111 (Swissmedic)

Packungen

Bicalutamid Actavis 50 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [B]
Bicalutamid Actavis 150 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Februar 2015.