AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflasche mit Infusionskonzentrat, 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren und bei multiplem Myelom in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie.
Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM).

Dosierung/Anwendung

Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden, die Kalzium- oder andere zweiwertige Kationen enthalten (wie z.B. Ringer-Laktat-Lösung), und sollte als einzige intravenöse Lösung in einem eigenen Zugang getrennt von allen anderen Arzneimitteln verabreicht werden.
Dosierung bei Erwachsenen und älteren Patienten
Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg. Das Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg-Infusionskonzentrat (4 mg/5 ml) wird mit 100 ml 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Vor der Gabe von Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg muss der Flüssigkeitsstatus des Patienten kontrolliert werden. Eine Flüssigkeitszufuhr sollte dem klinischen Zustand entsprechend erfolgen.
Bei maligner Hyperkalzämie (albuminkorrigierter Serumkalziumspiegel ≥3,0 mmol/l oder 12 mg/dl) wird eine einmalige Infusion verabreicht.
Bei Knochenmetastasen und multiplem Myelom wird Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg alle 3–4 Wochen verabreicht. Die Patienten sollten zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.
Dosierung bei Niereninsuffizienz
Die Behandlung mit Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg von Patienten mit HCM und schwerer Niereninsuffizienz sollte nur nach einer Abwägung des Nutzens und der Risiken der Behandlung in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl ausgeschlossen. Bei HCM-Patienten mit einem Serum-Kreatinin <400 µmol/l oder <4,5 mg/dl sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom oder mit Knochenmetastasen solider Tumoren mit Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg, sollten die Serum-Kreatinin-Werte und die Kreatinin-Clearance (CLcr) bestimmt werden. CLcr wird aufgrund des Serum-Kreatinin-Wertes mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel berechnet. Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) vor Beginn der Therapie nicht empfohlen. In klinischen Studien mit Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3,0 mg/dl ausgeschlossen.
Bei Patienten mit Knochenmetastasen und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30–60 ml/min) vor Beginn der Behandlung werden die folgenden Zoledronsäure Onco Opopharma-Dosierungen empfohlen:
Bei CLcr <30 ml/min wird eine Behandlung mit Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 ml/min, 4,0 mg; bei CLcr 50–60 ml/min, 3,5 mg; bei CLcr 40–49 ml/min, 3,3 mg und bei CLcr 30–39 ml/min 3,0 mg.
Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0,66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min gemessen werden.
Nach Beginn der Behandlung sollte der Serum-Kreatinin-Wert vor jeder Zoledronsäure Onco Opopharma-Dosis gemessen werden und die Behandlung unterbrochen werden, falls sich die Nierenfunktion verschlechtert.
In klinischen Studien war die Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert:
Bei normalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (<1,4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥0,5 mg/dl und bei abnormalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (>1,4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥1,0 mg/dl.
Die Behandlung mit Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der Therapie.
Dosierung bei Leberinsuffizienz
Da für die Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen keine klinischen Daten verfügbar sind, können für diese Patienten keine speziellen Empfehlungen gegeben werden.
Pädiatrie
Bei Kindern und Jugendlichen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg nicht untersucht.

Kontraindikationen

Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg ist während Schwangerschaft und Stillzeit, bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Zoledronsäure, anderen Bisphosphonaten oder einem der anderen Bestandteile von Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Vor der Applikation von Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg muss eine adäquate Hydratation der Patienten gewährleistet werden.
Eine allfällige Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie sollte wirksam behandelt werden.
Eine Hyperhydratation ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz zu vermeiden.
Die Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und Magnesium als auch das Serum-Kreatinin sollten nach Einleitung der Therapie mit Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg sorgfältig überwacht werden.
Nach Schilddrüsenoperationen können die Patienten infolge eines relativen Hypoparathyreoidismus besonders anfällig für eine Hypokalzämie sein.
Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen oder mit Osteolyse bei multiplem Myelom ohne Hyperkalzämie sollten eine ausreichende Substitution von Calcium und Vitamin D erhalten.
Bei Auftreten von Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie kann eine kurzzeitige Substitution notwendig werden. Patienten mit unbehandelter Hyperkalzämie haben im Allgemeinen eine gewisse Nierenfunktionsstörung, weshalb eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden sollte.
Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg enthält den gleichen Wirkstoff wie Aclasta (Zoledronsäure) – Patienten, die mit Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Aclasta behandelt werden.
Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention skelettbezogener Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dass der Behandlungs-Effekt nach 2–3 Monaten einsetzt.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit HCM, bei denen sich Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion ergeben, ist darauf zu achten, dass der potenzielle Nutzen einer weiteren Behandlung mit Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg gegenüber möglichen Risiken überwiegt.
Wird Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg über einen Zeitraum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist das Risiko einer Kreatininerhöhung 2-fach erhöht. Die Infusionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauern und dies sollte sorgfältig überwacht werden. Obwohl das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg über mindestens 15 min reduziert wird, kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion trotzdem auftreten. Es wurde eine Verschlechterung der Nierenfunktion mit Fortschreiten des Nierenversagens bis zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz nach einer einmaligen Dosis von Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg berichtet.
Faktoren, welche die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind unter anderem Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere Zyklen von Zoledronsäure Onco Opopharma oder anderen Bisphosphonaten, sowie die Gabe nephrotoxischer Arzneimittel.
Bei der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen werden bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn tiefere Zoledronsäure Onco Opopharma-Dosen empfohlen. Bei Patienten, die während der Behandlung Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg erst wieder verabreicht werden, wenn die Kreatininerhöhung weniger als 10% über dem Ausgangswert liegt (s. «Dosierung/Anwendung»).
Bisphosphonate wurden mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Zusammenhang gebracht. Die Kreatininwerte sollten regelmässig kontrolliert werden: in klinischen Studien wurden bei Patienten mit Prostatakarzinom unter Behandlung mit Zoledronsäure bei 5,4% der Patienten, mit Placebo bei 1,3% der Patienten Kreatininerhöhungen Grad 3 beobachtet.
Wegen des Fehlens von Daten zur klinischen Verträglichkeit bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Serum-Kreatinin ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kann die Anwendung von Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.
Kieferosteonekrose
Vorwiegend bei Krebspatienten, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronsäure erhielten, wurde von Fällen von Kieferosteonekrose berichtet. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
Postmarketing-Erfahrungen und die Literatur deuten abhängig vom Tumortyp (fortgeschrittener Brustkrebs, multiples Myelom) und dem Zustand der Zähne (Zahnextraktion, Zahnfleischerkrankung, lokales Trauma einschliesslich schlecht sitzendes künstliches Gebiss) auf eine grössere Häufigkeit von Kieferosteonekrosen hin.
Krebspatienten sollten eine gute Mundhygiene aufrecht erhalten und sollten vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention haben.
Während der Behandlung sollte bei diesen Patienten wenn möglich auf invasive Zahnbehandlungen verzichtet werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Kieferosteonekrose entwickeln, können zahnchirurgische Eingriffe den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, liegen keine Daten vor, die nahe legen, dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten zur Reduktion des Risikos einer Kieferosteonekrose führt. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte den Therapieplan aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung für jeden einzelnen Patienten bestimmen.
Atypische Femurfrakturen
Unter der Therapie mit Biphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, die mit Biphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaft­fraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung ein Abbruch der Therapie mit Biphosphonaten erwogen werden. Atypische Femurfrakturen wurden bei Tumor-Patienten berichtet, die mit Zoledronsäure behandelt wurden.
Die Patienten sollten während der Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg-Therapie angewiesen werden, jegliche Hüft- oder Knie-Schmerzen oder Schmerzen in der Leiste zu berichten; Patienten mit solchen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur untersucht werden.

Interaktionen

In klinischen Studien wurde Zoledronsäure gemeinsam mit häufig verwendeten Zytostatika sowie mit Diuretika, Antibiotika und Analgetika angewendet, ohne dass klinisch erkennbare Wechselwirkungen festgestellt wurden.
Spezielle klinische Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, weil beide Substanzklassen einen additiven kalziumsenkenden Effekt zeigen können, der zu erniedrigten Serumkalzium-Spiegeln über längere Zeiträume als erforderlich führen kann.
Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die möglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten.
Es ist auch auf eine möglicherweise während der Behandlung auftretende Hypomagnesiämie zu achten.
Bei Patienten mit multiplem Myelom kann das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöht sein, wenn intravenös gegebene Bisphosphonate zusammen mit Thalidomid angewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
In reproduktionstoxikologischen Studien wurden bei Ratten embryotoxische und teratogene Effekte beobachtet. Beim Kaninchen traten keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen auf, allerdings konnten wegen maternotoxischen Effekten keine wesentlich übertherapeutische Dosen appliziert werden.
Weil keine Erfahrungen mit Zoledronsäure während der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen vorliegen, sollte Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
Stillzeit
Erfahrungen bei stillenden Frauen liegen nicht vor. Deshalb sollte Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg hier nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Erfahrungen über Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen liegen nicht vor.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen von Zoledronsäure sind vergleichbar mit denjenigen, die für andere Bisphosphonate berichtet wurden und können bei ca. einem Drittel der Patienten erwartet werden. Am häufigsten sind grippeähnliche Symptome (bei ca. 9% der Patienten) einschliesslich Knochenschmerzen (9,1%), Fieber (7,2%), Müdigkeit (4,1%), Schüttelfrost (2,9%), Arthralgie und Myalgie (ca. 3%). Es gibt keine Informationen darüber, ob diese unerwünschten Wirkungen reversibel sind.
Die verminderte Kalziumausscheidung im Urin geht häufig mit einer asymptomatischen und nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serumphosphatspiegels einher (20% der Patienten). Der Serumkalziumspiegel kann auf asymptomatische, hypokalzämische Werte abfallen (ca. 3% der Patienten).
Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind in klinischen Studien hauptsächlich nach chronischer Behandlung mit Zoledronsäure aufgetreten.
Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet. Die häufigste unerwünschte Wirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10000) einschliesslich Einzelfälle.
Blut- und Lymphsystem
Häufig: Anämie.
Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie.
Selten: Panzytopenie.
Immunsystem
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Selten: Angioneurotisches Ödem.
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Unruhe, Beklemmung, Schlafstörungen.
Selten: Verwirrung.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, Hyperästhesie, Tremor.
Augen
Häufig: Konjunktivitis.
Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.
Sehr selten: Uveitis, Episkleritis.
Herz-Kreislauf-System
Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie.
Selten: Bradykardie.
Atemwege, Erkrankungen des Thorax und Mediastinalraums
Gelegentlich: Dyspnoe, Husten.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit.
Gelegentlich: Durchfall, Verstopfung, abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, trockener Mund.
Haut
Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag (einschliesslich erythematöser und makulärer Ausschlag), verstärktes Schwitzen.
Muskelskelettsystem
Häufig: Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, genera­lisierte Schmerzen.
Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenfunktionsstörungen.
Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, Hämaturie, Proteinurie.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Fieber, grippeähnliche Symptome (einschliesslich Müdigkeit, Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Flush).
Gelegentlich: Asthenie, periphere Ödeme, Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Schmerz, Irritationen, Schwellung, Induration), Thoraxschmerzen, Gewichtszunahme.
Untersuchungen
Sehr häufig: Hypophosphatämie.
Häufig: Erhöhung des Serum-Kreatinins und Serum-Harnstoffs, Hypokalzämie.
Gelegentlich: Hypomagnesiämie, Hypokaliämie.
Selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie.
Postmarketing
Fälle von Osteonekrose (vor allem der Kiefer) wurden bei Patienten beschrieben, die mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronsäure, behandelt wurden. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis. Die Mehrheit der Meldungen bezog sich auf Krebspatienten nach erfolgter Zahnextraktion oder anderen Zahnoperationen. Die Osteonekrose der Kiefer hat mehrere dokumentierte Risikofaktoren wie gleichzeitige Behandlung (mit z.B. Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Begleiterkrankungen der Krebserkrankung (z.B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende Erkrankungen des Mundbereichs). Obwohl eine Kausalität nicht bestimmt werden kann, sollte eine Zahnoperation vermieden werden, da sich die Genesungszeit verlängern könnte (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hauptsächlich bei Patienten mit grundlegenden Risikofaktoren wurden Ohnmacht oder Kreislaufkollaps infolge von Hypotonie gemeldet. In sehr seltenen Fällen Vorhofflimmern, anaphylaktische Reaktion/Schock und Urtikaria.
Selten: Schwere Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen.
Sehr selten: Somnolenz, Bronchokonstriktion, Skleritis und Augenhöhlenentzündung.
Atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Biphosphonate) wurden berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die klinischen Erfahrungen bei akuter Überdosierung mit Zoledronsäure sind limitiert. Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden, da Niereninsuffizienz (inklusive Nierenversagen) und Serum-Elektrolyt-Abnormalitäten (inklusive Calcium, Phosphor und Magnesium) beobachtet wurden. Im Falle einer Hypokalzämie sollten Kalziumglukonat-Infusionen, wie klinisch indiziert, verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA08
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Zoledronsäure ist ein Bisphosphonat, das primär am Knochen wirkt. Zoledronsäure ist ein Inhibitor der durch erhöhte Osteoklastentätigkeit verursachten Knochenresorption.
Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf das Knochengewebe ist durch ihre hohe Affinität zum mineralisierten Knochen bedingt.
Der molekulare Wirkungsmechanismus ist bisher nicht bekannt. In Langzeituntersuchungen am Tier hemmte Zoledronsäure die Knochenresorption, ohne die Neubildung, die Mineralisation oder die mechanischen Eigenschaften des Knochens nachteilig zu beeinflussen.
Klinische Wirksamkeit bei soliden Tumoren und multiplem Myelom
Knochenmetastasen
In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zoledronsäure 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zoledronsäure (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3–4 Wochen behandelt.
Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (= Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff).
Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronsäure 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7,9%, 3,7%).
606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zoledronsäure 4 mg wie mit 90 mg Pamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zoledronsäure 48%, bei Pamidronat 52% (95% Konfidenzintervall –9,3%, 2,5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zoledronsäure-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p= 0,03).
In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zoledronsäure 4 mg und 208 Plazebo) wurde für Zoledronsäure ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zoledronsäure 4 mg vs. 44% für Plazebo; p= 0,021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Risk-ratio 0,672 [0,492, 0,918] p= 0,012).
186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zoledronsäure 4mg 38%, bei Plazebo 49% (p= 0,028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zoledronsäure 4 mg verzögert (488 Tage für Zoledronsäure 4 mg vs. 321 Tage für Plazebo; p= 0,009). Zoledronsäure 4mg verringerte darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0,77 für Zoledronsäure 4 mg vs. 1,47 für Plazebo; p= 0,005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse zeigte in der Zoledronsäure-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo (p= 0,002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zoledronsäure 4 mg berichteten über eine geringere Schmerzzunahme als Patienten unter Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zoledronsäure-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.
In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zoledronsäure 4 mg vs. Plazebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p= 0,03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Plazebo. Nach 9 Monaten hatten 38% der Patienten unter Zoledronsäure 4mg mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der Plazebo-Gruppe (p= 0,127), bzw. 39% vs. 48% (p= 0,039) nach Ende der Extension.
Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs betrug 236 Tage für Zoledronsäure 4 mg vs. 155 Tage für Plazebo (p= 0,009) und die jährliche Anzahl von SREs pro Patient (skelettale Morbiditätsrate) 1,74 für Zoledronsäure 4 mg vs. 2,71 für Plazebo (p= 0,012). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte in der Zoledronsäure-Gruppe eine 30,7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo (p= 0,003). Der Behandlungs-Effekt schien bei NSCLC-Patienten geringer zu sein, als bei Patienten mit anderen soliden Tumoren.
Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zoledronsäure 4 mg oder Placebo über 48 Wochen verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zoledronsäure 4 mg zu Placebo war 0,61 (p= 0,027). Bei den mit Zoledronsäure behandelten Patienten wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.
Hyperkalzämie
Vergleichsstudien mit Pamidronat zeigten, dass Zoledronsäure bei tumorinduzierter Hyperkalzämie eine Abnahme des Serumkalziums und der Kalziumausscheidung im Urin bewirkt.
Komplette Ansprechraten sind nach 10 Tagen 88,4% für Zoledronsäure und 69,7% für Pamidronat. Der Unterschied zwischen Zoledronsäure und Pamidronat war statistisch signifikant.
In der Hälfte der Fälle kann ein erhöhter Serumkalziumspiegel durch eine einmalige Infusion von Zoledronsäure innerhalb von 4 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Im Median betrug die Zeit bis zum Wiederauftreten der Hyperkalzämie 30 bis 40 d bei Zoledronsäure, gegenüber 20 bis 22 d bei Pamidronat.
Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederanstiegs des korrigierten Serumkalziums >2,9 mmol/l fand sich eine Ansprechrate (complete response) von etwa 52%.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich die Plasmakonzentration des Wirkstoffs schnell, wobei die Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller Rückgang auf <10% der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 h und auf <1% nach 24 h, gefolgt von einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht über 0,1% der Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion des Wirkstoffs erfolgt.
Distribution
Innerhalb der ersten 24 h werden 39 ± 16% der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden. Die Restmenge ist an Knochengewebe gebunden.
Zoledronsäure zeigt keine Affinität zu Blutzellen. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 56% und ist unabhängig von der Zoledronsäurekonzentration.
Eine Verlängerung der Infusionszeiten von 5 auf 15 min führt zu einer Abnahme der Zoledronsäurekonzentration am Ende der Infusion um 30%, hat aber keinen Einfluss auf die AUC.
Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Zoledronsäure zwischen den Patienten hoch.
Metabolismus
Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. Zoledronsäure wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Aus dem Knochengewebe wird Zoledronsäure sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und mit einer Halbwertszeit (t ½γ ) von mindestens 146 h über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosierung 5,04 ± 2,5 l/h und wird durch Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht nicht beeinflusst.
Elimination
Die Ausscheidung von intravenös verabreichter Zoledronsäure verläuft in zwei Phasen: Eine schnelle, biphasige Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von 0,24 h (t ½α ) und 1,8 h (t ½β ), gefolgt von einer langandauernden Eliminationsphase. Auch nach Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommt es nicht zu einer Akkumulation des Wirkstoffs im Plasma.
In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden.
Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Hyperkalzämie: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Hyperkalzämie liegen nicht vor.
Patienten mit Leberinsuffizienz: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Leberfunktion keine relevante Rolle für die Pharmakokinetik von Zoledronsäure spielt.
Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/min betragen würde. Für Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) liegen nur wenige pharmakokinetische Daten vor.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxikologie
Bei der Ratte führte die subkutane Gabe von Zoledronsäure bei Dosen von ≥0,2 mg/kg zu teratogenen Effekten. Bei 0,1 mg/kg kam es beim Kaninchen zu keiner teratogenen oder fetotoxischen Wirkung, aber zu maternotoxischen Effekten.
Mutagenität und Kanzerogenität
In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure als nicht mutagen. In den Studien zur Kanzerogenität gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der Tiere bekannt ist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollte das Zoledronsäure Onco Opopharma-Infusionskonzentrat nur mit 0,9% Kochsalzlösung oder mit einer 5% Glukoselösung verdünnt werden.
Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden, die Kalzium- oder andere zweiwertige Kationen enthalten (wie z.B. Ringer-Laktat-Lösung), und sollte als einzige intravenöse Lösung in einem eigenen Zugang getrennt von allen anderen Arzneimitteln verabreicht werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit der verdünnten Lösung
Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Präparat soll bei Raumtemperatur (15–25 °C) gelagert werden.
Hinweise für die Handhabung
Zoledronsäure Onco Opopharma 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat darf nur intravenös verabreicht werden. Die 5 ml einer Durchstechflasche, oder die gemäss angezeigter Dosierung aufgezogene Menge des Infusionskonzentrates sollen mit 100 ml einer kalziumfreien Infusionslösung (0,9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) verdünnt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Kinderhinweis
Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
Hinweise zur Herstellung von reduzierten Dosierungen von Zoledronsäure Onco Opopharma 4mg
Aufziehen des entsprechenden Volumens der rekonstituierten Lösung (4 mg/5 ml) Konzentrates wie folgt:
4,4 ml für eine 3,5 mg Dosis.
4,1 ml für eine 3,3 mg Dosis.
3,8 ml für eine 3,0 mg Dosis.
Das aufgezogene Volumen des Konzentrates muss mit 100 ml 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiter verdünnt werden. Die Dosis soll als einzelne intravenöse Infusion gegeben werden, welche nicht weniger als 15 Min. dauern darf.

Zulassungsnummer

62127 (Swissmedic).

Packungen

Zulassungsinhaberin

Opopharma Vertriebs AG, 8153 Rümlang.

Stand der Information

September 2011.