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Fachinformation zu Xalkori®, Kapseln:Pfizer AG
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Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität
Eine Arzneimittel-induzierte Hepatotoxizität mit tödlichem Ausgang trat bei 2 (0.1%) der 1'722 Patienten auf, welche in klinischen Studien mit Crizotinib behandelt wurden. Bei weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien kam es zu einer gleichzeitigen Erhöhung der ALT und/oder AST >3× ULN und des Gesamtbilirubins >2× ULN ohne signifikante Erhöhung der alkalischen Phosphatase (<2× ULN). Bei 187 (11.1%) respektive 95 (5.6%) der Patienten wurden Erhöhungen der ALT respektive AST vom Grad 3 oder 4 beobachtet. Nur bei 17 (1.0%) Patienten war ein Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasen notwendig. Die Erhöhungen der Transaminase traten im Allgemeinen während der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Die Leberwerte inklusive ALT, AST und Gesamtbilirubin sollten während der ersten beiden Behandlungsmonate alle zwei Wochen, danach einmal monatlich bzw. nach klinischer Massgabe bestimmt werden. Bei Auftreten einer Erhöhung von Grad 2, 3 oder 4 müssen die Untersuchungen engmaschiger erfolgen. Für die Behandlung von Patienten, die eine Erhöhung der Transaminasen aufweisen, siehe auch den Abschnitt zur Dosismodifikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Interstitielle Lungenerkrankung (Pneumonitis)
Crizotinib war bei Patienten in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von 26/1'722 (1.5%) mit schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Fällen einer interstitiellen Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD)/Pneumonitis assoziiert. Diese Fälle traten im Allgemeinen innerhalb von drei Monaten nach Therapiebeginn auf. Patienten sollten auf das Auftreten von pulmonalen Symptomen überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen können. Andere mögliche Ursachen einer ILD/Pneumonitis sollten ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
QT Intervall Verlängerung
Es besteht eine Konzentrationswirkungsbeziehung zwischen Crizotinib und QT Verlängerungen. Bei 34 von 1'619 Patienten (2.1%) wurde eine QTcF-Zeit von ≥500 msec festgestellt. Bei 79 von 1'585 Patienten (5.0%) kam es zu einer Verlängerung der QTcF-Zeit um ≥60 msec. Bei einer Patientin wurde eine QT Verlängerung von >500 msec durch Re-Exposition bestätigt.
In einer EKG-Substudie mit verblindeten manuellen EKG-Messungen (n = 52) ergab eine Analyse der zentralen Tendenz, dass die mittlere QTcF-Verlängerung maximal 12.3 msec betrug (95% CI: 5.1-19.5 msec, Kleinstquadratmittelwert der Varianzanalyse) und 6 Stunden nach der Einnahme an Tag 1 in Zyklus 2 aufgetreten ist (ein Zyklus: 21 Tage). Alle oberen Grenzwerte des 90% CI bezüglich der Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts des QTcF-Intervalls zu allen Zeitpunkten an Tag 1 in Zyklus 2 gegenüber dem Ausgangswert lagen unter 20 msec.
Vor Beginn der Behandlung sollte eine kardiologische Abklärung mit EKG erfolgen. Crizotinib sollte bei Patienten mit bekannter QTc-Verlängerung, mit Prädisposition zu einer QTc-Verlängerung oder unter Medikamenten, die eine solche bekanntermassen auslösen können, mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei der Verabreichung von Crizotinib an solche Patienten sollten regelmässige Überprüfungen des EKG und der Elektrolyte in Erwägung gezogen werden. Für die Behandlung von Patienten, die eine QTc Verlängerung aufweisen, siehe auch den Abschnitt zur Dosismodifikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bradykardie
In klinischen Studien wurde Bradykardie beobachtet, welche normalerweise asymptomatisch war. Insgesamt 259 von 1'666 Patienten (16%) hatten eine Herzfrequenz <50 bpm. Die volle Wirkung von Crizotinib auf die Pulsfrequenz zeichnet sich möglicherweise erst nach einigen Behandlungswochen ab. In einer EKG Studie mit 52 Patienten wurde eine Konzentrationswirkungsbeziehung zwischen Crizotinib und Bradykardie festgestellt. Aufgrund eines erhöhten Risikos für symptomatische Bradykardie (Synkope, Schwindel, Hypotonie) soll die gleichzeitige Gabe von Crizotinib mit anderen Bradykardie verursachenden Arzneimitteln (z.B. Beta-Blocker, Nicht-Dihydropyridine Kalziumkanalblocker wie Verapamil und Diltiazem, Clonidin, Digoxin) nach Möglichkeit vermieden werden. Es wird empfohlen, die Pulsfrequenz und den Blutdruck monatlich zu überprüfen. Bei asymptomatischer Bradykardie ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei symptomatischer Bradykardie sollte Crizotinib ausgesetzt werden und die Komedikation neu bewertet werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosismodifikation»).
Herzinsuffizienz
In klinischen Studien mit Crizotinib und während der Beobachtung nach Markteinführung wurde Herzinsuffizienz als schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende unerwünschte Wirkung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit oder ohne vorbestehende Herzerkrankungen, die Crizotinib erhalten, sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödem, rasche Gewichtszunahme durch Flüssigkeitsretention) überwacht werden. Eine Unterbrechung der Anwendung, eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch muss je nach Bedarf in Betracht gezogen werden, falls solche Symptome beobachtet werden.
Sehstörungen
Sehstörungen inklusive Einschränkung der Sehkraft, Photopsie, Verschwommensehen, Glaskörpertrübungen («Mouches volantes»), Gesichtsfeldausfall und Diplopie traten bei 63.0% der Patienten auf. Gemäss Fragebogen zur Beurteilung der Sehstörungen durch die in klinischen Studien mit Crizotinib behandelten Patienten (VSAQ-ALK) traten die Sehstörungen normalerweise ab der ersten Behandlungswoche auf. Gemäss präklinischen Untersuchungen wird Crizotinib in pigmenthaltigen Geweben gespeichert. Eine ophthalmologische Beurteilung sollte vor Beginn der Behandlung und bei Auftreten von neuen Sehstörungen und einer Verschlechterung in Erwägung gezogen werden.
Gastrointestinale Effekte
Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten gastrointestinalen Ereignisse waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Obstipation. Diese waren in der Regel von mildem bis mässigem Schweregrad, wobei die Häufigkeit nach 3 Behandlungswochen abnahm. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen von Übelkeit und Erbrechen war 3, von Diarrhoe 13 und von Obstipation 17 Tage. Die supportiven Massnahmen sollten eine antiemetische Behandlung (z.B. Ondansetron) sowie je nach Bedarf Antidiarrhoika oder Laxantien beinhalten.
Nierenzysten und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
In klinischen Studien mit Xalkori wurden bei 52 von 1'722 Patienten (3%) komplizierte Nierenzysten beobachtet. Es gab keine Berichte über relevante anormale Urinanalysen oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion, es wurde jedoch bei einigen Patienten eine lokale Ausdehnung der Nierenzyste über die Nierenoberfläche hinaus beobachtet. Bei Patienten, welche Nierenzysten entwickeln, sollten regelmässige Kontrollen mittels bildgebender Verfahren und Urinanalysen in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten in klinischen Studien mit Crizotinib wurden ein Anstieg der Kreatininwerte im Blut und reduzierte Kreatinin-Clearance beobachtet (eGFR-Veränderungen Grad 4: 3%, Grad 5: <1%; siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn und während der Behandlung mit Crizotinib regelmässig zu prüfen, dies insbesondere bei älteren Patienten und mit speziellem Augenmerk auf Patienten mit Risikofaktoren oder Nierenfunktionsstörungen in der Vorgeschichte.
Fertilität
Crizotinib kann die Fortpflanzungsfähigkeit und Fruchtbarkeit bei Menschen beeinträchtigen. Daher sollten mit dem Patienten vor Beginn einer Behandlung mit Crizotinib Strategien zur Erhaltung der Fruchtbarkeit besprochen werden (siehe «Präklinische Daten»).

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