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Fachinformation zu Xalkori®, Kapseln:Pfizer AG
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Unerwünschte Wirkungen

Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Crizotinib-Exposition von insgesamt 1722 Patienten: 1669 Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC in den randomisierten Phase 3 Studien 1007 oder 1014, oder in den einarmigen Studien 1001 oder 1005 sowie 53 Patienten mit fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC in der einarmigen Studie 1001 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»). Diese Patienten erhielten eine Startdosis von 250 mg zweimal täglich. Die Sicherheitsdaten aus der Studie OO12-01 wurden in nachfolgender Übersicht nicht miteingeschlossen, wobei diese Daten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Crizotinib übereinstimmen.
Für Patienten mit ALK-positivem NSCLC betrug die mediane Behandlungsdauer mit Crizotinib in Studie 1014 47 Wochen bei Patienten im Crizotinib-Arm (n = 171) und 23 Wochen bei Crossover Patienten (n = 109). In Studie 1007 (n = 172) betrug sie 48 Wochen, in Studie 1001 (n = 154) 57 Wochen und in Studie 1005 (n = 1'063) 45 Wochen.
Für Patienten mit ROS1-positivem NSCLC betrug die mediane Behandlungsdauer mit Crizotinib in Studie 1001 (n = 53) 101 Wochen.
Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit entweder ALK- oder ROS1 positivem, fortgeschrittenem NSCLC waren Hepatotoxizität, ILD/Pneumonitis und QT Intervall Verlängerungen. Sehr häufig beobachtete unerwünschte Wirkungen (≥25%) waren Sehstörungen (63%), Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Ödeme, Obstipation, Erhöhung der Transaminasen, Erschöpfung, verminderter Appetit, Schwindel und Neuropathie.
Aufgrund von unerwünschten Wirkungen unabhängig von der Kausalität wurden bei insgesamt 15% der Patienten Dosisreduktionen vorgenommen, bei 44% kam es zu einer Unterbrechung der Therapie. Bei 18% der Patienten wurde die Behandlung permanent abgebrochen.
Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm unter Therapie aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (21.7%; einschliesslich febrile Neutropenie, Neutropenie, verminderte Neutrophilenzahl), Leukopenie (14.5%; einschliesslich Leukopenie, verminderte Leukozytenzahl).
Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie.
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Verminderte Testosteronspiegel im Blut (einschliesslich Hypogonadismus, sekundärer Hypogonadismus).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (29.7%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel (25.7%; einschliesslich Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, orthostatischer Schwindel, Präsynkope), Neuropathie (25.3%; einschliesslich brennendes Gefühl, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörungen, Hyperästhesie, Hypästhesie, Hypotonus, motorische Dysfunktion, Muskelatrophie, Muskelschwäche, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Fibularisparalyse, Polyneuropathie, Gefühlsstörungen), brennendes Gefühl auf der Haut, Dysgeusie (21.1%).
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Sehstörungen (63.0%; einschliesslich Diplopie, Halosehen, Photophobie, Photopsie, Verschwommensehen, reduzierte Sehschärfe, abnormal helles Sehen, Gesichtsfeldausfall, eingeschränkte Sehkraft, Glaskörpertrübung). Die Sehstörungen traten im Allgemeinen erstmalig in der ersten Woche der Anwendung auf. Sie traten an 4-7 Tagen pro Woche auf, dauerten bis zu einer Minute und hatten keinen oder geringfügigen Einfluss auf die alltäglichen Tätigkeiten der Patienten.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Bradykardie (12.7%; einschliesslich Bradykardie, erniedrigte Herzfrequenz, Sinusbradykardie).
Häufig: Herzinsuffizienz (einschliesslich Herzinsuffizienz, dekompensierte Herzinsuffizienz, verminderte Ejektionsfraktion, linksventrikuläre Dysfunktion, Lungenödem), QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Synkope.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung (einschliesslich akutes Atemnotsyndrom, Alveolitis, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (56.6%), Diarrhoe (54.0%), Erbrechen (50.8%), Obstipation (43.1%).
Häufig: Ösophageale Störungen (einschliesslich Dysphagie, epigastrische Beschwerden, gastroösophageale Refluxerkrankung, Odynophagie, ösophageale Obstruktion, ösophageale Schmerzen, ösophagealer Spasmus, ösophageales Ulkus, Ösophagitis, Refluxösophagitis), Dyspepsie.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhte Transaminasen (32.1%; einschliesslich Erhöhung der Alaninaminotransferase 28.7% [Grad 3: 7.4%, Grad 4: 1.5%], Aspartataminotransferase 22.2% [Grad 3: 3.7%, Grad 4: 0.5%], Gammaglutamyltransferase, Leberenzyme; abnormale Leberfunktion, abnormaler Leberfunktionstest, Erhöhung der Transaminasen).
Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase [Grad 3-4: 0.9%].
Gelegentlich: Leberversagen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (13.2%).
Erkrankungen der Nieren- und Harnwege
Häufig: Komplizierte Nierenzyste (einschliesslich Nierenabszess, Nierenzyste, Nierenzystenblutung, Nierenzysteninfektion), Anstieg der Kreatininwerte im Blut / reduzierte Kreatinin-Clearance.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ödeme (47.3%; einschliesslich Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokale Schwellungen, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periorbitales Ödem), Erschöpfung (29.8%), Asthenie (13.4%).
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Herzinsuffizienz
Im Rahmen von klinischen Studien (n = 1'722) hatten 19 Patienten (1.1%), die mit Crizotinib behandelt wurden, eine Herzinsuffizienz jeglichen Grades, 8 Patienten (0.5%) hatten Grad 3 oder 4, und 3 Patienten (0.2%) einen tödlichen Verlauf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenwerte
Bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC sank die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach zwei Behandlungswochen von einem Median bei Baseline von 96.42 ml/min/1.73 m2 (n = 1'681) auf einen Median von 80.23 ml/min/1.73 m2 (n = 1'499). Die mediane eGFR schien von der 12. Behandlungswoche (78.06 ml/min/1.73 m2, n = 1'338) bis zur 104. Behandlungswoche (75.45 ml/min/1.73 m2, n = 315) relativ stabil und erholte sich 28 Tage nach der letzten Crizotinib-Dosis auf 83.02 ml/min/1.73 m2 (n = 123). Veränderungen der eGFR vom Grade 4 (15 bis <30 ml/min/1.73 m2) wurden bei 3% und vom Grad 5 (<15 ml/min/1.73 m2) bei <1% der Patienten beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

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