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Fachinformation zu Xalkori®, Kapseln:Pfizer AG
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Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem in der onkologischen Therapie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
Vor Therapiebeginn muss entweder die Diagnose ALK-positiver oder ROS1-positiver NSCLC gesichert werden.
Die Untersuchung auf ALK- oder ROS1-positiven NSCLC sollte von Laboratorien durchgeführt werden, die in der Anwendung der entsprechenden Technologie ausgewiesene Erfahrung haben. Eine unsachgemässe Durchführung der Untersuchung kann unzuverlässige Ergebnisse zur Folge haben.
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Crizotinib beträgt 250 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte solange fortgeführt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.
Xalkori kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Kapseln sollten ganz eingenommen werden. Wenn eine Dosis Xalkori vergessen wird, sollte diese sobald wie möglich eingenommen werden, es sei denn, die Einnahme der nächsten Dosis ist in weniger als sechs Stunden vorgesehen. In diesem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden. Die Patienten sollten nicht zwei Dosen zum gleichen Zeitpunkt einnehmen, um eine vergessene Dosis auszugleichen.
Dosismodifikation
Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit soll eine Unterbrechung der Therapie in Betracht gezogen oder eine Dosisreduktion vorgenommen werden. Falls eine Dosisreduktion nötig ist, sollte die Dosis von Xalkori auf 200 mg zweimal täglich reduziert werden. Falls eine weitere Reduktion erforderlich ist, sollte die Dosis abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit auf 250 mg einmal täglich reduziert werden. Die Empfehlungen zur Dosisreduktion bei hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität sind in Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Tabelle 1. Dosismodifikation Crizotinib – Hämatologische Toxizitäta

CTCAEb Grad

Crizotinib Dosierung

Grad 3

Unterbrechen bis Erholung auf Grad ≤2, dann mit der gleichen Dosis fortfahren

Grad 4

Unterbrechen bis Erholung auf Grad ≤2, dann mit einer Dosis von 200 mg zweimal täglich fortfahrenc

a ausser Lymphopenie (sofern nicht mit klinischen Ereignissen wie z.B. opportunistische Infektion assoziiert)
b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events
c Bei erneutem Auftreten Unterbrechung bis Erholung auf Grad ≤2, dann mit einer Dosis von 250 mg einmal täglich fortfahren. Bei erneutem Auftreten einer Toxizität vom Grad 4 permanenter Therapieabbruch.
Tabelle 2. Dosismodifikation Crizotinib – Nicht-hämatologische Toxizität

CTCAEa Grad

Crizotinib Dosierung

Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) Grad 3 oder 4
Erhöhung des Gesamtbilirubins Grad ≤1

Unterbrechen bis Erholung auf Grad ≤1 oder Ausgangswert, dann mit einer Dosis von 200 mg zweimal täglich fortfahrenb

Erhöhung der ALT oder AST Grad 2, 3 oder 4 mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins Grad 2, 3 oder 4 (bei Abwesenheit von Cholestase oder Hämolyse)

Therapieabbruch

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (alle Grade)c

Therapieabbruch

QTc Verlängerung Grad 3

Unterbrechung bis Erholung auf Grad ≤1, dann mit einer Dosis von 200 mg zweimal täglich fortfahrenb

QTc Verlängerung Grad 4

Therapieabbruch

Bradykardie Grad 2 und 3d
(Symptomatisch, eventuell medizinische Intervention erforderlich)

Unterbrechung bis Erholung auf Grad ≤1 oder bis Herzfrequenz ≥60 Schläge pro Minute.
Evaluation der Komedikation (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Bradykardie»). Falls die Komedikation abgesetzt oder ihre Dosis angepasst wurde, kann die Therapie nach Erholung mit der bisherigen Crizotinib-Dosis fortgesetzt werden.
Wenn die Bradykardie nicht auf eine Begleitbehandlung zurückzuführen ist, kann die Crizotinib-Behandlung nach Erholung mit einer reduzierten Dosis weitergeführt werden.

Bradykardie Grad 4d, e
(Lebensbedrohlich – dringend medizinische Intervention erforderlich)

Falls keine Komedikation vorliegt, welche zu Bradykardie führen kann, muss die Therapie abgebrochen werden, ansonsten Wiederaufnahme der Crizotinib-Behandlung mit 250 mg einmal täglich nach Erholung auf Grad ≤1 oder bis Herzfrequenz ≥60 Schläge pro Minute, wobei häufiges Monitoring notwendig ist.

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events
b Bei erneutem Auftreten Unterbrechung bis Erholung auf Grad ≤1, dann mit einer Dosis von 250 mg einmal täglich fortfahren. Bei erneutem Auftreten einer Toxizität ≥Grad 3 permanenter Therapieabbruch.
c Nicht auf eine Progression des NSCLC, andere pulmonale Erkrankungen, Infektionen oder Bestrahlungsfolgen zurückzuführen.
d Herzfrequenz <60 Schläge pro Minute.
e Permanenter Therapieabbruch aufgrund von Rückfallgefahr.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Xalkori wird weitgehend in der Leber metabolisiert, daher ist im Falle einer Leberinsuffizienz eine erhöhte Plasmakonzentration von Xalkori zu erwarten. Xalkori wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jedoch nicht untersucht. Patienten mit Erhöhungen der AST oder ALT auf das mehr als 2.5-fache des oberen Normwertes (ULN) bzw. mit einer durch die Grunderkrankung verursachten Erhöhung >5× ULN oder mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubins >1.5× ULN waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Eine Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht erfolgen (siehe Tabelle 2 und «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter (Kreatininclearance [CLKR] ≥60 und <90 ml/min) oder mässiger (CLKR ≥30 und <60 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Startdosis notwendig, obwohl eine geringfügige Erhöhung der Crizotinib-Exposition (5-15%) beobachtet wurde. Im Verlauf der Therapie kann eine Dosisanpassung notwendig sein. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min) ist die Crizotinib-Plasmakonzentration erhöht. Die Crizotinib-Dosierung sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, auf 250 mg einmal täglich reduziert werden. Basierend auf individueller Sicherheit und Verträglichkeit kann die Dosis nach mindestens vier Behandlungswochen auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xalkori bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Startdosierung notwendig (zur Anzahl exponierter Patienten ≥65 Jahren siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – ältere Patienten» und «Pharmakokinetik – Alter, Geschlecht, Körpergewicht»).

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