Zusammensetzung

Ursodiol Zentiva
Wirkstoff: Acidum ursodeoxycholicum (bilis bovum aut aliorum).
Hilfsstoffe: Excip. pro caps.
Ursodiol RR Zentiva
Wirkstoff: Acidum ursodeoxycholicum (bilis bovum aut aliorum).
Hilfsstoffe: Excip: Dibutylis phthalas.; Conserv.: E 218, Sorbitol, p-Hydroxybenzoat et excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ursodiol Zentiva
Kapseln zu 150 mg oder 300 mg.
Ursodiol RR Zentiva
Kapseln zu 450 mg.
Ursodiol RR Zentiva
Kapseln zu 225 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ursodiol Zentiva und Ursodiol RR Zentiva
Cholesterin Cholelithiasis
·Bei Patienten mit wenigen oder asymptomatischen radiotransparenten Gallensteinen, deren Durchmesser nicht grösser als 15 mm sein sollte, und funktionierender Gallenblase, bei denen eine Operation kontraindiziert ist
·Vor- und Nachbehandlung bei der Gallensteinzertrümmerung
Chronisch cholestatische Erkrankungen der Leber
·Primär biliäre Cholangitis
·Primär sklerosierende Cholangitis
Bei primär biliärer Cholangitis konnte in klinischen Studien ein Rückgang der Leberenzyme und des Bilirubins nachgewiesen werden. Hingegen gibt es nur wenige Daten, die eine Verbesserung des histologischen Bildes zeigen, und es können keine Aussagen hinsichtlich der Überlebensrate gemacht werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Ursodiol Zentiva und Ursodiol RR Zentiva werden als abendliche Einmaldosis vor dem Schlafengehen eingenommen.

Spezielle Dosierung
Für die Gallensteinauflösung beträgt die Mindestbehandlungsdauer 3 Monate. Nach ordnungsmässiger Feststellung des Verschwindens der Steine per Ultraschall- oder radiologischer Untersuchung ist die Therapie vorsorglich noch 3 Monate lang weiterzuführen, um die in der Untersuchung nicht mehr feststellbaren kleinsten Steinfragmente aufzulösen.
Bei der Gallensteinzertrümmerung wird Ursodiol RR Zentiva oder Ursodiol Zentiva 2 Wochen vor der Lithotripsie eingenommen und die Behandlung bis zu 3 Monate nach dem Verschwinden der Steinfragmente fortgesetzt.
Bei Vorliegen einer zystischen Fibrose mit hepatischen Veränderungen ist eine Erhöhung der Dosierung angezeigt, die entsprechend dem individuellen Bedürfnis des Patienten bis zu 20 mg/kg Körpergewicht betragen kann.
Mitarbeit des Patienten: Auch wenn die Symptome bald nach Beginn der Behandlung verschwinden und eine Besserung des Allgemeinbefindens eintritt, darf der Patient weder die vom Arzt verordnete Dosis verringern noch die Behandlung abbrechen.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Es wurden keine Studien in der Pädiatrie durchgeführt, so dass es keine Dosierungsempfehlungen bei Kindern und Jugendlichen gibt.

Kontraindikationen

UDCA (Ursodeoxycholsäure) darf nicht angewendet werden bei:
·Patienten mit gastrischen oder duodenalen Geschwüren im aktiven Stadium
·Akuter Entzündung der Gallenblase oder des Gallentraktes
·Verschluss der Gallenwege (Ductus choledochus oder cysticus)
·Häufig auftretenden Gallenkoliken
·Strahlenundurchlässigen, kalzifizierten Gallensteinen
·Eingeschränkter Kontraktionsfähigkeit der Gallenblase
·Unverträglichkeit/Überempfindlichkeit gegenüber des Wirkstoffes, Gallensäuren oder den Hilfsstoffen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Präparate sollten bei Patienten mit wiederholten Gallenkoliken, Infektionen der Galle, ernsten pankreatischen Alterationen oder intestinalen Erkrankungen, welche die enterohepatische Zirkulation der Gallenflüssigkeit verändern (Resektion und Stoma des Ileums, lokale Ileitis usw.), möglichst nicht verabreicht werden.
Zu Beginn einer länger andauernden Behandlung sollte im Vorfeld eine Überprüfung der Transaminasen und alkalischen Phosphatasen durchgeführt werden.
Innerhalb der ersten drei Monate sollten die Leberfunktionsparameter AST (SGOT), ALT (SGPT) und gamma-GT monatlich durch den behandelnden Arzt untersucht werden. Anschliessend ist eine dreimonatige Überwachung angebracht. Neben der Identifikation von Respondern und Nicht-Respondern bei der Behandlung einer primär biliären Cholangitis ermöglicht diese Überwachung ebenfalls eine frühzeitige Detektion einer potentiellen Verschlechterung der Leberfunktion, insbesondere bei Patienten mit einer primär biliären Zirrhose im fortgeschrittenen Stadium.
Bei Verwendung zur Gallensteinauflösung:
Zur Überwachung der erfolgreichen Behandlung und der frühzeitigen Erkennung einer Kalzifizierung der Gallensteine, in Abhängigkeit ihrer Grösse, sollte die gesamte Gallenblase visualisiert sowie die verschlossenen Gallengänge sowohl orthostatisch als auch in Rückenlage (Ultraschall) 6 bis 10 Monate nach Behandlungsbeginn kontrolliert werden. Ist dies nicht möglich, liegen kalzifizierte Gallensteine vor, ist die Kontraktilität der Gallenblase gestört oder treten wiederholt Gallenkoliken auf, sollte UDCA nicht zur Behandlung eingesetzt werden.
Es werden bevorzugt kleine Gallensteine in einer funktionsfähigen Gallenblase aufgelöst. Hierfür stellt die Sättigung der Galle mit Cholesterin einen nützlichen Indikator dar, allerdings kann die Auflösung ebenfalls über physikalische Prozesse der Flüssigkristallbildung, unabhängig vom Sättigungsgrad, erfolgen.
Bei Behandlung einer primär biliären Cholangitis im fortgeschrittenen Stadium
In sehr seltenen Fällen wurde eine Dekompensation der hepatischen Zirrhose beobachtet, die nach Abbruch der Behandlung teilweise zurückging.
Bei Patienten mit einer primär biliären Cholangitis konnte in seltenen Fällen eine Verschlechterung der Symptome, wie beispielsweise Juckreiz, beobachtet werden. In diesem Fall sollte die Dosierung von Ursodiol Zentiva bzw. Ursodiol RR Zentiva auf 225 mg pro Tag herabgesetzt und anschliessend schrittweise erhöht werden.
Bei auftretendem Durchfall sollte die Dosierung herabgesetzt werden; bei anhaltender Diarrhö sollte ein Abbruch der Behandlung erfolgen.
Wichtige Hinweise über weitere Bestandteile:
Ursodiol RR Zentiva enthält p-Hydroxybenzoat, welches allergische Reaktionen (möglicherweise verzögert) auslösen und in Ausnahmefällen zu Bronchospasmen führen kann.
Ursodiol RR Zentiva enthält Sorbitol. Patienten mit Fruktoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin, Colestipol und aluminiumhydroxidhaltigen Antazida ist zu vermeiden, da diese Substanzen die UDCA im Intestinum binden und somit die Resorption und Wirksamkeit beeinträchtigen. Sollte die Anwendung eines Präparates mit oben angeführten Substanzen notwendig sein, so sollte die Einnahme mindestens zwei Stunden vor oder nach der Gabe von UDCA erfolgen.
UDCA kann die Resorption von Cyclosporin im Intestinum beeinflussen. Daher sollten die Blutkonzentrationen von Patienten, die mit Cyclosporin behandelt werden, durch den Arzt überwacht und die Cyclosporin-Dosierung gegebenenfalls angepasst werden.
In Einzelfällen kann die Resorption von Ciprofloxazin durch UDCA reduziert werden.
Klinische Untersuchungen an gesunden Probanden zeigten bei gleichzeitiger Anwendung von UDCA (500 mg/Tag) und Rosuvastatin (20 mg/Tag) eine leichte Erhöhung des Plasmaspiegels von Rosuvastatin. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung, auch bezüglich anderer Statine, ist unbekannt.
In gesunden Probanden reduziert UDCA nachweislich die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und Bioverfügbarkeit (AUC) des Kalziumantagonisten Nitrendipin. Bei simultaner Anwendung von UDCA und Nitrendipin wird daher eine genaue Beobachtung empfohlen. Gegebenenfalls sollte die Nitrendipindosis erhöht werden. Des Weiteren konnte eine Wechselwirkung mit einhergehender Verminderung der therapeutischen Wirksamkeit von Dapson beobachtet werden. Aufgrund dieser Beobachtung und weiteren Ergebnissen aus in-vitro Untersuchungen könnte durch UDCA eine Induktion von Zytochrom P450 3A Enzymen erfolgen. In einer entsprechenden Interaktionsstudie von UDCA und Budesonid, einem bekannten Zytochrom P450 3A Substrat, konnte die Induktion allerdings nicht nachgewiesen werden.
Östrogene und cholesterinsenkende Substanzen wie Clofibrat können die Sekretion von hepatischem Cholesterol und dadurch die Bildung von Gallensteinen fördern und wirken somit der Gallensteinauflösung durch UDCA entgegen.
Die Kombination mit Präparaten, welche die biliäre Ausscheidung von Cholesterol erhöhen (Östrogene, hormonelle Kontrazeptiva, einige lipidsenkende Arzneimittel) und/oder Leberschäden hervorrufen, sollte vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Ursodiol Zentiva und Ursodiol RR Zentiva
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Verwendung von UDCA bei Schwangeren vor. Im Hinblick auf die geringe Datenlage für eine teratogene Wirkung von UDCA im Besonderen im ersten Schwangerschaftstrimester sollten Ursodiol Zentiva und Ursodiol RR Zentiva nur bei konkreter Notwendigkeit während der Schwangerschaft verabreicht werden. Tierexperimentelle Studien wiesen auf eine teratogene Wirkung während der frühen Trächtigkeitsphase hin.
Ursodiol RR Zentiva
Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben, dass Dibutylphthalat in hohen Dosierungen eine schädigende Wirkung auf die Entwicklung der Fortpflanzungsorgane hat. Allerdings sind bis heute keine schlüssigen klinischen Studien bekannt. Ursodiol RR Zentiva darf daher nur bei klarer Notwendigkeit angewendet werden.
Stillzeit
Ursodiol Zentiva und Ursodiol RR Zentiva
Laut wenigen dokumentierten Fällen stillender Frauen ist der Gehalt von UDCA in der Muttermilch sehr gering.
Ursodiol RR Zentiva
Es ist nicht bekannt, ob Dibutylphthalat in die Muttermilch übergeht. Ursodiol RR Zentiva darf daher nicht in der Stillzeit angewendet werden.
Fertilität
Ursodiol Zentiva und Ursodiol RR Zentiva
In Tierversuchen konnte kein Einfluss von UDCA auf die Fertilität nachgewiesen werden. Es liegen allerdings keine Studien am Menschen vor, die einen Einfluss von UDCA auf die Fruchtbarkeit nachweisen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Das Arzneimittel hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10 bis ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100 bis ≥1/1000), «selten» (<1/1000 bis ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000)
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig: Breiförmige Stühle oder Durchfall.
Sehr selten: Rechtsseitige Oberbauchschmerzen, während Behandlung PBC.
Selten: Diarrhö, Abdominalschmerzen.
Stuhlunregelmässigkeiten, die jedoch während der fortlaufenden Behandlung wieder verschwinden.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Verkalkung von Gallensteinen.
Bei der Therapie einer primär biliären Cholangitis im fortgeschrittenen Stadium konnte eine Dekompensation der Leberzirrhose beobachtet werden, die nach Behandlungsabbruch teilweise wieder abklingt.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: Urtikaria.

Überdosierung

Im Falle einer versehentlichen Einnahme höherer UDCA -Dosen werden die gängigen Gegenmassnahmen zur Entgiftung sowie die Verabreichung von Cholestyramin zur Chelatierung von Gallensäuren empfohlen.
Bei einer Überdosierung kann es zu Durchfällen kommen. Grundsätzlich sind keine weiteren Symptome zu erwarten, da die Resorption von UDCA mit steigender Dosis abnimmt und anschliessend fäkal ausgeschieden wird. Daher sind keine spezifischen Gegenmassnahmen erforderlich und die Folgen von Diarrhö sollten symptomatisch durch Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A05AA02
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Die UDCA ist das 7-beta Epimer der Chenodeoxycholsäure und kommt physiologisch in kleinen Konzentrationen in der menschlichen Galle vor. Die klinisch-therapeutische Wirkung von UDCA beruht auf ihrer Eigenschaft, steinbildende Galle an Cholesterin zu untersättigen, wodurch die Lithogenese inhibiert wird. Es gibt verschiedene Wirkmechanismen, die diesen Effekt von UDCA beschreiben: Abnahme der Cholesterolsekretion durch Reduktion der intestinalen Resorption und der hepatischen Cholesterolsynthese; Anstieg der Gesamtmenge an Gallensäuren, wodurch die micellare Auflösung von Cholesterin begünstigt wird; verstärkte Auflösung von Cholesteringallensteinen durch Anregung des regulären Gallenflusses und der Entleerung der Galle sowie die verbesserte Bildung einer Vesikel-reichen, flüssigen Kristall-Mesophase.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption
UDCA wird nach oraler Applikation im Darm durch passiven und aktiven Transport gut resorbiert und gelangt nach der Leberpassage zu einem Grossteil in den enterohepatischen Kreislauf.
Metabolismus und Elimination
UDCA wird in der Galle vor allem in Form von Glykokonjugat ausgeschieden und somit in den enterohepatischen Kreislauf aufgenommen. Es wird partiell durch die intestinale Flora metabolisiert und die Metaboliten über die Fäzes ausgeschieden.
Nach der Resorption wird UDCA in der Leber fast vollständig mit den Aminosäuren Glycin und Taurin im Verhältnis 1:4 konjugiert und anschliessend biliär ausgeschieden.
Die dreimalige periodische Freisetzung von UDCA im Intestinum nach einmaliger Gabe der Ursodiol RR Zentiva Darreichungsform mit verzögerter Freigabegarantiert eine Bioverfügbarkeit für etwa 7-8 Stunden.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität
Untersuchungen zur subchronischen Toxizität am Affen zeigten in den Gruppen mit hoher Dosierung hepatotoxische Effekte in Form funktioneller (u.a. Leberenzymveränderungen) und morphologischer Veränderungen, beispielsweise Gallengangsproliferationen, portale Entzündungsherde und hepatozelluläre Nekrosen. Diese toxischen Effekte sind am ehesten auf Lithocholsäure, ein Metabolit der UDCA, zurückzuführen.
Tierexperimentelle Studien ergaben, dass der für Ursodiol RR Zentiva verwendete Hilfsstoff Dibutylphthalat Effekte auf die Entwicklung der Fortpflanzungsorgane (insbesondere auf die Hodenbildung, auf eine Feminisierung des männlichen Neugeborenen hinweisende Reduktion der anogenitalen Distanz) und auf das Gewicht des Neugeborenen hat. In aussagekräftigen Multigenerationenstudien, die mit Ratten durchgeführt wurden, lag die kleinste Dosis ohne diesen Effekt bei 50 mg/kg/Tag. Es muss jedoch betont werden, dass bis heute keine epidemiologische Studie diese Ergebnisse definitiv bestätigen oder widerlegen kann.

Sonstige Hinweise

Lagerungshinweise
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62271, 62272 (Swissmedic).

Packungen

Ursodiol Zentiva 150 mg: Packungen mit 30 und 100 Kapseln [B]
Ursodiol Zentiva 300 mg: Packungen mit 10, 30 und 100 Kapseln [B]
Ursodiol RR Zentiva 450 mg: Packungen mit 10, 20 und 60 Kapseln [B]
Ursodiol RR Zentiva 225 mg: Packungen mit 20 Kapseln [B]

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

April 2018.