Zusammensetzung

Wirkstoffe
Alemtuzumab.
Alemtuzumab ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellter humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das 21-28-kD-Glykoprotein (CD52) auf der Zelloberfläche. Alemtuzumab ist ein IgG1-Kappa-Antikörper mit humanem variablem Gerüst und humanen konstanten Regionen sowie Antikörperbindungsstellen (CDR-Regionen für engl. «Complementary Determining Regions») eines murinen (Ratte) monoklonalen Antikörpers. Der Antikörper hat ein Molekulargewicht von etwa 150 kD. Alemtuzumab wird in einer Suspensionskultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) in einem Nährmedium hergestellt.
Hilfsstoffe
Dibasisches Natriumphosphat Dihydrat (E339), Natriumedetat, Kaliumchlorid (E508), Kaliumdihydrogenphosphat (E340), Polysorbat 80 (E433), Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke ad solutionem pro 1,2 ml.
Eine Durchstechflasche enthält 4,26 mg Natrium und 0,19 mg Kalium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lemtrada ist indiziert als krankheitsmodifizierende Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit hochaktiver, schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) trotz vorheriger Behandlung mit einem vollständigen und angemessen durchgeführten Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie.

Dosierung/Anwendung

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Lemtrada darf ausschliesslich durch einen in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen in einem Krankenhaus mit direktem Zugang zu intensivmedizinischer Versorgung erfolgen. Es müssen zudem Fachpersonal und Geräte zur Verfügung stehen, um Nebenwirkungen, insbesondere Myokardischämie und Myokardinfarkt, unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen, Autoimmunerkrankungen und Infektionen zu diagnostizieren und rasch zu behandeln. Während der Infusion sollten Arzneimittel und Materialien zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms, eventueller Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder anaphylaktischer Reaktionen verfügbar sein.
Mit Lemtrada behandelten Patienten müssen die Patientenkarte und der Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden. Ausserdem müssen sie über die Risiken von Lemtrada aufgeklärt werden (siehe auch die Packungsbeilage).
Bei einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Lemtrada muss die Dauer und Art der Wirkung solcher Substanzen genau bedacht werden, um kumulative Effekte auf das Immunsystem zu vermeiden. Da ein Grossteil der Immunsuppressiva, die zur Behandlung von Multiple Sklerose eingesetzt werden, die Eigenschaft einer langen Halbwertszeit besitzen, ist die Gefahr einer gleichzeitigen Exposition gross. Daher ist bei der Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Lemtrada Vorsicht geboten. Vor Beginn der Lemtrada-Behandlung sollte in diesen Fällen die Immunkompetenz mit einer Bestimmung der Thrombozytenzahl und einem Immunstatus (Lymphozyten-Phänotypisierung) dokumentiert werden.
Es wird empfohlen, bei jeder Behandlung Handelsname und Chargennummer zu dokumentieren, um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen.
Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Lemtrada ist 2 Behandlungszyklen oder mehr (höchstens jedoch 4 Zyklen) mit 12 mg/Tag als intravenöse Infusion.
Initialtherapie in 2 Zyklen:
·Erster Behandlungszyklus: 12 mg/Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen (Gesamtdosis von 60 mg)
·Zweiter Behandlungszyklus: 12 mg/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Gesamtdosis von 36 mg), verabreicht 12 Monate nach dem ersten Behandlungszyklus.
Weitere Behandlungszyklen nach Bedarf:
Dritter und vierter Behandlungszyklus: 12 mg/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Gesamtdosis von 36 mg) mindestens 12 Monate nach dem jeweils vorhergehenden Behandlungszyklus.
Lemtrada muss vor der Infusion wie im Abschnitt «Sonstige Hinweise» beschrieben verdünnt werden. Das verdünnte Lemtrada wird als etwa 4-stündige intravenöse Infusion verabreicht. Eine Überwachung der Patienten hinsichtlich infusionsbedingter Reaktionen wird während und bis mindestens zwei Stunden nach Beendigung der Lemtrada-Infusion empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ausgelassene Dosen dürfen nicht zusammen mit einer geplanten Dosis am gleichen Tag verabreicht werden.
Nachbeobachtung der Patienten
Lemtrada ist in einem Krankenhaus zu verabreichen, in dem Geräte und Personal verfügbar sind, um eine Anaphylaxie, schwere Infusionsreaktionen, Myokardischämie, Myokardinfarkt und unerwünschte zerebrovaskuläre Wirkungen korrekt zu behandeln und zu überwachen.
Es werden 2 Behandlungszyklen empfohlen (siehe Dosierung). Die Sicherheit der Patienten muss ab Behandlungsbeginn bis 48 Monate nach der letzten Infusion überwacht werden. Bitte beachten Sie für weitere Informationen den Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Empfohlene Begleitmedikation
Die Patienten sollten an den ersten 3 Tagen jedes Behandlungszyklus unmittelbar vor der Verabreichung von Lemtrada eine Prämedikation mit Kortikosteroiden erhalten. In klinischen Studien erhielten die Patienten an den ersten 3 Tagen jedes Lemtrada-Behandlungszyklus eine Prämedikation mit 1'000 mg Methylprednisolon. Darüber hinaus kann als Prämedikation auch die Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika vor der Lemtrada-Infusion in Betracht gezogen werden.
Bei allen Patienten sollte beginnend mit dem ersten Tag jedes Behandlungszyklus eine orale Herpes-Prophylaxe verabreicht werden, die im Anschluss an die Behandlung mit Lemtrada über mindestens 1 Monat fortzusetzen ist (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» unter «Infektionen»). In klinischen Studien erhielten die Patienten zweimal täglich Aciclovir 200 mg oder eine äquivalente Prophylaxe.
Empfohlene Laboruntersuchungen zur Patientenüberwachung
Die Laboruntersuchungen sollten in regelmässigen Abständen bis 48 Monate nach der letzten Behandlung mit Lemtrada durchgeführt werden, um die Patienten auf frühe Anzeichen einer Autoimmunerkrankung zu überwachen:
·grosses Blutbild mit Differentialblutbild mit Serumtransaminasen (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
·Kreatinin-Spiegel im Serum (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
·Urinanalyse mit Bestimmung der Zellzahlen im Urin (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
·ein Schilddrüsenfunktionstest, wie etwa eine Bestimmung des Thyreotropin (TSH)-Spiegels (vor Beginn der Behandlung und anschliessend alle 3 Monate)
Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
Lemtrada wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht.
Ältere Patienten
An den klinischen Studien zu Lemtrada nahmen nicht ausreichend Patienten über 55 Jahre teil, so dass keine Aussagen dazu möglich sind, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada bei Kindern mit MS im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Lemtrada ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Art der Anwendung
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung». Jede Infusion sollte intravenös über eine Dauer von etwa 4 Stunden verabreicht werden.

Kontraindikationen

Lemtrada ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:
·bei Patienten mit bekannten Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktionen oder anaphylaktischen Reaktionen auf Alemtuzumab oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
·bei Patienten mit einer Infektion mit dem Human-Immunodeficiency-Virus (HIV).
·bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen, schweren chronischen Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).
·bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie anhaltend immungeschwächte Patienten (einschliesslich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten oder deren Immunsystem durch vorausgehende Therapien geschwächt ist).
·bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie.
·bei Patienten mit Dissektionen zervikozephaler Arterien in der Anamnese oder mit einem erhöhten Risiko für zervikale Dissektionen (Ehlers-Danlos-Syndrom, Marfan-Syndrom etc.).
·bei Patienten mit Schlaganfall in der Anamnese.
·bei Patienten mit Angina pectoris oder Myokardinfarkt in der Anamnese.
·bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer hämorrhagischen Diathese (beispielsweise aufgrund von Antikoagulantien).
·bei Patienten mit bestehenden aktiven malignen Erkrankungen, mit Ausnahme von Patienten mit kutanen Basalzellkarzinom.
·bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.
·Therapiebeginn während der Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Lemtrada wird nicht empfohlen bei Patienten mit inaktiver Erkrankung oder bei stabilem Verlauf unter etablierter Therapie.
Patienten müssen vor Behandlungsbeginn über die Risiken einer Therapie sowie über die Notwendigkeit von engmaschigen monatlichen Verlaufsuntersuchungen während der Therapie und über insgesamt 48 Monate nach der letzten Infusion des zweiten Behandlungszyklus mit Lemtrada informiert und aufgeklärt werden. Ausserdem müssen die Patienten diesem Vorgehen zustimmen. Wenn die Behandlung weiter fortgesetzt wird, ist es wichtig, auch die monatlichen Untersuchungen bis 48 Monate nach der letzten Infusion fortzuführen.
Bislang stehen keine ausreichenden Daten von mehr als 4 Behandlungszyklen mit Lemtrada zur Verfügung.
Das Sicherheitsprofil scheint bei zusätzlichen Behandlungsphasen nicht verändert zu sein. Der Zeitabstand zu weiteren Behandlungsphasen muss mindestens 12 Monate betragen.
Mit Lemtrada behandelten Patienten müssen die Packungsbeilage, die Patientenkarte und der Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.
Autoimmunität
Die Behandlung mit Lemtrada kann zur Bildung von Autoantikörpern führen und das Risiko für Autoimmunerkrankungen, die schwerwiegend und lebensbedrohlich sein können, erhöhen. Zu den gemeldeten Autoimmunerkrankungen zählen insbesondere Schilddrüsenerkrankungen, immunthrombozytopenische Purpura (ITP) oder, in seltenen Fällen, Nephropathien (z.B. Anti-Glomerulusbasalmembran-Nephritis (Goodpasture-Syndrom)), Autoimmunhepatitis (AIH), erworbene Hämophilie A, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), Sarkoidose (einschliesslich Neurosarkoidose) und autoimmune Enzephalitis. Nach der Markteinführung wurden Patienten beobachtet, die nach der Behandlung mit Lemtrada mehrere Autoimmunerkrankungen entwickelten. Patienten, die eine Autoimmunität entwickeln, müssen auf weitere Autoimmunerkrankungen untersucht werden. Patienten und Ärzte müssen über das potenzielle Auftreten weiterer Autoimmunerkrankungen nach der 48-monatigen Nachbeobachtungsphase informiert werden.
Bei Patienten mit anderen anamnestischen Autoimmunerkrankungen als MS ist besondere Vorsicht geboten, auch wenn verfügbare Daten nahelegen, dass nach einer Behandlung mit Alemtuzumab keine Verschlechterung von existierenden Autoimmunerkrankungen zu erwarten ist.
Erworbene Hämophilie A
In klinischen Studien sowie nach der Markteinführung wurden Fälle von erworbener Hämophilie A (Faktor-VIII-Antikörper) gemeldet. Die Patienten weisen in der Regel spontane subkutane Hämatome und flächige Ekchymosen auf, es können aber auch eine Hämaturie, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen oder andere Manifestationen auftreten. Bei allen Patienten mit solchen Symptomen ist eine Gerinnungsdiagnostik unter Einschluss der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) durchzuführen. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome der erworbenen Hämophilie A informiert werden. Die Patienten müssen sofort ärztlichen Rat einholen, wenn eines dieser Symptome auftritt.
Immunthrombozytopenische Purpura (ITP)
In kontrollierten klinischen Studien zur MS wurden bei 12 (1%) der mit Lemtrada behandelten Patienten schwerwiegende Fälle von ITP beobachtet (entspricht einer Rate von 0,0047 Ereignissen pro Patient und Jahr).
In einer kontrollierten klinischen Studie zu Patienten mit MS bildete 1 Patient vor Einführung der vorgeschriebenen monatlichen Blutuntersuchungen eine ITP aus, die unerkannt blieb. Der Patient verstarb an einer intrazerebralen Hämorrhagie. 12 zusätzliche schwerwiegende Fälle von ITP wurden in einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) beobachtet (annualisierte Gesamtrate: 0,0028 Ereignisse pro Patient und Jahr). Die Fälle von ITP traten im Allgemeinen 14 bis 36 Monate nach der ersten Exposition mit Lemtrada auf. Symptome einer ITP umfassen unter anderem (aber nicht ausschliesslich) eine erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Petechien, spontane Schleimhautblutungen (z.B. Epistaxis, Hämoptyse), Menorrhagie/Metrorrhagie. Hämoptyse kann auch ein Symptom des Goodpasture-Syndroms sein (siehe unten), weswegen eine entsprechende Differentialdiagnose erforderlich ist.
Erinnern Sie den Patienten daran, auf mögliche Symptome zu achten und bei Auftreten von Symptomen ärztliche Hilfe aufzusuchen.
Vor Behandlungsbeginn und danach monatlich bis 48 Monate nach der letzten Infusion muss ein grosses Blutbild mit Differentialblutbild angefertigt werden. Anschliessend sollten Untersuchungen durchgeführt werden, wenn die klinischen Befunde auf eine ITP hindeuten. Bei Verdacht auf ITP ist sofort ein grosses Blutbild zu erstellen.
Bestätigt sich die ITP, müssen unverzüglich geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden, wie unter anderem eine sofortige Überweisung an einen Spezialisten. Daten aus klinischen Studien zur MS zeigten, dass die Einhaltung der vorgeschriebenen monatlichen Blutuntersuchungen und eine Aufklärung über die Anzeichen und Symptome einer ITP zu einer frühen Diagnosestellung und Behandlung der ITP führten, wobei die meisten Fälle auf den ersten medikamentösen Therapieversuch (Firstline-Therapie) ansprachen.
Das potenzielle Risiko einer erneuten Behandlung mit Lemtrada nach Auftreten einer ITP ist nicht bekannt.
Nephropathien
In klinischen Studien zur MS mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) wurden bei 6 (0,4%) der Patienten Nephropathien beobachtet, darunter Fälle von Anti-Glomerulusbasalmembran- (Anti-GBM-)Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Die Nephropathien traten in der Regel innerhalb von 39 Monaten nach der letzten Verabreichung von Lemtrada auf. In klinischen Studien gab es 2 schwerwiegende Fälle von Anti-GBM-Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Beide Fälle wurden früh durch klinische und Laborkontrollen festgestellt und nahmen nach einer Behandlung einen günstigen Verlauf.
Mögliche klinische Manifestationen einer Nephropathie sind Anstieg der Kreatinin-Serumkonzentration, Hämaturie und/oder Proteinurie. Obwohl in klinischen Studien nicht beobachtet, kann es im Zusammenhang mit einer Anti-GBM Nephritis (Goodpasture-Syndrom) zu alveolären Hämorrhagien kommen, die sich in Hämoptysen äussern. Die Anti-GBM-Erkrankung (Goodpasture-Syndrom) kann zu Nierenversagen führen, welches bei zu spät einsetzender Behandlung zu Dialysepflicht führt und/oder eine Transplantation erfordert und unbehandelt lebensbedrohlich sein kann. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, auf mögliche Symptome zu achten und sofort ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn sie beunruhigt sind.
Da Hämoptysen auch Symptom einer ITP oder einer erworbenen Hämophilie A sein können (siehe oben), ist eine entsprechende Differentialdiagnostik erforderlich.
Vor Behandlungsbeginn und danach monatlich bis 48 Monate nach der letzten Infusion müssen die Kreatinin-Serumkonzentration bestimmt werden und Urinanalysen einschliesslich Mikroskopie erfolgen.
Bei Nachweis einer klinisch relevanten Veränderung der Kreatinin-Serumkonzentration gegenüber dem Ausgangswert, nicht erklärbaren Hämaturie und/oder Proteinurie muss unverzüglich eine weiterführende Abklärung auf eine mögliche Nephropathie erfolgen, einschliesslich einer sofortigen Überweisung an einen Facharzt. Eine frühe Diagnosestellung und Behandlung der Nephropathie kann das Risiko für einen ungünstigen Verlauf verringern. Nach diesem Zeitraum sollten Untersuchungen auf der Grundlage von klinischen Befunden, die eine Nephropathie nahelegen, durchgeführt werden.
Das potenzielle Risiko einer erneuten Behandlung mit Lemtrada nach Auftreten einer Nephropathie ist nicht bekannt.
Schilddrüsenerkrankungen
In klinischen Studien zur MS wurden bei 36,8% der mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten über den Zeitraum von bis zu 48 Monaten nach der ersten Lemtrada-Exposition endokrine Erkrankungen einschliesslich autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen beobachtet; der mediane Nachbeobachtungszeitraum betrug 6,1 Jahre (Maximum: 12 Jahre). Bei Patienten mit anamnestischen Schilddrüsenerkrankungen war die Inzidenz von Schilddrüsenereignissen sowohl in der mit Lemtrada behandelten Gruppe als auch in der mit Interferon beta-1a (IFNB-1a) behandelten Gruppe höher. Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung sollte Lemtrada nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.
Die beobachteten autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen umfassten Fälle von Hyper- und Hypothyreose. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Schwerwiegende endokrine Ereignisse wurden bei 4,4% der Patienten beobachtet, wobei Morbus Basedow, Hyperthyreose, Hypothyreose, Autoimmunthyreoiditis und Struma bei mehr als 1 Patient auftraten. Bei den meisten Schilddrüsenereignissen erfolgte eine konventionelle medikamentöse Therapie. Allerdings benötigten einige Patienten eine operative Intervention.
Etwa 5% der Patienten der gesamten Studienpopulation entwickelten im Jahr nach der ersten Behandlung mit Alemtuzumab eine Schilddrüsenerkrankung und wurden ein zweites Mal behandelt. Im Allgemeinen kam es bei erneut behandelten Patienten nicht zu einer Erhöhung des Schweregrads der Schilddrüsenerkrankung. Die Fortsetzung der Behandlung mit Lemtrada sollte deswegen in jedem einzelnen Fall unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten erwogen werden.
Vor Behandlungsbeginn und dann bis 48 Monate nach der letzten Infusion alle 3 Monate müssen Schilddrüsenfunktionstests einschliesslich einer Bestimmung des Thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH) durchgeführt werden. Danach sollten diese bei entsprechenden klinischen Befunden oder im Falle einer Schwangerschaft veranlasst werden.
In klinischen Studien war der Anti-Thyreoperoxidase-(Anti-TPO)-Antikörper-Wert eines Patienten vor der Behandlung nicht indikativ für das Auftreten Schilddrüsen-assoziierter Nebenwirkungen. Bei der Hälfte der Patienten, die zu Studienbeginn Anti-TPO-Antikörper-positiv waren, und bei einem Viertel der Patienten, die zu Studienbeginn Anti-TPO-Antikörper-negativ waren, trat ein Schilddrüsen-Ereignis auf. Die grosse Mehrheit (etwa 80%) der Patienten, die nach der Behandlung mit einem Schilddrüsen-Ereignis vorstellig wurden, waren zu Studienbeginn Anti-TPO-Antikörper-negativ. Demzufolge können Schilddrüsen-Nebenwirkungen ungeachtet des Anti-TPO-Antikörper-Werts vor der Behandlung, auftreten, weswegen alle vorstehend beschriebenen Tests regelmässig durchzuführen sind.
Schilddrüsenerkrankungen sind bei schwangeren Frauen mit besonderen Risiken verbunden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Zytopenien
In klinischen Studien zur MS wurden selten Verdachtsfälle auf eine Autoimmunzytopenie wie eine Neutropenie, hämolytische Anämie oder Panzytopenie beschrieben. Die Ergebnisse des grossen Blutbilds (siehe oben unter ITP) sind auch für die Überwachung auf Zytopenien zu verwenden. Bestätigt sich eine Zytopenie, müssen unverzüglich geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden, wie unter anderem eine Überweisung an einen entsprechend spezialisierten Facharzt.
Autoimmunhepatitis (AIH)
Bei mit Lemtrada behandelten Patienten wurden Fälle von Autoimmunhepatitis (einschliesslich tödlicher Fälle) mit akutem Leberversagen, das eine Transplantation erforderte, gemeldet (Post-Marketing-Daten). Wenn ein Patient klinische Anzeichen wie eine ungeklärte Erhöhung der Leberenzyme oder Symptome, die auf eine Leberschädigung hinweisen, zeigt (z.B. Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Müdigkeit, Anorexie, Ikterus und/oder dunkel gefärbter Urin), sollten zeitnah die Serumtransaminase- und Bilirubinwerte bestimmt und die Behandlung mit Lemtrada gegebenenfalls unterbrochen werden. Vor Behandlungsbeginn und in monatlichen Abständen bis 48 Monate nach der letzten Infusion sind Leberfunktionstests durchzuführen. Die Patienten sind über das Risiko einer Autoimmunhepatitis und die assoziierten Symptome zu informieren.
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
Bei Patienten unter Behandlung mit Lemtrada wurde nach Markteinführung über eine TTP berichtet, die lebensbedrohlich sein kann. Eine TTP ist eine schwerwiegende Erkrankung, die dringend eine Evaluierung und sofortige Behandlung erfordert. Die TTP kann durch Thrombozytopenie (die Purpura und Ekchymose verursacht), mikroangiopathische hämolytische Anämie, neurologische Symptome (z.B. Verwirrung, Koma, Krämpfe, Kopfschmerzen, Übelkeit, Sprachstörungen, Hemiparese, Sehstörungen, Parästhesien), Fieber, Herzischämie und Niereninsuffizienz gekennzeichnet sein. Die TTP geht mit hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten einher, sofern sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird.
Autoimmune Enzephalitis
Im Rahmen der Anwendung nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Lemtrada behandelt wurden, über Fälle von Autoimmunenzephalitis berichtet. Die autoimmune Enzephalitis ist durch das Vorhandensein antineuronaler Antikörpern sowie durch verschiedene klinische Manifestationen wie subakutes Auftreten von Gedächtnisstörungen (mit einer raschen Progression über mehrere Monate), verändertem Gemütszustand, psychiatrischen Symptomen, fokalen neurologischen Befunden und epileptischen Anfällen gekennzeichnet.
Bei Patienten mit Verdacht auf autoimmune Enzephalitis sollten zur Bestätigung der Diagnose und zum Ausschluss anderer Ätiologien eine bildgebende Untersuchung des Gehirns (MRT), ein EEG, eine Lumbalpunktion und serologische Tests auf geeignete Biomarker (z.B. neuronale Autoantikörper) durchgeführt werden.
Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR)
In kontrollierten klinischen Studien waren Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR) definiert als alle unerwünschten Ereignisse, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Lemtrada-Infusion auftraten. Die meisten dieser Ereignisse könnten auf eine Zytokinfreisetzung während der Infusion zurückzuführen sein. In klinischen Studien zur MS wurden bei den meisten mit Lemtrada behandelten Patienten während und/oder bis zu 24 Stunden nach Verabreichung von Lemtrada 12 mg leichte bis mittelschwere IAR beobachtet. Die Inzidenz von IAR war im ersten Behandlungszyklus höher als in den nachfolgenden Zyklen. Im gesamten Nachbeobachtungszeitraum – einschliesslich der Patienten, die weitere Behandlungszyklen erhielten – waren die häufigsten IAR Kopfschmerzen, Hautausschlag, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Pruritus, Insomnie, Schüttelfrost, Flushing, Erschöpfung, Dyspnoe, Veränderungen des Geschmacksempfindens, Beklemmungsgefühl im Brustbereich, generalisierten Hautausschlag, Tachykardie, Bradykardie, Dyspepsie, Benommenheit/Schwindel und Schmerzen. Schwerwiegende Reaktionen wurden bei 3% der Patienten beobachtet und umfassten Fälle von Kopfschmerzen sowie von Fieber, Urtikaria, Tachykardie, Vorhofflimmern, Übelkeit, Brustkorbbeschwerden und Hypotonie. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen über eine Anaphylaxie berichtet. Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen Reaktionen können den klinischen Merkmalen von infusionsassoziierten Reaktionen ähneln, sind aber in der Regel schwerwiegender und potenziell lebensbedrohlich.
Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende, manchmal tödliche und unvorhersehbare unerwünschte Ereignisse in verschiedenen Organsystemen gemeldet. Es wurde über Fälle von pulmonaler alveolärer Hämorrhagie, Myokardischämie, Myokardinfarkt, Schlaganfall (einschliesslich ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall), Dissektion zervikozephaler Arterien (z.B. Arteria vertebralis, Arteria carotis) und Thrombozytopenie berichtet. Reaktionen können im Verlauf der Behandlung bei jeder Dosis auftreten. In der Mehrheit der Fälle betrug die Zeit bis zum Einsetzen zwischen 1 und 3 Tage nach der Infusion mit Lemtrada. Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und umgehend ärztlichen Rat einholen, wenn eines dieser Symptome auftritt.
Myokardischämie und Myokardinfarkt
Es wurde festgestellt, dass der Blutdruck und/oder die Herzfrequenz bei manchen Patienten während der Infusion vorübergehend anormal waren. Bei der Mehrheit der Patienten lag kein offensichtlicher Risikofaktor vor.
Schlaganfall
Nach der Markteinführung wurde über schwere und potenziell tödliche Fälle von Schlaganfall (einschliesslich ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall) berichtet, von denen einige bereits in den ersten 3 Tagen nach der Gabe von Lemtrada auftraten. Bei den Patienten, für die eine Dokumentation vorlag, wurde eine Erhöhung des Blutdrucks im Vergleich zum Ausgangswert vor der Blutung festgestellt. Bei der Mehrheit der Patienten lag kein offensichtlicher Risikofaktor vor.
Dissektion zervikozephaler Arterien
Nach der Markteinführung wurden Fälle von Dissektion zervikozephaler Arterien (z.B. Arteria vertebralis, Arteria carotis) einschliesslich multipler Dissektionen in den ersten Tagen nach der Gabe von Lemtrada oder später im ersten Monat nach der Infusion gemeldet. Aus der Gesamtheit der Daten kann kein Kausalzusammenhang zwischen der Anwendung von Lemtrada und dem Auftreten eines Schlaganfalls oder einer Dissektion zervikozephaler Arterien abgeleitet werden.
Die Patienten sollten über die Symptome eines Schlaganfalls und einer Dissektion zervikozephaler Arterien (z.B. Arteria carotis, Arteria vertebralis) aufgeklärt werden. Die Patienten sollten auf die Wichtigkeit hingewiesen werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn Symptome eines Schlaganfalls oder einer Dissektion zervikozephaler Arterien auftreten.
Pulmonale alveoläre Blutung
Berichtete Fälle von zeitlich assoziierten Ereignissen standen nicht im Zusammenhang mit der Anti-GBM-Erkrankung (Goodpasture-Syndrom).
Thrombozytopenie
Eine Thrombozytopenie trat in den ersten Tagen nach der Infusion auf (im Gegensatz zur ITP). Sie war oft selbstlimitierend und relativ mild, obwohl der Schweregrad und der Ausgang in vielen Fällen unbekannt waren.
Die Patienten sollten an den ersten 3 Tagen jedes Behandlungszyklus unmittelbar vor Beginn der Lemtrada-Infusion eine Prämedikation mit Kortikosteroiden erhalten, um IAR abzuschwächen. In klinischen Studien erhielten die Patienten an den ersten 3 Tagen jedes Lemtrada-Behandlungszyklus eine Prämedikation mit 1'000 mg Methylprednisolon. Darüber hinaus kann auch die Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika vor Infusion von Lemtrada in Betracht gezogen werden.
In den kontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten vor mindestens 1 Lemtrada-Infusion Antihistaminika und/oder Antipyretika. Infusionsreaktionen können auch ungeachtet einer Prämedikation auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten während und über mindestens 2 Stunden nach der Lemtrada-Infusion auf IAR zu überwachen. Die Ärzte sollten die Patienten darüber informieren, dass eine IAR innerhalb von 48 Stunden nach der Infusion auftreten kann. Es wird empfohlen, die Vitalparameter vor der Infusion sowie periodisch während der Infusion zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine verlängerte Beobachtungszeit in Betracht gezogen werden. Bei schweren IAR muss eine sofortige Beendigung der intravenösen Infusion in Betracht gezogen werden. In den klinischen Studien waren anaphylaktische oder andere schwerwiegende Reaktionen, die einen Behandlungsabbruch erforderten, sehr selten.
Die Verabreichung von Lemtrada muss in einem Krankenhaus erfolgen, in dem Geräte und Fachpersonal zur Verfügung stehen, um anaphylaktische Schocks, schwere Infusionsreaktionen, Myokardischämien, Myokardinfarkte und zerebrovaskuläre Nebenwirkungen angemessen zu behandeln und zu überwachen.
Anweisungen zur Infusion zur Verringerung des Risikos schwerwiegender Reaktionen, die im zeitlichen Zusammenhang mit einer Lemtrada-Infusion stehen:
·Untersuchungen vor der Infusion:
·Bei der Erstuntersuchung ein EKG durchführen und Vitalparameter bestimmen (insbesondere Herzfrequenz und Blutdruck). Laboruntersuchungen durchführen (grosses Blutbild mit Differentialblutbild, Serumtransaminasen, Serumkreatinin, Schilddrüsenfunktionstest und Urinanalyse mit Mikroskopie)
·Während der Infusion:
·Durchführung einer kontinuierlichen/häufigen (mindestens einmal stündlichen) Überwachung der Herzfrequenz, des Blutdrucks und des allgemeinen klinischen Status der Patienten.
·Im Falle einer schweren unerwünschten Wirkung
·Unterbrechung der Infusion
·Medizinische Untersuchung des Patienten anhand des Nebenwirkungsprofils von Lemtrada, bevor eine Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen wird.
·Gegebenenfalls eine angemessene Behandlung durchführen.
·Ein dauerhaftes Absetzen der Infusion mit Lemtrada in Betracht ziehen, wenn der Patient klinische Symptome zeigt, die auf das Auftreten einer schweren infusionsassoziierten unerwünschten Wirkung (Myokardischämie, hämorrhagischer Schlaganfall, Dissektion zervikozerebraler Arterien oder pulmonale alveoläre Blutung) hindeuten.
·Nach der Infusion:
·Die Beobachtung auf eventuelle Infusionsreaktionen wird für mindestens 2 Stunden nach der Infusion mit Lemtrada empfohlen. Patienten mit klinischen Symptomen, die auf die Entwicklung einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung hindeuten, die im zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion steht (Myokardischämie, hämorrhagischer Schlaganfall, Dissektion zervikozephaler Arterien oder pulmonale alveoläre Blutung), sollten bis zum vollständigen Abklingen der Symptome engmaschig überwacht werden.
Die Beobachtungszeit sollte angemessen verlängert werden. Die Patienten sollten über das möglicherweise verzögerte Einsetzen von infusionsassoziierten Reaktionen informiert und dazu aufgefordert werden, Symptome zu melden und umgehend ärztlichen Rat einzuholen.
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
Nach der Markteinführung wurde bei mit Lemtrada behandelten Patienten über Fälle von HLH (einschliesslich tödlicher Fälle) berichtet. Die HLH ist ein potenziell lebensbedrohliches Syndrom, das durch eine pathologische Immunaktivierung ausgelöst wird und sich in klinischen Anzeichen und Symptomen einer hochgradigen systemischen Entzündung äussert. Charakteristisch für HLH sind Fieber, Hepatomegalie und Zytopenien. Sie ist mit einer hohen Mortalität assoziiert, wenn sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird. Symptome wurden einige Monate bis vier Jahre nach Beginn der Behandlung gemeldet. Die Patienten müssen über die Symptome der HLH und das verzögerte Auftreten informiert werden. Patienten, die frühe Anzeichen einer pathologischen Immunaktivierung entwickeln, müssen umgehend untersucht werden und es muss die Diagnose HLH in Betracht gezogen werden.
Morbus Still des Erwachsenen (Adult Onset Still Disease, AOSD)
Nach der Markteinführung wurde bei mit Lemtrada behandelten Patienten über Fälle von AOSD berichtet. Morbus Still des Erwachsenen ist ein seltenes Entzündungssyndrom, das dringend eine Evaluierung und sofortige Behandlung erfordert. Patienten mit AOSD können eine Kombination der folgenden Anzeichen und Symptome aufweisen: Fieber, Arthritis, Ausschlag und Leukozytose ohne Infektionen, maligne Tumoren und weitere rheumatische Beschwerden. Eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung mit Lemtrada muss in Betracht gezogen werden, wenn keine andere Ätiologie für die Anzeichen oder Symptome festgestellt werden kann.
Infektionen
In kontrollierten klinischen Studien zur MS mit einer Dauer von bis zu 2 Jahren traten bei 71% der mit Lemtrada 12 mg im Vergleich zu 53% der mit Rebif® (Interferon beta-1a [IFNB-1a]) behandelten Patienten Infektionen auf. Die Infektionen waren vorwiegend leicht bis mittelschwer ausgeprägt.
Infektionen, die bei mit Lemtrada behandelten Patienten häufiger zu beobachten waren als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten, waren Nasopharyngitis, Harnwegsinfekte, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Herpes simplex, Influenza und Bronchitis. Schwerwiegende Infektionen traten in kontrollierten klinischen Studien zur MS bei 2,7% der mit Lemtrada im Vergleich zu 1,0% der mit IFNB-1a behandelten Patienten auf. Unter Lemtrada wurden die folgenden schwerwiegenden Infektionen beobachtet: Appendizitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Herpes zoster und Zahninfektionen. Die Dauer der Infektionen entsprach in der Regel ihrem typischen Verlauf und die Infektionen klangen nach konventioneller Therapie ab.
Die annualisierte Gesamtrate von Infektionen betrug 0,99 im medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) nach der ersten Lemtrada-Exposition und 1,27 in den kontrollierten klinischen Studien.
In klinischen Studien wurden schwerwiegende Varicella-Zoster-Virusinfektionen einschliesslich primärer Varicella-Infektionen (Windpocken) und einer Varicella-Zoster-Reaktivierung bei mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten (0,4% vs. 0%). Bei mit Lemtrada 12 mg behandelten Patientinnen (2%) wurden ausserdem gynäkologische Infektionen mit dem Humanen Papilloma-Virus (HPV) beschrieben, darunter Fälle von Zervixdysplasie. Bei Patientinnen wird einmal jährlich ein HPV-Screening empfohlen.
In kontrollierten klinischen Studien wurde bei mit Lemtrada und IFNB-1a behandelten Patienten über Tuberkulose-Fälle berichtet. Eine aktive oder latente Tuberkulose wurde bei 0,3% der mit Lemtrada behandelten Patienten beschrieben, häufig in Endemiegebieten. Vor Beginn einer Behandlung mit Lemtrada muss ein Screening sowohl auf aktive als auch auf inaktive (latente) Tuberkulose gemäss lokalen Leitlinien erfolgen.
Bei mit Lemtrada behandelten Patienten wurden Fälle von Listeriose/Listerienmeningitis berichtet, die im Allgemeinen im ersten Monat der Behandlung auftraten. Wird die Listerieninfektion nicht behandelt, kann dies zu einer hohen Morbiditäts- oder Mortalitätsrate führen. Um dieses Risiko zu verringern, sollen Patienten, die Lemtrada erhalten, nach der letzten Lemtrada-Infusion mindestens einen Monat lang auf den Verzehr von rohem oder nicht durchgegartem Fleisch, Weichkäse und nicht-pasteurisierten Milchprodukten verzichten.
In kontrollierten klinischen Studien zur MS wurden bei mit Lemtrada behandelten Patienten häufiger oberflächliche Pilzinfektionen – insbesondere Mundsoor und vaginale Kandidosen – beschrieben als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten (12% vs. 3%).
Bei Patienten mit aktiver Infektion wird empfohlen, den Beginn der Behandlung mit Lemtrada aufzuschieben, bis die Infektion vollständig unter Kontrolle ist.
Am ersten Tag der Lemtrada-Therapie sollte eine orale Herpes-Prophylaxe begonnen werden, die nach jedem Behandlungszyklus über mindestens 1 Monat fortzusetzen ist. In klinischen Studien erhielten die Patienten zweimal täglich Aciclovir 200 mg oder eine äquivalente Prophylaxe.
Lemtrada wurde nicht gemeinsam mit oder unmittelbar nach antineoplastischen oder immunsuppressiven Arzneimitteln verabreicht. Die gleichzeitige Anwendung von Lemtrada mit derartigen Arzneimitteln könnte das Risiko einer Immunsuppression erhöhen.
Es liegen keine Daten zu mit Lemtrada assoziierten Reaktivierungen von Hepatitis-B-(HBV-) oder Hepatitis-C-(HCV-)Virusinfektionen vor, da Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder chronischen Infektion von klinischen Studien ausgeschlossen waren. Vor Beginn einer Behandlung mit Lemtrada ist ein Screening von Patienten mit erhöhtem Risiko für eine HBV- und/oder HCV-Infektion zu erwägen. Bei Verordnung von Lemtrada an Patienten, die als Träger von HBV und/oder HCV identifiziert wurden, ist Vorsicht geboten, da diese Patienten als Folge ihres Trägerstatus ein erhöhtes Risiko für eine irreversible Leberschädigung im Zusammenhang mit einer potenziellen Virusreaktivierung haben können.
Bei Patienten, die Lemtrada bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden erhielten, wurde über Infektionen mit dem Zytomegalievirus (CMV) berichtet. Die meisten Fälle traten im Verlauf der zwei Monate nach der Verabreichung von Alemtuzumab auf. Bei Patienten mit entsprechenden Symptomen sollte spätestens innerhalb von zwei Monaten nach jedem Behandlungszyklus mit Lemtrada eine klinische Untersuchung auf eine Zytomegalievirus-Infektion erfolgen.
Bei mit Lemtrada behandelten Patienten wurden Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), die mit Fällen einer schweren und bisweilen tödlichen Hepatitis einhergehen können, berichtet.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das JC-Virus (JCV) verursacht wird, in der Regel nur bei immunsupprimierten Patienten auftritt und in der Regel zum Tod oder zu schwerer Behinderung führt. Die typischen Symptome im Zusammenhang mit einer PML variieren, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und umfassen eine progressive Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen können.
In klinischen Studien zu Alemtuzumab bei Patienten mit Multipler Sklerose wurden keine Fälle von PML gemeldet. Nach der Markteinführung wurde bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren, insbesondere eine vorherige Behandlung mit MS-Therapien, die mit PML in Verbindung gebracht werden, über PML berichtet.
MRT-Befunde können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome sichtbar sein. Bei Patienten, die mit anderen MS-Therapien behandelt wurden, die mit PML in Verbindung gebracht werden, wurde über Fälle von PML berichtet, die auf der Basis von MRT-Befunden und dem Nachweis von JCV-DNA im Liquor ohne PML-spezifische klinische Anzeichen oder Symptome diagnostiziert wurden. Viele dieser Patienten zeigten anschliessend Symptome einer PML. Daher kann eine MRT-Überwachung auf Hinweise einer PML, auch vor Beginn der Behandlung mit Lemtrada, nützlich sein und alle verdächtigen Befunde sollten zu einer gründlicheren Untersuchung führen, um gegebenenfalls eine frühzeitige Diagnose der PML zu ermöglichen. Nach Absetzen einer anderen MS-Therapie, die mit PML in Verbindung gebracht wird, wurde bei Patienten, die bei der PML-Diagnose asymptomatisch waren, über eine geringere Mortalität und Morbidität berichtet als bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose charakteristische klinische Anzeichen und Symptome zeigten. Es ist nicht bekannt, ob diese Unterschiede auf einen frühen Nachweis und das Aussetzen der MS-Therapie oder auf Unterschiede in der Erkrankung bei diesen Patienten zurückzuführen sind.
Bösartige Neubildungen
Wie bei anderen immunmodulierenden Therapien ist auch bei Aufnahme einer Lemtrada-Therapie bei Patienten mit bösartigen Neubildungen in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Es ist derzeit nicht bekannt, ob Alemtuzumab das Risiko für die Entwicklung von bösartigen Schilddrüsenneubildungen erhöht, da eine Schilddrüsen-Autoimmunität selbst ein Risikofaktor für bösartige Schilddrüsenneubildungen sein kann. Patienten mit bekannten aktiven Malignomen, mit Ausnahme von Patienten mit kutanem Basalzellkarzinom, dürfen nicht mit Lemtrada behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Pneumonitis
Bei mit Lemtrada behandelten Patienten wurden Fälle von Pneumonitis berichtet. Diese traten zumeist innerhalb des ersten Monats nach der Behandlung mit Lemtrada auf. Den Patienten ist mitzuteilen, dass sie Symptome einer Pneumonitis, wie etwa Atemnot, Husten, pfeifende Atmung, Schmerzen oder Druck im Brustbereich und Hämoptyse, melden müssen.
Akute Cholezystitis
Lemtrada kann das Risiko einer akuten Cholezystitis erhöhen. In kontrollierten Studien trat bei 0,2% der mit Lemtrada behandelten MS-Patienten eine akute Cholezystitis auf, während es bei mit Interferon beta-1a behandelten Patienten 0% waren.
Beim Post-Marketing-Einsatz wurde bei mit Lemtrada behandelten Patienten über weitere Fälle von akuter Cholezystitis berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten von Symptomen lag zwischen 24 Stunden und 2 Monate nach der Infusion von Lemtrada. Die meisten Patienten wurden konservativ mit Antibiotika behandelt und erholten sich ohne Operation, während sich die übrigen einer Cholezystektomie unterzogen.
Die Symptome einer akuten Cholezystitis umfassen Bauchschmerzen, Berührungsempfindlichkeit des Bauches, Fieber, Übelkeit, Erbrechen. Wenn die akute Cholezystitis nicht rechtzeitig diagnostiziert und behandelt wird, kann sie mit einer erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrate einhergehen. Befunden und handeln Sie bei Verdacht auf akute Cholezystitis rasch.
Kontrazeption
Bei Mäusen wurden in der Tragezeit und nach der Geburt eine Plazentapassage und potenzielle pharmakologische Wirkungen von Lemtrada beobachtet. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während eines jeden Lemtrada-Behandlungszyklus und bis 4 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Impfungen
Die Patienten sollten mindestens 6 Wochen vor der Behandlung mit Lemtrada die regional notwendigen Impfungen abgeschlossen haben. Es wurde nicht untersucht, ob nach der Behandlung mit Lemtrada eine Immunantwort auf eine Impfung ausgebildet werden kann.
Die Sicherheit von Immunisierungen mit viralen Lebendimpfstoffen im Anschluss an einen Lemtrada-Behandlungszyklus wurde in kontrollierten klinischen Studien zur MS nicht formal untersucht und virale Lebendimpfstoffe sollten Patienten mit MS kurz nach einem Lemtrada-Behandlungszyklus nicht verabreicht werden.
Untersuchung auf Varicella-Zoster-Virus-Antikörper / Impfungen gegen das Varicella-Zoster-Virus
Wie bei allen immunmodulierenden Arzneimitteln sollte bei Patienten ohne Windpockenerkrankung in der Anamnese und ohne Impfung gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) in der Vorgeschichte vor Beginn eines Lemtrada-Behandlungszyklus eine Untersuchung auf VZV-Antikörper erfolgen. Bei Patienten, die negativ auf Antikörper getestet werden, ist vor Beginn der Behandlung mit Lemtrada eine VZV-Impfung in Betracht zu ziehen. Damit die VZV-Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann, muss die Behandlung mit Lemtrada auf einen Zeitpunkt frühestens 6 Wochen nach der Impfung verschoben werden.
Empfohlene Laboruntersuchungen zur Überwachung der Patienten
Um Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung frühzeitig zu erkennen, müssen über einen Zeitraum von 48 Monaten nach dem letzten Lemtrada-Behandlungszyklus in regelmässigen Abständen Laboruntersuchungen vorgenommen werden.
·Grosses Blutbild mit Differentialblutbild mit Serumtransaminasen (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
·Kreatinin-Serumkonzentration (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
·Urinanalyse und Bestimmung der Zellzahlen im Urin (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
·Schilddrüsenfunktionstest mit Bestimmung der TSH-Konzentration (vor der Behandlung und anschliessend alle 3 Monate).
Nach diesem Zeitraum sind bei jedem klinischen Befund, der Nephropathien oder Schilddrüsenerkrankungen nahelegt, weitere Untersuchungen erforderlich.
Begleitende oder frühere Behandlung mit Immunsuppressiva
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada in Kombination mit anderen Immunsuppressiva und antineoplastischen Therapien sind nicht belegt. Bei der Einleitung der Lemtrada Behandlung muss das Risiko einer doppelten Exposition des Immunsystems und deren Auswirkungen einkalkuliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die begleitende Anwendung dieser Substanzen neben Lemtrada kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische Infektionen, erhöhen und stellt daher eine Kontraindikation dar (siehe «Kontraindikationen»).
Neben der empfohlenen Prämedikation mit Kortikosteroiden an den ersten drei Tagen eines jeden Behandlungszyklus können auch kurzzeitige Steroidgaben während der Lemtrada-Therapie zur Behandlung von Schubereignissen verabreicht werden.
Absetzen der Therapie
Die Sicherheit und Wirksamkeit anderer MS-Medikamente, die das Immunsystem beeinflussen, sind nach Behandlung mit Lemtrada nicht belegt. Bei der Umstellung von Lemtrada auf andere Medikamente zur MS-Behandlung muss die Möglichkeit einer gleichzeitigen Exposition und deren Auswirkungen auf das Immunsystem in Betracht gezogen werden. Es muss ein aktueller kompletter Immunstatus inklusive Thrombozytenzahl vorliegen.
Daten zur Anwendung von Alemtuzumab vor der Zulassung von Lemtrada ausserhalb von durch Unternehmen finanzierten Studien
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden vor der Zulassung von Lemtrada im Rahmen der Anwendung von Alemtuzumab bei der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL) und anderer Erkrankungen beobachtet, in der Regel unter höheren Dosen (z.B. 30 mg) und häufigerer Verabreichung als es bei der Behandlung der MS empfohlen wird. Da diese Wirkungen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Alemtuzumab-Exposition herzustellen.
Autoimmunerkrankungen
Bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten beschriebene autoimmune Ereignisse umfassten Neutropenie, hämolytische Anämie (einschliesslich eines Falls mit tödlichem Ausgang), erworbene Hämophilie, Anti-GBM-Nephropathie (Goodpasture-Syndrom) und Schilddrüsenerkrankungen. Bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten ohne MS wurden schwerwiegende und manchmal tödlich verlaufende Autoimmunphänomene beobachtet, wie zum Beispiel autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmunthrombozytopenie, aplastische Anämie, Guillain-Barré-Syndrom und chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie. Bei einem mit Alemtuzumab behandelten onkologischen Patienten wurde ein positiver Coombs-Test berichtet. Ein mit Alemtuzumab behandelter Patient verstarb an einer transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Erkrankung.
Infusionsassoziierte Reaktionen
Bei Patienten ohne MS, die Alemtuzumab in höheren Dosen und mit häufigerer Verabreichung erhielten als bei der Behandlung der MS, wurden schwerwiegende und manchmal tödlich verlaufende Infusionsreaktionen beschrieben wie Bronchospasmus, Hypoxie, Synkopen, Lungeninfiltrate, akutes Atemnotsyndrom, Atemstillstand, Myokardinfarkt, Arrhythmien, akute Herzinsuffizienz und Herzstillstand. Darüber hinaus wurde über Fälle von schwerer Anaphylaxie und andere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Schock und Angioödem berichtet.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Bei Patienten ohne MS, die Alemtuzumab in höheren Dosen und mit häufigerer Verabreichung erhielten als bei der Behandlung der MS, wurden schwerwiegende und manchmal tödlich verlaufende Infektionen mit Viren, Bakterien, Protozoen und Pilzen beschrieben, darunter Fälle mit Reaktivierung latenter Infektionen. Bei Patienten mit B-CLL wurden mit und ohne Alemtuzumab-Therapie Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) beschrieben. Die Häufigkeit einer PML ist bei Patienten mit B-CLL unter Alemtuzumab nicht höher als in der Gesamtpopulation der Patienten mit B-CLL.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Bei Patienten ohne MS wurden schwere Blutungsereignisse beschrieben.
Herzerkrankungen
Bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten ohne MS, die zuvor potenziell kardiotoxische Substanzen erhalten hatten, wurden über Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie und verringerter Ejektionsfraktion berichtet.
Epstein-Barr-Virus-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen
Ausserhalb von durch Unternehmen finanzierten Studien wurden Epstein-Barr-Virus-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen beobachtet.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Lemtrada
Dieses Arzneimittel enthält Natrium und Kalium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium und weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium je Durchstechflasche.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Lemtrada in der bei Patienten mit MS empfohlenen Dosierung durchgeführt. In einer kontrollierten klinischen Studie zur MS mussten Patienten, die kurz zuvor Beta-Interferon und Glatirameracetat erhalten hatten, die Behandlung 28 Tage vor Beginn der Behandlung mit Lemtrada beenden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Die Serumkonzentrationen lagen ca. 30 Tage nach dem jeweiligen Behandlungszyklus leicht über bzw. unter der Nachweisgrenze. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während eines Lemtrada-Behandlungszyklus und 4 Monate nach dem Behandlungszyklus eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lemtrada bei Schwangeren vor. Es wurden keine formellen Studien durchgeführt. Lemtrada darf nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Ein Therapiebeginn während der Schwangerschaft darf hingegen nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
Es ist bekannt, dass humanes IgG die Plazentaschranke passiert; auch Alemtuzumab kann die Plazentaschranke passieren und stellt damit potenziell ein Risiko für den Feten dar. In Toxizitätsstudien an Tieren wurde Reproduktionstoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Alemtuzumab bei Verabreichung an Schwangere den Feten schädigen kann oder ob es die Fortpflanzungsfähigkeit beeinflussen kann.
Schilddrüsenerkrankungen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Schilddrüsenerkrankungen») sind bei schwangeren Frauen mit besonderen Risiken verbunden. Eine unbehandelte Hypothyreose geht in der Schwangerschaft mit einem erhöhten Fehlgeburts-Risiko einher und kann beim Feten das Risiko einer geistigen Behinderung und von Kleinwuchs erhöhen. Schwangere mit Morbus Basedow können Antikörper gegen den Rezeptor des Thyroidea-stimulierenden Hormons auf den sich entwickelnden Feten übertragen, was bei diesem einen vorübergehenden neonatalen Morbus Basedow hervorrufen kann.
Der Behandlungsbeginn mit Lemtrada während einer Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Stillzeit
Lemtrada wurde bei säugenden Mäusen, die nach der Geburt über 5 aufeinanderfolgende Tage 10 mg/kg erhielten, in der Milch und bei den Nachkommen nachgewiesen.
Es ist nicht bekannt, ob Lemtrada in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während eines Behandlungszyklus mit Lemtrada und über 4 Monate nach der letzten Infusion eines Behandlungszyklus unterbrochen werden. Es liegen keine Daten zu einem Nachweis von Lemtrada in der Muttermilch nach einem Behandlungszyklus mit Lemtrada vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Lemtrada auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Bei den meisten Patienten treten während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung mit Lemtrada infusionsassoziierte Reaktionen auf. Bestimmte Infusionsreaktionen (z.B. Benommenheit/Schwindel) können die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vorübergehend beeinträchtigen. Daher ist Vorsicht geboten, bis diese Reaktionen abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die gepoolte Analyse von kontrollierten klinischen Studien zur MS mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) ergab eine Sicherheitspopulation von insgesamt 1 486 mit Lemtrada (12 mg oder 24 mg) behandelten Patienten, entsprechend einer Beobachtungsdauer von 8 635 Patientenjahren.
Die wichtigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Autoimmunität (ITP, Schilddrüsenerkrankungen, Nephropathien, Zytopenien), infusionsassoziierte Reaktionen und Infektionen. Diese sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
Die häufigsten (bei ≥20% der Patienten) unter Lemtrada beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Ausschlag, Kopfschmerzen, Fieber und Atemwegsinfektionen.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Die folgende Tabelle basiert auf den gepoolten Sicherheitsdaten von vier Studien: Aus Studie 1 und 2 lagen Daten bis Monat 24 von Patienten mit RRMS vor, die Lemtrada 12 mg/Tag bei Studienbeginn an 5 aufeinanderfolgenden Tagen und nach 12 Monaten an 3 aufeinanderfolgenden Tagen erhielten. In Studie 3 (CAMMS223) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS über einen Zeitraum von 3 Jahren untersucht. Studie 4 (CAMMS03409) war eine nicht-kontrollierte Verlängerungsstudie zur Beurteilung der Langzeitwirksamkeit und -sicherheit (4 zusätzliche Jahre) von Lemtrada bei Teilnehmern von Studie 1, 2 oder 3.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥0,5% der Patienten auftraten, sind nach MedDRA-SOC (Systemorganklasse gemäss Medical Dictionary of Regulatory Activities) und bevorzugter Bezeichnung (Preferred Term, PT) aufgelistet.
Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus den Studien 1, 2, 3 und 4, die bei ≥0,5% der mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten beobachtet wurden

Die mit einem Stern (*) gekennzeichneten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden als Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR) genannt. Als IAR wurden darüber hinaus Vorhofflimmern und Anaphylaxie beschrieben, die unterhalb der Häufigkeitsgrenze von 0,5% für behandlungsabhängige Ereignisse lagen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nach Markteinführung festgestellte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Häufigkeit nicht bekannt – kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden):
Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Zytomegalievirus-Infektionen, Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Fälle von schwerer (einschliesslich tödlicher) Neutropenie, erworbene Hämophilie A, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP).
Erkrankungen des Immunsystems: Hämophagozytische Lymphohistiozytose, Sarkoidose.
Erkrankungen des Nervensystems: autoimmune Enzephalitis.
Herzerkrankungen: Myokardischämie*, Myokardinfarkt*.
Gefässerkrankungen: Schlaganfall*, Dissektion zervikozephaler Arterien*, pulmonale alveoläre Blutung*.
Leber- und Gallenerkrankungen: akute Cholezystitis, Autoimmunhepatitis, EBV-assoziierte Hepatitis (EBV).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Vitiligo.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Morbus Still des Erwachsenen (Adult Onset Still Disease, AOSD).
Die Art sowie das Ausmass und die Schwere der unerwünschten Ereignisse waren in den Lemtrada-Behandlungsgruppen während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums einschliesslich derjenigen Patienten, die zusätzliche Behandlungszyklen erhielten, vergleichbar wie unter der Verum-Studienbehandlung in den kontrollierten Studien.
Bei den Patienten, die die Behandlung nach den kontrollierten klinischen Studien fortsetzten und die nach den beiden anfänglichen Behandlungszyklen kein weiteres Lemtrada erhalten hatten, war die Rate (Zahl der Ereignisse pro Patienten-Jahr) der meisten unerwünschten Wirkungen in den Jahren 3 bis 6 vergleichbar wie oder geringer als in den Jahren 1 und 2. Die Rate der thyreoidalen unerwünschten Wirkungen war im 3. Jahr am höchsten und ging danach wieder zurück.
Bei denjenigen Patienten, die im Rahmen der 4-jährigen Verlängerungsstudie zusätzliche Behandlungszyklen erhalten haben, war im Vergleich zu den Patienten ohne zusätzliche Behandlung ein nummerischer Unterschied beim geringen Gesamtrisiko für schwerwiegende Infektionen zu verzeichnen (Rate: 0,027 vs. 0,012). Es handelte sich um Infektionen verschiedener Organe und/oder durch verschiedene Erreger; hier war keine Tendenz zu erkennen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In kontrollierten klinischen Studien erhielten 2 MS-Patienten versehentlich bei einer einzelnen Infusion bis zu 60 mg Lemtrada (d.h. die Gesamtdosis für den ersten Behandlungszyklus) und zeigten schwerwiegende Reaktionen (Kopfschmerz, Ausschlag und entweder Hypotonie oder Sinustachykardie). Bei Dosen oberhalb der in klinischen Studien untersuchten Dosierung können Intensität und/oder Dauer von infusionsassoziierten Reaktionen oder die Wirkungen auf das Immunsystem zunehmen.
Es ist kein Antidot für eine Alemtuzumab-Überdosierung bekannt. Die Behandlung besteht im sofortigen Absetzen des Arzneimittels und in der Einleitung supportiver Massnahmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AA34
Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Immunsuppressiva.
Wirkungsmechanismus
Lemtrada ist ein rekombinanter, aus DNS abgeleiteter, humanisierter monoklonaler Antikörper, der sich gegen das 21- bis 28-kD-Glykoprotein CD52 auf der Zelloberfläche richtet. Lemtrada ist ein IgG1-Kappa-Antikörper mit humanem variablem Gerüst und humanen konstanten Regionen und komplementär-determinierenden Regionen eines murinen (Ratte) monoklonalen Antikörpers. Der Antikörper hat ein ungefähres Molekulargewicht von 150 kD.
Lemtrada bindet an CD52, ein Oberflächenantigen, das auf T-(CD3+-) und B-(CD19+-) Lymphozyten in hohen Konzentrationen und auf natürlichen Killerzellen, Monozyten und Makrophagen in niedrigeren Konzentrationen vorhanden ist. Auf neutrophilen Granulozyten, Plasmazellen und Knochenmarkstammzellen ist CD52 in geringen Konzentrationen oder nicht nachweisbar. Lemtrada übt seine Wirkung nach Bindung an die Oberfläche von T- und B-Lymphozyten über eine antikörperabhängige Lyse der Lymphozyten und eine komplementvermittelte Lyse aus.
Der Mechanismus der therapeutischen Wirkung von Lemtrada bei der MS ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Allerdings weisen wissenschaftliche Untersuchungen auf immunmodulierende Wirkungen im Zusammenhang mit einer initialen Depletion und anschliessenden Repopulation von Lymphozyten hin, wie zum Beispiel:
·Änderungen von Anzahl, prozentualem Anteil und Eigenschaften einiger Lymphozyten-Subpopulationen nach der Behandlung
·Vermehrtes Auftreten von regulatorischen T-Zell-Populationen
·Vermehrtes Auftreten von T- und B-Gedächtniszellen
·Vorübergehende Wirkungen auf bestimmte Zellen des angeborenen Immunsystems (d.h. neutrophile Granulozyten, Makrophagen, NK-Zellen)
Die durch Lemtrada bewirkte Depletion der zirkulierenden B- und T-Zellen und die nachfolgende Repopulation können das Schubpotenzial verringern und damit schliesslich das Fortschreiten der Erkrankung hinauszögern.
Pharmakodynamische Wirkungen
Lemtrada bewirkt im Anschluss an jeden Behandlungszyklus eine Depletion von zirkulierenden T- und B-Lymphozyten, wobei der niedrigste Wert etwa 1 Monat nach dem Behandlungszyklus gemessen wird (d.h. bei der ersten Untersuchung nach der Behandlung in den klinischen Phase-3-Studien). Mit der Zeit kommt es zu einer Repopulation der Lymphozyten und die B-Zell-Zahlen sind normalerweise innerhalb von 6 Monaten wieder hergestellt. Die Zahlen der T-Lymphozyten kehren langsamer auf den Normwert zurück und in der Regel sind die Ausgangswerte 12 Monate nach der Behandlung noch nicht wieder erreicht. Sechs Monate nach einem Behandlungszyklus wiesen etwa 40% der Patienten und 12 Monate nach einem Behandlungszyklus etwa 80% der Patienten Gesamtlymphozytenzahlen im Bereich der Untergrenze des Normbereichs auf.
Lemtrada hat nur vorübergehenden Einfluss auf neutrophile Granulozyten, Monozyten, eosinophile Granulozyten, basophile Granulozyten und natürliche Killerzellen.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS wurde in 3 randomisierten, Bewerter-verblindeten klinischen Studien mit aktiver Vergleichsgruppe sowie in einer nicht-kontrollierten, Bewerter-verblindeten Verlängerungsstudie bei MS-Patienten beurteilt.
Die Studien 1 und 2 (CAMMS323/CARE-MS I bei nicht vorbehandelten Patienten und CAMMS32400507/CARE-MS II bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf die vorherige Behandlung) schlossen Patienten mit aktiver schubförmig-remittierender MS ein, die in den vorangegangenen 2 Jahren mindestens 2 klinische Schubereignisse hatten. Neurologische Untersuchungen erfolgten alle 12 Wochen sowie bei Verdacht auf einen Schub. Einmal jährlich erfolgte eine Beurteilung mittels MRT. Die Beobachtungsdauer betrug 2 Jahre. In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert einer Behandlung mit Lemtrada 12 mg/Tag als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12 (die 12-mg-Gruppe) oder IFNB-1a 44 µg als dreimal wöchentliche s.c. Injektion zugeteilt. Studie 2 umfasste darüber hinaus einen explorativen Behandlungsarm mit Lemtrada 24 mg/Tag als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12 (die 24-mg-Gruppe). Primäre Endpunkte der Studien 1 und 2 waren die über 2 Jahre berechnete jährliche Schubrate (ARR) und die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung der Behinderung (CDW für engl. «Confirmed Disability Worsening»), welche definiert war als über 6 Monate anhaltender Anstieg des Punktwerts auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) von einem Ausgangswert von ≥1,0 um mindestens 1 Punkt (bzw. bei Patienten mit einem EDSS-Ausgangswert von 0 um 1,5 Punkte).
Studie 1 (CAMMS323) schloss Patienten mit aktiver RRMS (mindestens 2 Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren) und einem EDSS von 0–3,0 ein (n = 376 für Lemtrada 12 mg und n = 187 für IFNB-1a). Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter 33 Jahre, die mittlere Erkrankungsdauer 2 Jahre und der mittlere EDSS-Score 2,0. Die Patienten hatten vor ihrem Einschluss in die Studie noch keine Therapie gegen ihre MS erhalten.
Nach 2 Jahren war die ARR bei den mit Lemtrada behandelten Patienten im Vergleich zu den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant um 55% verringert. Die über 6 Monate anhaltende bestätigte Verschlechterung der Behinderung (CDW) unterschied sich nicht statistisch signifikant zwischen den beiden Behandlungsgruppen: 8% der mit Lemtrada und 11% der mit IFNB-1a behandelten Patienten wiesen einen anhaltenden Anstieg des EDSS-Scores auf. Der Einfluss der Behandlung auf klinische Endpunkte wurde durch einen signifikanten Effekt auf MRT-Parameter der Entzündung und Krankheitsprogression unterstützt, wie unter anderem das Gehirnvolumen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Wichtige klinische und MRT-Endpunkte aus Studie 1

Beim EDSS-Score ist die mittlere Änderung angegeben, ermittelt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen. Beim T2-Läsionsvolumen in der MRT und bei der Gehirn-Parenchym-Fraktion sind die medianen Änderungen angegeben.
1 Koprimärer Endpunkt: ARR und CDW. Die Studie wurde als erfolgreich bewertet, wenn wenigstens einer der beiden koprimären Endpunkte erreicht wurde.
2 Die Zeit bis zum Auftreten von CDW war definiert als Anstieg um mindestens 1 Punkt auf der erweiterten Kurtzke-Skala (Expanded Disability Status Scale, EDSS), ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥1,0 (Anstieg um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0), über 6 Monate anhaltend.
Ergänzende Analysen zeigten, dass Lemtrada 12 mg/Tag im Einklang mit seiner Wirkung auf die Schubrate auch zu einer signifikanten Reduktion der Patienten mit schwerem Schub (Reduktion um 61%; p = 0,0056) und der mit Kortikosteroiden behandelten Schübe (Reduktion um 58%, p < 0,0001) im Vergleich zu IFNB-1a führte.
Studie 2 (CAMMS32400507) schloss Patienten mit aktiver RRMS (mindestens 2 Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren) und einem EDSS von 0–5 ein (n = 426 für Lemtrada 12 mg und n = 202 für IFNB-1a). Die Patienten hatten vor ihrem Einschluss in die Studie mindestens 1 Schub unter einer Behandlung mit Beta-Interferon oder Glatirameracetat erlitten, nachdem sie das Arzneimittel zuvor mindestens 6 Monate erhalten hatten (unzureichendes Ansprechen auf vorherige Therapie). Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter 35 Jahre, die mittlere Erkrankungsdauer 4,5 Jahre und der mittlere EDSS-Score 2,7. Bei Studienbeginn betrug die mittlere Expositionsdauer mit vorherigen MS-Therapien (≥1 Arzneimittel) in der 12-mg-Lemtrada-Gruppe 35 Monate, und 29% hatten ≥2 vorherige MS-Therapien erhalten.
Die ARR war bei den mit 12 mg Lemtrada behandelten Patienten über den Zeitraum von 2 Jahren im Vergleich zu den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant um 49% reduziert. Darüber hinaus erzielte die Behandlung mit Lemtrada im Vergleich zu IFNB-1a über 2 Jahre eine signifikante Reduktion des Risikos für eine 6 Monate anhaltende CDW um 42%. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Änderung des EDSS-Scores gegenüber dem Ausgangswert und MRT-Parameter. Bei den mit Lemtrada behandelten Patienten kam es über den Zeitraum von 2 Jahren zu einer signifikanten Reduktion des mittleren EDSS-Scores, während der mittlere EDSS-Score bei den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant gegenüber dem Ausgangswert anstieg. Die mit Lemtrada behandelten Patienten hatten eine 2,6mal höhere Wahrscheinlichkeit für eine anhaltende bestätigte Verbesserung der Behinderung (CDI für engl. «Confirmed Disability Improvement») als die mit IFNB-1a behandelten Patienten. Der Einfluss der Behandlung auf klinische Endpunkte wurde durch einen signifikanten Effekt auf MRT-Parameter der Entzündung und Krankheitsprogression unterstützt, wie unter anderem das Gehirnvolumen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 und Abbildung 1 dargestellt.
Tabelle 3: Wichtige klinische und MRT-Endpunkte aus Studie 2

Beim EDSS-Score ist die mittlere Änderung angegeben, ermittelt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen. Beim T2-Läsionsvolumen in der MRT und bei der Hirnatrophie sind die medianen Änderungen angegeben.
1 Koprimärer Endpunkt: ARR und CDW. Die Studie wurde als erfolgreich bewertet, wenn wenigstens einer der beiden koprimären Endpunkte erreicht wurde.
2 Die bestätigte Verschlechterung der Behinderung (CDW) war definiert als Anstieg um mindestens 1 Punkt auf der erweiterten Kurtzke-Skala (Expanded Disability Status Scale, EDSS), ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥1,0 (Anstieg um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0), über 6 Monate anhaltend.
Abbildung 1: Zeit bis zu einer über 6 Monate anhaltenden bestätigten Verschlechterung der Behinderung in Studie 2

Ergänzende Analysen zeigten, dass Lemtrada 12 mg/Tag im Einklang mit seiner Wirkung auf die Schubrate im Vergleich zu IFNB-1a auch zu einer signifikanten Reduktion der Patienten mit schwerem Schub (Reduktion um 48%; p = 0,0121) und der mit Kortikosteroiden (Reduktion um 56%; p < 0,0001) oder stationär behandelten Schübe (Reduktion um 55%; p = 0,0045) führte.
Die bestätigte Verbesserung der Behinderung ( «Confirmed Disability Improvement», CDI) war definiert als Rückgang um mindestens einen Punkt auf der EDSS ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥2, der über mindestens 6 Monate anhielt. CDI ist eine Messgrösse für eine anhaltende Verbesserung von Behinderungen. Insgesamt 29% der mit Lemtrada behandelten Patienten erreichten in Studie 2 eine CDI, während nur 13% der mit subkutan verabreichtem IFNB-1a behandelten Patienten diesen Endpunkt erreichten. Der Unterschied war statistisch signifikant (p=0,0002).
Studie 3 (Phase-2-Studie CAMMS223) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS über einen Zeitraum von 3 Jahren. Die Patienten wiesen bei ihrem Einschluss in die Studie einen EDSS-Score von 0–3,0, mindestens 2 klinische MS-Episoden in den vorangegangenen 2 Jahren und ≥1 Gadolinium-anreichernde Läsion auf. Sie hatten vor ihrem Einschluss in die Studie noch keine Therapie für ihre MS erhalten. Die Patienten erhielten eine Behandlung mit Lemtrada 12 mg/Tag (n=108) oder 24 mg/Tag (n=108), jeweils als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12, oder s.c. IFNB-1a 44 µg (n=107) dreimal wöchentlich über 3 Jahre. Sechsundvierzig Patienten erhielten nach 24 Monaten einen dritten 3-tägigen Behandlungszyklus mit Lemtrada 12 mg/Tag oder 24 mg/Tag.
Nach 3 Jahren hatte Lemtrada das Risiko für eine 6-monatige CDW im Vergleich zu IFNB-1a um 76% (relatives Risiko: 0,24 [95%-KI: 0,110; 0,545]; p<0,0006) und die ARR um 67% verringert (relatives Risiko: 0,33 [95%-KI: 0,196; 0,552]; p<0,0001). Alemtuzumab 12 mg/Tag war über einen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren mit signifikant niedrigeren Punktwerten im EDSS-Score (Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert) verbunden als IFNB-1a (p<0,0001).
In der Subgruppe der RRMS-Patienten, die zu Beginn zwei oder mehr Schübe im Vorjahr und mindestens eine Gd-anreichernde T1-Läsion aufwiesen, betrug die annualisierte Schubrate 0,26 (95%-KI: 0,20; 0,34) in der mit Lemtrada behandelten Gruppe (n=205) und 0,51 (95%-KI: 0,40; 0,64) in der IFNB-1a-Gruppe (n=102) (p<0,0001). Diese Analyse umfasst aufgrund unterschiedlicher MRT-Erfassungsalgorithmen in den Phase-2- und Phase-3-Studien nur Daten aus Phase-3-Studien (CAMMS324 und CAMMS323). Diese Ergebnisse wurden aus einer Post-hoc-Analyse gewonnen und sind mit Vorsicht zu interpretieren.
Nach 5 Jahren hatte Lemtrada das CDW-Risiko im Vergleich zu s.c. IFNB-1a um 69% (Hazard Ratio: 0,31 [95%-KI: 0,161; 0,598]; p=0,0005) und die ARR um 66% (relatives Risiko: 0,34 [95%-KI: 0,202; 0,569]; p<0,0001) verringert.
Studie 4 (CAMMS03409) war eine offene, Bewerter-verblindete, multizentrische Verlängerungsstudie der Phase III zur Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS, die zuvor an Studie 1, 2 oder 3 (Phase-III- und -II-Vorgängerstudien) teilgenommen hatten. Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden damit über einen medianen Zeitraum von 6 Jahren untersucht, seit Aufnahme der Patienten in Studie 1 und 2 gerechnet.
In Studie 4 konnten die Patienten einen zusätzlichen Behandlungszyklus mit Lemtrada erhalten, wenn sie mindestens eins der folgenden Kriterien erfüllten:
a.hatten mindestens einen klinischen Schub erlitten
b.hatten innerhalb eines Jahres mindestens zwei Einzelläsionen im Gehirn oder Rückenmark laut Bildgebung (MRT) entwickelt, definiert durch die folgenden Aspekte:
·Gadolinium-anreichernde Läsion(en) (generell ≥3 mm in jeder Dimension)
·Neu aufgetretene oder vergrösserte Läsionen in der T2-Gewichtung (generell ≥3 mm in jeder Dimension oder Vergrösserung um ≥3 mm)
Zusätzliche Behandlungszyklen mit Lemtrada wurden in Dosen von 12 mg/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Gesamtdosis von 36 mg) mindestens 12 Monate nach dem jeweils vorhergehenden Lemtrada-Behandlungszyklus verabreicht.
Von den Patienten, die in Studie 1 und 2 mit Lemtrada 12 mg behandelt wurden, nahmen 91,8% an Studie 4 teil. Hiervon wiederum schlossen 82,7% die Studie vollständig ab. Von den Patienten, die in den Studien 1 und 2 anfänglich mit Lemtrada 12 mg/Tag behandelt und in die Studie 4 aufgenommen worden waren, erhielt ungefähr die Hälfte (51,2%) im gesamten Beobachtungszeitraum von 6 Jahren nur die ersten 2 Lemtrada-Behandlungszyklen und keinerlei weitere krankheitsmodifizierende Therapie.
In den 6 Jahren ab der ersten Lemtrada-Gabe wurden bei den Patienten, die an der Nachbeobachtung teilnahmen, Raten von MS-Schüben, sich entwickelnden Hirnläsionen im MRT und Hirnvolumenverlust ermittelt, die sich mit den Behandlungseffekten von Lemtrada in den Studien 1 und 2 deckten, bei mehrheitlich stabilen oder verbesserten Scores für den Grad der Behinderung. Die Patienten, die anfänglich in Studie 1 und 2 mit Lemtrada behandelt wurden, einschliesslich derer, die an der Nachbeobachtung im Rahmen von Studie 4 teilnahmen, hatten jährliche Schubraten (ARR) von 0,17 bzw. 0,23; hierbei hatten 22,3% bzw. 29,7% der Patienten aus Studie 1 und 2 eine bestätigte Verschlechterung der Behinderung (CDW) und 32,7% und 42,5% eine bestätigte Verbesserung der Behinderung (CDI). Bei den Patienten, die einen oder mehrere zusätzliche Lemtrada-Behandlungszyklen erhalten hatten, waren im Vergleich zum jeweiligen Vorjahr Verbesserungen der Schubrate, der MRT-Aktivität und der mittleren Behinderungs-Scores nach einer ersten oder zweiten zusätzlichen Behandlung (Zyklus 3 bzw. 4) zu verzeichnen. Da jedoch die Studie 4 offen und nicht-kontrolliert angelegt war, sind die Ergebnisse dieser Studie nicht geeignet, einen definitiven Nachweis der Wirksamkeit zu erbringen.
Nutzen und Risiken von 5 oder mehr Behandlungszyklen wurden bisher nicht untersucht.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutisch verabreichten Proteinen besteht ein Potential für immunogene Wirkungen. Die Daten spiegeln den prozentualen Anteil der Patienten wider, deren Untersuchungsergebnisse als positiv für Anti-Alemtuzumab-Antikörper bewertet wurden (gemessen mittels Enzyme-linked-immumosorbent-Assay [ELISA] und bestätigt mittels kompetitivem Bindungsassay). Positiv getestete Proben wurden mittels Durchflusszytometrie weiter auf Anzeichen einer In-vitro-Hemmung untersucht. In den kontrollierten klinischen Studien zur MS erfolgten Blutentnahmen für die Bestimmung von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern im Serum 1, 3 und 12 Monate nach jedem Behandlungszyklus. Etwa 85% der mit Lemtrada behandelten Patienten wurden im Verlauf der Studie positiv auf Anti-Alemtuzumab-Antikörper getestet und > 90% dieser Patienten wurden auch positiv auf Antikörper getestet, die in vitro die Bindung von Lemtrada hemmten. Wenn Anti-Alemtuzumab-Antikörper nachweisbar waren, so bildeten sich diese bis 15 Monate nach der ersten Exposition aus. Während zwei Behandlungszyklen bestand kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern bzw. hemmenden Anti-Alemtuzumab-Antikörpern und einer verminderten Wirksamkeit oder dem Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen einschliesslich von infusionsassoziierten Reaktionen. Hohe Titer von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern wurden bei einigen Patienten beobachtet und waren mit einer unvollständigen Lymphozytendepletion im Anschluss an einen dritten oder vierten Behandlungszyklus assoziiert. Es waren jedoch keine Auswirkungen der Anti-Alemtuzumab-Antikörper auf die klinische Wirksamkeit oder das Sicherheitsprofil von Lemtrada zu erkennen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada bei Kindern mit MS im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Lemtrada ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Pharmakokinetik

Absorption
Die Pharmakokinetik von Lemtrada wurde bei insgesamt 216 Patienten mit RRMS untersucht, die über 5 aufeinanderfolgende Tage i.v. Infusionen mit entweder 12 mg/Tag oder 24 mg/Tag erhielten, gefolgt von einer Verabreichung über 3 aufeinanderfolgende Tage 12 Monate nach dem ersten Behandlungszyklus. Die Serumkonzentrationen stiegen innerhalb eines Behandlungszyklus mit jeder konsekutiven Dosis an und erreichten ihren höchsten Wert nach der letzten Infusion des jeweiligen Behandlungszyklus. Die Serumkonzentrationen lagen ca. 30 Tage nach dem jeweiligen Behandlungszyklus leicht über bzw. unter der Nachweisgrenze. Die Verabreichung von 12 mg/Tag führte am fünften Tag der Erstbehandlung zu einer Cmax von 3014 ng/ml und am dritten Tag der Zweitbehandlung zu einer Cmax von 2276 ng/ml.
Distribution
Nach den intravenösen Infusionen war das Distributionsvolumen proportional zum Körpergewicht und näherte sich an das Volumen der extrazellulären Flüssigkeit (14,1 l) an, was eine weitgehende Verteilung von Lemtrada im Blut und im Interstitialraum nahelegt.
Metabolismus
Der erwartete Metabolisierungsweg des Proteins Alemtuzumab ist der Abbau zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren durch im Körper weit verbreitete proteolytische Proteine. Es wurden keine klassischen Biotransformationsstudien durchgeführt.
Elimination
Die Halbwertszeit betrug etwa 2 Tage und war bei den Zyklen, die zu schwachen oder nicht feststellbaren Serumkonzentrationen führten, während etwa 30 Tagen im Anschluss an die jeweiligen Behandlungszyklen vergleichbar.
Die Pharmakokinetik der mit Lemtrada behandelten Population wurde am besten durch ein lineares Modell mit zwei Bereichen erfasst. Die systemische Clearance ging mit der Anzahl der Lymphozyten aufgrund des Verlusts des Antigens CD52 in der Peripherie zurück; allerdings lag der Rückgang vom ersten zum zweiten Zyklus unter 20 %.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es ist nicht möglich, aus den verfügbaren Daten Rückschlüsse auf den Einfluss der ethnischen Herkunft oder des Geschlechts auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lemtrada zu ziehen. Zudem wurden diese Eigenschaften bei Patienten im Alter ab 55 Jahren nicht untersucht.

Präklinische Daten

Kanzerogenese und Mutagenese
Es wurden keine Studien zum kanzerogenen und mutagenen Potential von Alemtuzumab durchgeführt.
Fertilität und Reproduktion
Die Behandlung mit Lemtrada in i.v. Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag über 5 aufeinanderfolgende Tage (AUC in Höhe des 7,1fachen der unter der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen erzielten Exposition) hatte keinen Einfluss auf die Fertilität und Reproduktionsleistung männlicher Mäuse. Jedoch war die Anzahl normaler Spermien im Vergleich zu den Kontrollen signifikant reduziert (< 10%) und der prozentuale Anteil anormaler Spermien (schwanz- oder kopflos) war signifikant erhöht (bis zu 3%). Allerdings beeinträchtigten diese Veränderungen die Fertilität nicht.
Bei weiblichen Mäusen, die vor einer Kohabitation mit männlichen Wildtyp-Mäusen Lemtrada in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag i.v. über 5 aufeinanderfolgende Tage (AUC in Höhe des 4,7fachen der unter der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen erzielten Exposition) erhielten, war die durchschnittliche Anzahl der Corpora lutea und Implantationsstellen je Maus gegenüber mit dem Vehikel behandelten Tieren signifikant reduziert. Bei trächtigen Mäusen, die 10 mg/kg/Tag erhielten, wurde im Vergleich zu mit dem Vehikel behandelten Kontrollen eine Verringerung der Gewichtszunahme in der Tragezeit beobachtet. Lemtrada hatte in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf andere Parameter der Paarung und Fertilität.
Eine Studie zur Reproduktionstoxizität an trächtigen Mäusen, die Lemtrada in der Tragzeit über 5 aufeinanderfolgende Tage in i.v. Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (AUC in Höhe des 2,4fachen der unter der empfohlenen Dosis von 12 mg/Tag beim Menschen erzielten Exposition) erhielten, hatte eine signifikante Zunahme von Weibchen, bei denen alle Embryonen tot oder resorbiert waren, und eine parallele Reduktion der Anzahl der Weibchen mit lebensfähigen Feten zur Folge. Unter Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag wurden keine äusserlichen oder Weichgewebe oder Skelett betreffenden Missbildungen/Variationen beobachtet.
Bei Mäusen wurden in der Tragezeit und nach der Geburt eine Plazentapassage und potenzielle pharmakologische Wirkungen von Lemtrada beobachtet. In Studien an Mäusen wurden bei Jungen, die in der Tragezeit Lemtrada in Dosen von 3 mg/kg/Tag über 5 aufeinanderfolgende Tage (AUC in Höhe des 0,6fachen der beim Menschen unter der empfohlenen Dosis von 12 mg/Tag erzielten Exposition) ausgesetzt waren, Veränderungen der Lymphozytenzahlen beobachtet. Lemtrada hatte in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die kognitive, körperliche oder sexuelle Entwicklung von in der Säugezeit exponierten Jungen.
Es ist nicht bekannt, welche Relevanz die bei transgenen Mäusen beobachteten Befunde zur Reproduktionstoxizität für den Menschen haben.

Sonstige Hinweise

Lemtrada ist ein steriles, durchsichtiges, farbloses bis leicht gelbliches Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und hat einen pH-Wert von 7,0–7,4.
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Der Lemtrada-Infusionslösung sollten keine anderen Arzneimittel hinzugefügt werden und Lemtrada sollte nicht gemeinsam mit anderen Arzneimitteln über den gleichen Infusionsschlauch verabreicht werden.
Das Arzneimittel darf ausschliesslich mit den im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» genannten Lösungen verdünnt werden.
Es sind keine Inkompatibilitäten zwischen Alemtuzumab und Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC), Infusionsbestecken aus PVC oder polyethylenbeschichtetem PVC und Filtern mit geringer Proteinbindung bekannt.
Haltbarkeit
Konzentrat
4 Jahre.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Verdünnte Lösung
Das verdünnte Präparat soll nach der Verdünnung innerhalb von 8 Stunden verabreicht werden.
Verdünntes Alemtuzumab kann bei Raumtemperatur (15°C–25°C) oder im Kühlschrank (2°C–8°C) aufbewahrt werden.
Das verdünnte Präparat vor Licht geschützt aufbewahren.
Besondere Lagerungshinweise
Konzentrat
Im Kühlschrank lagern (2°C–8°C).
Nicht einfrieren oder schütteln.
Vor Licht geschützt lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt «Haltbarkeit».
Hinweise für die Handhabung
Die Durchstechflasche vor der Verabreichung auf Partikel oder eine Verfärbung prüfen. Nicht verwenden, wenn das Konzentrat Partikel oder eine Verfärbung aufweist.
Die Durchstechflasche vor der Anwendung nicht einfrieren oder schütteln. Das Konzentrat und das verdünnte Präparat vor Licht geschützt aufbewahren.
Zur intravenösen Verabreichung mittels aseptischer Technik 1,2 ml Lemtrada aus der Durchstechflasche in eine Spritze aufziehen. Das entnommene Volumen in 100 ml 0,9%ige (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung oder 5%ige Glukose-Infusionslösung injizieren. Den Beutel vorsichtig wenden, um die Lösung zu mischen.
Da Lemtrada keine antimikrobiellen Konservierungsmittel enthält, muss die Sterilität der fertigen Lösung gewährleistet werden. Jede Durchstechflasche darf nur einmalig für einen Patienten verwendet werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den geltenden Regelungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

63025 (Swissmedic).

Packungen

Lemtrada ist in 2-ml-Durchstechflaschen aus durchsichtigem Glas für die einmalige Anwendung mit latexfreiem Stopfen erhältlich. Jede 2-ml-Durchstechflasche mit Lemtrada ist so gefüllt, dass 1,2 ml einer 10 mg/ml-Lösung (12 mg Alemtuzumab) entnommen werden können (A).
Packungsgrösse: Schachtel mit 1 Durchstechflasche.

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

November 2023.