ZusammensetzungWirkstoff: Topotecanum ut Topotecani hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Acidum tartaricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitDurchstechflaschen mit Infusionskonzentrat zu 1 mg/ml und 4 mg/4 ml Topotecan.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenSecond-Line Therapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei Versagen oder Rezidiv nach primärer Chemotherapie mit einem aktuell etablierten Schema.
Behandlung des metastasierenden Ovarialkarzinoms nach fehlendem Erfolg der Primär- oder Folgetherapie.
Behandlung in Kombination mit Cisplatin von Patientinnen mit histologisch bestätigtem, rezidivierendem, persistentem oder Stadium IV-B Zervixkarzinom, wenn eine Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie nicht in Frage kommt.
Dosierung/AnwendungTopotecan Fresenius sollte nur unter Anleitung eines in der Zytostatika-Therapie erfahrenen Arztes verabreicht werden.
Vor Beginn einer Behandlung mit Topotecan müssen die Patienten folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm³ (Leukozytenzahl ≥3'500/mm³), Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).
Topotecan Fresenius wird nach Verdünnung als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung vgl. «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
Kleinzelliges Bronchialkarzinom und Ovarialkarzinom
Die empfohlene Topotecan-Dosis i.v. beträgt 1,5 mg/m² Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen, mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender Behandlungszyklen. Es werden mindestens 4 Behandlungszyklen empfohlen.
Weitere Dosen
Weitere Gaben von Topotecan sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'000/mm³, die Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und der Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.
Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500/mm³) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollten wie folgt behandelt werden:
Entweder ist die Dosis auf 1,25 mg/m²/Tag zu reduzieren (wenn nötig in der Folge bis auf 1,0 mg/m²/Tag), oder es sollte bei den folgenden Behandlungszyklen prophylaktisch G-CSF verabreicht werden, um die Dosisintensität aufrecht zu erhalten. Die Verabreichung von G-CSF sollte am 6. Tag des Behandlungszyklus beginnen (d.h. am Tag nach Beendigung der Topotecan-Gabe). Wenn mit G-CSF keine angemessene Besserung der Neutropenie erzielt wird, sollte die Dosis reduziert werden.
Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm³ abfällt.
In klinischen Studien wurde Topotecan abgesetzt, wenn mit einer Dosisreduktion auf 1,0 mg/m² noch keine genügende Kontrolle der Nebenwirkungen erreicht werden konnte.
Zervixkarzinom
Die empfohlene Dosis Topotecan beträgt 0,75 mg/m² täglich an den Tagen 1, 2 und 3 plus Cisplatin 50 mg/m² als intravenöse Infusion an Tag 1 nach Gabe von Topotecan. Dieses Behandlungsschema wird alle 21 Tage über 6 Zyklen hinweg oder bis zur Krankheitsprogredienz wiederholt.
Vor Beginn jedes Behandlungszyklus müssen die Patientinnen folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm³, Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).
Bei Patientinnen mit febriler Neutropenie (Neutrophilenzahl <1'000/mm³ bei einer Körpertemperatur von 38 °C oder höher) wird empfohlen, die Topotecandosis um 20% auf 0,60 mg/m² zu senken. Alternativ zur Dosisreduktion wird die Gabe von G-CSF ab Tag 4 des Zyklus empfohlen (mindestens 24 Stunden nach der letzten Topotecangabe). Sollte trotz der Anwendung von G-CSF eine febrile Neutropenie auftreten, wird empfohlen, die Topotecandosis in späteren Zyklen um weitere 20% auf 0,45 mg/m² zu senken.
Bei Patientinnen, deren Thrombozytenzahl unter 10'000/mm³ abfällt, wird empfohlen, die Topotecandosis um 20% auf 0,60 mg/m² zu senken.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Monotherapie-Dosis für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 bis 39 ml/min beträgt 0,75 mg/m²/Tag. Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min vor (vgl. «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei i.v. Verabreichung von Topotecan Fresenius an Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird aufgrund des begrenzten Datenmaterials nicht empfohlen.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Topotecan und/oder einem der Hilfsstoffe von Topotecan Fresenius;
Schwangerschaft und Stillzeit;
vorbestehende schwere Knochenmarkdepression (Neutrophilenzahl <1'500/mm³, Leukozytenzahl <3'500/mm³ und/oder Thrombozytenzahl <100'000/mm³).
Eine Kombination mit anderen Zytostatika ist bisher noch nicht untersucht worden und wird daher nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDie hämatologische Toxizität ist dosisabhängig und kann schwerwiegend sein; das Differentialblutbild einschliesslich der Thrombozytenzahl sollte regelmässig überwacht werden. Berichte über eine zu Sepsis führende Knochenmarksuppression liegen bei 5% der mit Topotecan behandelten Patienten vor. Es gibt Berichte über Todesfälle wegen Sepsis bei Patienten, die mit Topotecan behandelt wurden.
Im Zusammenhang mit der Gabe von Topotecan wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease – ILD) berichtet, von denen einige einen tödlichen Verlauf nahmen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Zugrunde liegende Risikofaktoren sind ILD in der Anamnese, Lungenfibrose, Lungentumore, Strahlenbelastung des Thorax und die Anwendung von pneumotoxischen Arzneimitteln und/oder Kolonie-stimulierenden Faktoren (CSF). Die Patienten müssen auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung hindeuten (z.B. Husten, Fieber, Atemnot und/oder Hypoxie). Bei bestätigter Neudiagnose einer ILD ist Topotecan abzusetzen.
Im Rahmen einer Topotecan-induzierten Neutropenie kann eine neutropenische Colitis auftreten. In klinischen Studien mit Topotecan wurde über Fälle von tödlich verlaufender neutropenischer Colitis berichtet. Bei Patienten mit Fieber, Neutropenie und Bauchschmerzen sollte die Möglichkeit einer neutropenischer Colitis in Erwägung gezogen werden.
Über Durchfälle einschliesslich schwerer Diarrhöe, die eine Hospitalisierung erforderlich machte, wurde unter der Behandlung mit oralem Topotecan berichtet. Das gleichzeitige Auftreten von Durchfall und Neutropenie kann lebensbedrohlich sein. Durchfall sollte daher aggressiv behandelt werden.
InteraktionenIn vitro bewirkte Topotecan weder eine Hemmung der Cytochrom P450-Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 oder CYP4A noch der cytosolischen Enzyme Dihydropyrimidindehydrogenase und Xanthinoxidase.
Topotecan ist sowohl ein Substrat für ABCG2 (BCRP) als auch für ABCB1 (P-Glykoprotein).
Bei i.v.-Verabreichung hatte die gleichzeitige Gabe von Granisetron, Ondansetron, Morphin, Kortikosteroiden und BCRP oder P-gp-Hemmern keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Topotecan.
Bei Patienten, welche mit Inhibitoren von ABCB1 (P-gp) und ABCG2 behandelt wurden, sollte daher Topotecan Fresenius nicht verabreicht werden.
Schwangerschaft/StillzeitIn tierexperimentellen Studien zeigte sich, dass Topotecan embryo-fötale Sterblichkeit und Missbildungen verursachen kann. Wie andere zytotoxische Substanzen kann Topotecan beim Menschen eine Schädigung des Föten bewirken, und die Anwendung von Topotecan ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt dennoch eine Schwangerschaft ein, muss der behandelnde Arzt sofort benachrichtigt und eine Abschätzung der potentiellen Gefahr für den Föten vorgenommen werden; die Patientin soll über die entsprechenden Risiken aufgeklärt werden.
Topotecan ist während der Stillzeit kontraindiziert. Präklinisch wurde gezeigt, dass Topotecan im Tier in die Muttermilch übergeht.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenAufgrund der unerwünschten Wirkungen von Topotecan wie Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht angezeigt.
Unerwünschte WirkungenDie häufigsten unerwünschten Wirkungen von Topotecan sind eine dosislimitierende Hämotoxizität sowie gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation und Stomatitis. Eine Langzeitanwendung ist nicht mit einer Steigerung der Toxizität verbunden.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000) und «sehr selten» (<1/10'000). Diese Ereignisse stammen im Allgemeinen aus klinischen Studien.
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Infektionen (17%).
Häufig: Sepsis (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Schwere Neutropenie (80%), Neutropenie mit Fieber oder Infektion (20%) oder mit Sepsis (4%), Leukopenie (32%), schwere Thrombozytopenie (27%), mässige bis schwere Anämie (36%).
Häufig: Panzytopenie.
Neutropenie und Thrombopenie setzen im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen eines Behandlungszyklus ein. Die Dauer beträgt in den meisten Fällen nicht mehr als 7 Tage. In 11% der Zyklen dauerte eine schwere Neutropenie mehr als 7 Tage.
Störungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit, einschliesslich Hautausschlag.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (13%) (welche schwerwiegend sein kann).
Atmungsorgane
Selten: Interstitielle Lungenerkrankung.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Durchfall (21%), Übelkeit (56%) und Erbrechen (36%) (welche alle schwerwiegend sein können), Bauchschmerzen (21%), Stomatitis (17%), Verstopfung (10%).
Durchfall 10% bei >65-jährigen Patienten.
Sehr selten: Neutropenische Colitis, einschliesslich tödlich verlaufender neutropenischer Colitis, kann als Komplikation von Topotecan-induzierter Neutropenie auftreten.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Häufig: Hyperbilirubinämie.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie (16–31%).
Häufig: Exanthem.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Asthenie (18%), Müdigkeit (21%).
Häufig: Unwohlsein.
Sehr selten: Extravasation*.
* Mit Extravasation verbundene Reaktionen sind von leichter Ausprägung und im Allgemeinen ist keine spezielle Therapie erforderlich.
ÜberdosierungUnter der Behandlung mit Topotectan wurden Fälle von Überdosierung (bis zum 10-fachen der verschriebenen Dosierung) berichtet. Primäre Komplikation ist die Knochenmarksuppression. Die beobachteten Anzeichen und Symptome sind konsistent mit den bekannten unerwünschten Wirkungen von Topotectan (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Als Folge einer Überdosierung wurde zudem über Erhöhung der Leberwerte und Mukositis berichtet.
Behandlung
Ein Antidot bei Überdosierung von Topotecan ist nicht bekannt. Weiteres Vorgehen nach klinischer Indikation.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L01XX17
Wirkungsmechanismus
Die zytostatische Wirkung von Topotecan beruht auf der Hemmung der Topoisomerase I. Dieses Enzym spielt in der Zelle bei der DNS-Replikation eine wichtige Rolle, indem es die Torsionsspannung des DNS-Stranges vor der sich vorwärts bewegenden Replikationsgabel herabsetzt. Als Zwischenschritt kommt es dabei zu einer vorübergehenden kovalenten Bindung zwischen der Topoisomerase I und der in Einzelstränge aufgespaltenen DNS. Topotecan hemmt die Topoisomerase I durch eine Stabilisierung dieser kovalenten Bindung. Die zellulären Folgen der Hemmung der Topoisomerase I durch Topotecan sind DNS-Einzelstrangbrüche.
Klinische Wirksamkeit
Ovarialkarzinom
Eine Vergleichsstudie von Topotecan mit Paclitaxel bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom ergab für Topotecan eine numerisch bessere Ansprechrate (21% [95% CI: 18, 28] gegenüber 14% [95% CI: 8, 21] für Paclitaxel) verbunden mit einer längeren medianen Ansprechdauer von 26 Wochen (95% CI: 22, 33) gegenüber 22 Wochen (95% CI: 16, 34) (Relatives Risiko: 0,77) und der Zeitraum bis zur Progression gegenüber den mit Paclitaxel behandelten Patientinnen war verlängert (19 Wochen [95% CI: 12, 24] gegenüber 15 Wochen [95% CI: 12, 18]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 63 Wochen unter Topotecan (95% CI: 47, 72) gegenüber 53 Wochen unter Paclitaxel (95% CI: 42, 69) (Relatives Risiko: 0,97 [0,7; 1,3]). Der Median für die Zeit bis zum Ansprechen beträgt 9 Wochen. Deshalb muss mit der Beurteilung der Therapie genügend lange gewartet werden.
Eine zusätzliche retrospektive Analyse wurde bei 523 Patientinnen, die an einem rezidivierenden Ovarialkarzinom litten, durchgeführt, um den Nutzen einer verlängerten Therapiedauer mit Topotecan abzuschätzen. 18% dieser Patientinnen, die auf die Therapie angesprochen hatten, zeigten ein initiales Ansprechen nach 5 oder mehr Therapiezyklen. Zusätzlich wurde die Überlebensrate von denjenigen Patientinnen mit positiven Ergebnissen (vollständige Antwort, partielle Antwort und stabiler Krankheitsverlauf), die ihre Therapie nach 6 Zyklen ohne unerwünschte Begleiterscheinungen oder Fortschreiten der Erkrankung beendet hatten, mit der Überlebensrate von denjenigen Patientinnen verglichen, die mit 7 oder mehr Zyklen behandelt worden waren. Die mittlere Überlebensrate betrug für diejenigen Patientinnen, die ihre Therapie nach genau 6 Behandlungszyklen beendeten, 84 Wochen und 107 Wochen für diejenigen Patientinnen, die verlängert therapiert worden waren.
Zervixkarzinom
In einer von der Gynaecological Oncology Group durchgeführten randomisierten Phase III-Vergleichsstudie (GOG 0179) wurde die Behandlung des bestätigten rezidivierenden, persistenten oder Stadium IV-B Zervixkarzinom, das nicht auf eine Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie anspricht, mit Topotecan plus Cisplatin (n= 147) vs. Cisplatin allein (n= 146) verglichen. Keine der Patientinnen hatte zuvor eine primäre Chemotherapie mit Cisplatin oder einem anderen zytotoxischen Arzneimittel erhalten. Die Gesamtansprechrate in der Gruppe Topotecan plus Cisplatin war mit 24% signifikant höher als in der Gruppe Cisplatin alleine (12%, p= 0,01).
Bei Topotecan plus Cisplatin war das progressionsfreie Überleben mit 4,6 vs, 2,9 Monaten (p= 0,03) und das Gesamtüberleben mit 9,4 vs. 6,5 Monaten (p= 0,03) verlängert.
Kleinzelliges Bronchialkarzinom
In einer Vergleichsstudie von Topotecan mit dem Behandlungsschema CAV (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin jeden 21. Tag verabreicht) an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom (n= 107 bzw. n= 104) betrug die Ansprechrate bei Topotecan 22% (95% CI: 15, 30) gegenüber 15% (95% CI: 8, 22) bei CAV. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei 13 Wochen gegenüber 12 Wochen (Relatives Risiko 0,86 [0,6; 1,2]) und die mediane Ansprechdauer 14 Wochen bei Topotecan gegenüber 15 Wochen bei CAV (Relatives Risiko 1,3 [0,6; 2,9]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 25 Wochen bei Topotecan gegenüber 22 bei CAV (Relatives Risiko 1,17 [0,8; 1,6]). In einer symptomspezifischen Erhebung gaben Patienten, die mit Topotecan behandelt wurden, eine ausgeprägtere Besserung an bei folgenden Symptomen: Atemnot*, Husten, Brustschmerz, Appetitverlust, Schlafstörungen, Heiserkeit*, Müdigkeit* und Beeinträchtigung der täglichen Aktivität*. Bluthusten wurde bei Patienten, die mit CAV behandelt wurden, in einem stärkeren (jedoch nicht statistisch signifikanten) Ausmass gelindert. Bei den mit Topotecan behandelten Patienten war im Vergleich zu den mit CAV behandelten Patienten die Zeit bis zur Verschlechterung der folgenden Symptome zahlenmässig länger: Atemnot*, Appetitlosigkeit*, Schlafstörungen, Husten, Beeinträchtigung der täglichen Aktivität, Heiserkeit und Müdigkeit. Die Zeit bis zur Verschlechterung des Symptoms Brustschmerzen war gleich und für Bluthusten zahlenmässig länger für CAV (* = p ≤0,05).
In drei Phase-II-Studien an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom, die gegenüber einer Primärtherapie sensitiv waren (während 3 Monaten behandlungsfrei), betrug die Ansprechrate für Topotecan 11–31%. Vollständiges Ansprechen wurde bei 4–11%, eine Stabilisierung der Krankheit bei 13–25% der Patienten erreicht. In drei Phase-II-Studien an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom, die gegenüber einer Primärtherapie refraktär waren (sofortiges Therapieversagen oder innerhalb von 3 Monaten), betrug die Ansprechrate 2–7%. In zwei Fällen wurde vollständiges Ansprechen erreicht. Eine Stabilisierung der Krankheit wurde bei 4–23% der Patienten erreicht. Alle radiologischen Response-Angaben wurden durch unabhängige Experten erhoben.
In einer Studie an nicht-vorbehandelten Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium «Extensive Disease» wurden 48 Patienten mit Topotecan in einer Dosierung von 2,0 mg/m²/Tag, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen alle 21 Tage, behandelt. In Anlehnung an das „Window of Opportunity“-Design wurden Patienten, die nicht nach 2 Zyklen angesprochen oder nach 4 Zyklen keine komplette Remission erreicht hatten oder zu irgendeinem Zeitpunkt ein Fortschreiten der Erkrankung zeigten, mit Cisplatin und Etoposid oder Carboplatin und Etoposid behandelt. Die Rate an partiellen Remissionen nach Topotecan-Behandlung lag bei 40% und die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei 10 Monaten (nach «Salvage»-Therapie mit Cisplatin/Carboplatin und Etoposid).
Eine Aktivität bei zerebralen Metastasen wurde bei (sensitiven und refraktären) Patienten mit Hirnmetastasen beobachtet. In drei Studien sprachen von 35 Patienten mit messbaren Hirnmetastasen 9 (26%) objektiv an.
PharmakokinetikDie Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nimmt etwa proportional zur Dosiserhöhung zu.
Distribution
Topotecan besitzt ein grosses Verteilungsvolumen von ca. 130 l. Die Plasmaproteinbindung ist gering (35%) und die Verteilung zwischen Blutzellen und Plasma homogen.
Metabolismus
Topotecan wird teilweise metabolisiert. Es erfolgt in der Leber hauptsächlich (<30%) eine nicht-enzymatische, pH-abhängige Hydrolyse des Lactonrings zur inaktiven Hydroxycarbonsäure. Ferner erfolgt zu <10% Metabolisierung zu N-Desmethyl-Topotecan mit ähnlicher oder geringerer Aktivität als die Ausgangssubstanz und zu inaktiven O-Glucuroniden von Topotecan und N-Desmethyl-Topotecan.
Elimination
Die Clearance beträgt 64 l/h, die terminale Eliminationshalbwertszeit 2–3 h.
71 bis 76% der verabreichten intravenösen Dosis werden renal ausgeschieden, ungefähr 51% als Gesamt-Topotecan (Topotecan und ringoffene Form), 2,5% als N-Desmethyl-Topotecan und weniger als 2% als Glucuronide. Die fäkale Ausscheidung von Gesamt-Topotecan betrug 18%, die fäkale Ausscheidung von N-Desmethyl-Topotecan ungefähr 1,5%.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Verschiedene Faktoren wie Alter, Gewicht und Aszites hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Clearance.
Die Plasmaclearance von Topotecan war bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert, die Gesamtclearance von Topotecan und der ringoffenen Form nur um ca. 10%.
Die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 41–60 ml/min) war gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 20–40 ml/min) war die Plasmaclearance von Topotecan auf 34% des Wertes der Kontrollgruppe verringert, was zu einer Erhöhung der mittleren Halbwertszeit von 1,9 auf 4,9 Stunden führte.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Topotecan wurden an pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 18 Jahren) untersucht, denen entweder eine 24-stündige Dauerinfusion mit 2 bis 7,5 mg/m² oder eine 72-stündige Dauerinfusion mit 0,75 bis 1,9 mg/m²/Tag verabreicht wurde. In beiden Studien war die Clearance vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen, die nach dem gleichen Dosierungsschema behandelt wurden. Die Anwendung bei Kindern wird jedoch mangels genügender Daten nicht empfohlen.
Die Ergebnisse der Studie zur Nierenfunktionsbeeinträchtigung an 59 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren weisen auf eine Zunahme der mittleren Exposition gegenüber Topotecanlacton sowie der Topotecan-Gesamtexposition mit abnehmender Nierenfunktion hin. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton (aktive Fraktion) betrugen 6,1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min; 7,5 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie; 9,1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min und 13,9 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 39 bis 49 ml/min. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 21,4; 26,4; 36,7 und 56,6 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
Im Rahmen derselben Analyse wurde der Einfluss der ethnischen Abstammung ausgewertet (nichtasiatisch n= 36, asiatisch n= 23). Bei Patienten asiatischer Abstammung mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung war die Exposition generell höher als bei Patienten nichtasiatischer Abstammung; der Unterschied vergrösserte sich mit steigendem Schweregrad der Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton betrugen 6,1 (n= 1); 8,7; 11,0 und 18,2 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 22,2 (n= 1); 30,5; 36,9 und 73,9 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
Präklinische DatenKarzinogenese, Mutagenese
Das karzinogene Potenzial von Topotecan wurde bisher nicht untersucht.
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus weist Topotecan – wie andere Zytostatika – genotoxische Eigenschaften auf. In vitro wurden die Auslösung von Genmutationen in Maus-Lymphomazellen und von strukturellen und numerischen Aberrationen in humanen Lymphozyten beobachtet. In vivo erhöhte Topotecan die Häufigkeit mikrokernhaltiger Erythrozyten im Knochenmark von intravenös behandelten Mäusen.
Reproduktionstoxizität
Ähnlich wie für andere Zytostatika wurde für Topotecan eine embryo-fötale Toxizität nachgewiesen. In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte die intravenöse Verabreichung bereits von Dosen unterhalb der klinisch beim Menschen verwendeten Dosierungen deutliche embryotoxische Wirkungen. Eine Dosis von 0,59 mg/m² (verglichen mit der klinischen Dosierung von 1,5 mg/m²/Tag) erwies sich als teratogen bei Ratten, hauptsächlich mit Defekten an Augen, Gehirn, Schädel und Wirbeln.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die verdünnte Infusionslösung (vgl. «Hinweise für die Handhabung») ist 12 h bei 25 °C und 24 h bei 2-8 °C physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung
Das erforderliche Volumen des Infusionskonzentrats wird entweder mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung auf eine Endkonzentration von 25 bis 50 µg/ml verdünnt (Konzentrat 1:20 bis 1:40 verdünnen).
Die Verabreichung erfolgt als 30-minütige intravenöse Infusion.
Handhabung von Zytostatika
Bei der Handhabung von Topotecan Fresenius, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Zulassungsnummer65286 (Swissmedic).
PackungenDurchstechflasche zu 1 mg/ml: 1. (A)
Durchstechflasche zu 1 mg/ml: 5. (A)
Durchstechflasche zu 4 mg/4 ml: 1. (A)
Durchstechflasche zu 4 mg/4 ml: 5. (A)
ZulassungsinhaberinFresenius Kabi (Schweiz) AG, 6370 Oberdorf NW.
Stand der InformationOktober 2014.
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