Zusammensetzung

Wirkstoffe: Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid.
Hilfsstoffe: Lactose Monohydrat, Excip. pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Olmesartan HCT Zentiva 20 mg/12.5 mg Filmtabletten: Hellbraune, abgerundete Filmtabletten. Eine Filmtablette Olmesartan HCT Zentiva 20 mg/12.5 mg enthält 20 mg Olmesartanmedoxomil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Olmesartan HCT Zentiva 20 mg/25 mg Filmtabletten: Rosafarbene, abgerundete Filmtabletten. Eine Filmtablette Olmesartan HCT Zentiva 20 mg/25 mg enthält 20 mg Olmesartanmedoxomil und 25 mg Hydrochlorothiazid.
Olmesartan HCT Zentiva 40 mg/12.5 mg Filmtabletten: Hellbraune, ovale Filmtabletten. Eine Filmtablette Olmesartan HCT Zentiva 40 mg/12.5 mg enthält 40 mg Olmesartan-medoxomil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Olmesartan HCT Zentiva 40 mg/25 mg Filmtabletten: Rosafarbene, ovale Filmtabletten. Eine Filmtablette Olmesartan HCT Zentiva 40 mg/25 mg enthält 40 mg Olmesartanmedoxomil und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie.
Die fixe Kombination Olmesartan HCT Zentiva ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Olmesartanmedoxomil oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene
Olmesartan HCT Zentiva wird einmal täglich ungefähr immer zur selben Zeit mit oder ohne Mahlzeit eingenommen. Die Tabletten sollen mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) und unzerkaut eingenommen werden. Die Tabletten sollen mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) und unzerkaut eingenommen werden.
Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.
Eine Filmtablette Olmesartan HCT Zentiva 20 mg/12.5 mg einmal täglich ist die Anfangsdosis bei Patienten, deren Blutdruck mit Olmesartan Zentiva 20 mg alleine als optimale Monotherapie oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
Wenn eine zusätzliche Blutdrucksenkung erforderlich ist, kann die Dosierung auf eine Filmtablette Olmesartan HCT Zentiva 20 mg/25 mg einmal täglich erhöht werden.
Eine Filmtablette Olmesartan HCT Zentiva 40 mg/12.5 mg einmal täglich ist die Anfangsdosis bei Patienten, deren Blutdruck mit Olmesartan Zentiva 40 mg allein nicht ausreichend unter Kontrolle ist.
Wenn eine zusätzliche Blutdrucksenkung erforderlich ist, kann die Dosierung auf eine Filmtablette Olmesartan HCT Zentiva 40 mg/25 mg einmal täglich erhöht werden.
Olmesartan HCT Zentiva 40 mg/25 mg eignet sich auch für Patienten, deren diastolischer Blutdruck unter Monotherapie mit Olmesartanmedoxomil 40 mg bei ≥100 mm Hg bleibt. Es wird jedoch empfohlen, zuerst mit der niedriger dosierten Kombination Olmesartan HCT Zentiva 40 mg/12.5 mg zu behandeln, bevor man auf die höher dosierte Kombination Olmesartan HCT Zentiva 40 mg/25 mg umstellt.
Zur Vereinfachung der Behandlung können Patienten, die Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten erhalten, auf Olmesartan HCT Zentiva Tabletten mit derselben Dosis der Komponenten umgestellt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Es ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten notwendig. Der Blutdruck ist engmaschig zu überwachen. (Die Dosierungsanweisungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind im nächsten Kapitel beschrieben).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–80 ml/min) ist eine Dosisanpassung nicht notwendig. Eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Olmesartan HCT Zentiva kontraindiziert.
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist nicht notwendig. Olmesartan HCT Zentiva 40 mg/12.5 mg und 40 mg/25 mg sind jedoch bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden. Der Blutdruck und die Renalfunktion sollten genau kontrolliert werden. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Maximaldosis eine Filmtablette Olmesartan HCT Zentiva 20 mg/25 mg einmal täglich nicht übersteigen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruktionen ist Olmesartan HCT Zentiva in allen Stärken kontraindiziert.
Kinder und Jugendliche
Olmesartan HCT Zentiva wird für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren und Jugendlichen aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Absolute Kontraindikationen
·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe oder gegen andere Sulfonamid-Derivate (da Hydrochlorothiazid ein Sulfonamid-Derivat ist),
·Schwangerschaft (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»),
·Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), Anurie,
·Therapieresistente Hypokaliämie, Hyperkalzämie/Hyponatriämie und symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese),
·Stark eingeschränkte Leberfunktion (für Olmesartan HCT Zentiva 20 mg/12.5 mg und 20 mg/25 mg),
·Mässig und stark eingeschränkte Leberfunktion (für Olmesartan HCT Zentiva 40 mg/12.5 mg und 40 mg/25 mg),
·Cholestase und Gallenwegsobstruktionen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»),
·Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin–II-Rezeptor-Antagonisten,
·Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit: Angioödem (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Intravaskulärer Volumenmangel
Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Natriummangel aufgrund einer hochdosierten Diuretikabehandlung, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Ein Volumen- und/oder Natriummangel sollte daher vor Anwendung von Olmesartan HCT Zentiva ausgeglichen werden.
Andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Bei Patienten, deren Gefässtonus und Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung einschliesslich Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht. Die Möglichkeit, dass ähnliche Effekte bei der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auftreten, kann nicht ausgeschlossen werden.
Renovaskuläre Hypertonie
Wenn Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz.
Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation
Olmesartan HCT Zentiva darf nicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 – 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Dennoch sollte Olmesartan HCT Zentiva bei diesen Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Eine regelmässige Kontrolle der Serumspiegel von Kalium, Kreatinin und Harnsäure wird empfohlen.
Eine mit Thiaziddiuretika einhergehende Azotämie kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten. Bei einem offensichtlichen Fortschreiten der Niereninsuffizienz ist eine sorgfältige Neubewertung der Therapie erforderlich und ein Absetzen der Diuretika-Therapie sollte in Erwägung gezogen werden.
Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von Olmesartan HCT Zentiva bei Patienten kurz nach Nierentransplantation oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (d.h. Kreatinin-Clearance <12 ml/min) vor.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung können durch Hydrochlorothiazid verursachte geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytspiegels zu einem Coma hepaticum führen. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion Olmesartan HCT Zentiva 40 mg/12.5 mg und 40 mg/25 mg mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Maximaldosis eine Filmtablette Olmesartan HCT Zentiva 20 mg/25 mg nicht einmal täglich nicht übersteigen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruktionen ist Olmesartan HCT Zentiva in allen Stärken kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Aorten- oder Mitralklappenstenose; obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.
Primärer Aldosteronismus
Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Olmesartan HCT Zentiva bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Metabolische und endokrine Effekte
Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetes-Patienten kann eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Antidiabetika erforderlich sein (siehe Rubrik «Interaktionen»). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazidtherapie manifest werden.
Erhöhungen der Cholesterin- und der Triglyceridspiegel sind mit Thiaziddiuretika in Verbindung gebracht worden.
Bei einigen Patienten kann unter Behandlung mit Thiaziddiuretika eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.
Störung des Elektrolythaushaltes
Wie bei jedem Patienten unter Diuretika-Therapie sollten regelmässig und in geeigneten Abständen die Serum-Elektrolyte bestimmt werden.
Thiazide, Hydrochlorothiazid eingeschlossen, können eine Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushaltes verursachen (einschliesslich Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose). Warnzeichen für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind: Trockener Mund, Durst, Schwächegefühl, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Obwohl es unter der Einnahme von Thiazid-Diuretika zu einer Hypokaliämie kommen kann, kann die gleichzeitige Behandlung mit Olmesartanmedoxomil die Diuretika-bedingte Hypokaliämie reduzieren.
Das Risiko einer Hypokaliämie ist am grössten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten unter forcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus an den Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1) durch die Olmesartanmedoxomil-Komponente in Olmesartan HCT Zentiva zu einer Hyperkaliämie kommen, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus. Auch interkurrente Ereignisse, insbesondere Dehydrierung, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose, Verschlechterung der Nierenfunktion, plötzliche Verschlechterung des Nierenstatus (d.h. Infektionskrankheiten), Zelllyse (z.B. akute Gliedmassenischämie, Rhabdomyolyse, extensives Trauma) können zu einer Hyperkaliämie führen. Eine adäquate Überwachung der Serumkaliumspiegel bei Risikopatienten wird empfohlen. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate und andere Arzneimittel, die den Kalium-Serumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) sollten nur mit Vorsicht mit Olmesartan HCT Zentiva zusammen gegeben werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Es gibt keine Hinweise, dass Olmesartanmedoxomil eine Diuretika-induzierte Hyponatriämie verringern oder verhindern könnte. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht ausgeprägt und bedarf normalerweise keiner Behandlung.
Thiazide können die renale Kalziumausscheidung vermindern und zu einer vorübergehenden und leichten Erhöhung des Serumkalziumspiegels führen, auch wenn keine Störungen des Kalziumstoffwechsels bekannt sind. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor einer Kontrolle der Funktion der Nebenschilddrüsen abgesetzt werden.
Thiazide erhöhen nachweislich die renale Magnesiumausscheidung, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.
Bei ödematösen Patienten kann bei heissem Wetter eine Verdünnungshyponatriämie eintreten.
Lithium
Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird eine gleichzeitige Verabreichung von Olmesartan HCT Zentiva und Lithium nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Sprue-ähnliche Enteropathie
In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Olmesartan einnahmen, einige Monate bis Jahre nach Therapiebeginn schwere, chronische Diarrhöen mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet, die möglicherweise auf eine lokale, verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion zurückzuführen sind. Intestinale Biopsien bei diesen Patienten wiesen häufig eine Zottenatrophie auf. Falls ein Patient während der Behandlung mit Olmesartan die beschriebenen Symptome entwickelt und falls keine andere offensichtliche Ätiologie vorliegt, sollte die Behandlung mit Olmesartan sofort beendet werden. Die Behandlung sollte mit Olmesartanmedoxomil nicht wieder begonnen werden.
Falls sich die Durchfälle innerhalb einer Woche nach Behandlungsende nicht bessern, sollte weiterer fachärztlicher Rat (z.B. eines Gastroenterologen) in Betracht gezogen werden.
Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom
Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, welche zu akuter transienter Myopie oder zu akutem Winkelblockglaukom führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Unbehandelte akute Winkelblockglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des Hydrochlorothiazids. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines Winkelblockglaukoms unter der Behandlung mit Hydrochlorothiazid könnte eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.
Schwangerschaft
Siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
Andere
Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte ein übermässiger Blutdruckabfall bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder ischämischer cerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte.
Eine Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Thiazid-Diuretika berichtet.
Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit der seltenen, vererbten Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Defizienz oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Ethnische Unterschiede
Wie bei allen anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auch ist der blutdrucksenkende Effekt von Olmesartanmedoxomil bei Patienten schwarzer Hautfarbe ein wenig geringer als bei Patienten nichtschwarzer Hautfarbe, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz eines niedrigen Renin-Spiegels bei hypertensiven Patienten dieser Bevölkerungsgruppe.
Antidopingtest
Die Anwendung des Arzneimittels Olmesartan HCT Zentiva kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Olmesartan HCT Zentiva als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Interaktionen

Andere Antihypertensiva
Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartan HCT Zentiva kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertensiva verstärkt werden.
ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren
Siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Arzneimittel, die den Kaliumhaushalt beeinflussen
Der kaliuretische Effekt von Hydrochlorothiazid kann durch andere Arzneimittel verstärkt werden, die ihrerseits einen Kaliumverlust und eine Hypokaliämie verursachen können (z.B. andere kaliuretische Diuretika, Laxantien, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin-G-Natrium, Salicylsäurederivate).
Umgekehrt kann, basierend auf den Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten und andere Arzneimittel, die den Kalium-Serumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) zu einer Erhöhung des Serum-Kalium-Spiegels führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wenn Arzneimittel, die den Kaliumspiegel beeinflussen, in Kombination mit Olmesartan HCT Zentiva verschrieben werden, wird eine regelmässige Kontrolle des Serumkaliums empfohlen.
Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)
Die Gabe eines nichtsteroidalen Antiphlogistikums kann bei einigen Patienten die diuretische und natriuretische Wirkung von Thiaziddiuretika und die antihypertensive Wirkung von Thiaziddiuretika und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten abschwächen. NSAIDs (einschliesslich Acetylsalicylsäure in einer Dosierung >3 g/Tag und auch COX-2-Hemmer) und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten können synergistisch die glomeruläre Filtrationsrate senken. Das Risiko einer gleichzeitigen Einnahme von NSAIDs und Olmesartan HCT Zentiva besteht im Auftreten von akutem Nierenversagen, insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten, die dehydriert sein könnten. Eine Überprüfung der Nierenfunktion, sowie eine regelmässige Flüssigkeitszufuhr für den Patienten, sollten zu Beginn der Behandlung und danach regelmässig empfohlen werden.
Antacida
Nach der Behandlung mit einem Antacidum (Magnesium-Aluminium-Hydroxid) wurde eine leichte Reduktion der Bioverfügbarkeit von Olmesartan beobachtet.
Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva
Eine Verstärkung der orthostatischen Hypotonie kann auftreten.
Baclofen, Amifostin
Eine Verstärkung des antihypertensiven Effekts kann auftreten.
Cholestyramin- und Colestipolharze
Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von Anionen-austauscherharzen gestört.
Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden)
Die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ kann durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöht werden.
Lithium
Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und selten von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist ein reversibler Anstieg der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Zusätzlich verringern Thiazide die renale Clearance von Lithium, so dass als Folge das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöht werden kann. Die Kombination von Olmesartan HCT Zentiva und Lithium wird daher nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
Arzneimittel, die durch eine Störung im Serumkaliumhaushalt beeinflusst werden
Eine regelmässige Überwachung des Serumkaliums und des EKG's wird empfohlen, wenn Olmesartan HCT Zentiva gleichzeitig mit Arzneimitteln angewandt wird, deren Wirkung durch Störungen im Serumkaliumhaushalt beeinflusst wird (z.B. Digitalisglykoside und Antiarrhytmika), bzw. mit den nachfolgend aufgeführten Torsades-de-Pointes-induzierenden Arzneimitteln (einschliesslich einiger Antiarrhythmika), wobei Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes ist:
·Klasse Ia Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid),
·Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid),
·Einige Antipsychotika: (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol),
·Andere: (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Mizsolastin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin, Vincamin intravenös).
Digitalisglykoside
Thiazid-bedingte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie können das Auftreten Digitalis-bedingter Herzrhythmusstörungen begünstigen. Olmesartanmedoxomil hat keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin.
Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)
Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Metformin sollte mit Vorsicht angewendet werden, da das Risiko einer Laktatazidose, die durch ein mögliches funktionelles Nierenversagen induziert wird, mit Hydrochlorothiazid in Verbindung gebracht wird.
Betablocker und Diazoxid
Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei gleichzeitiger Gabe von Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, und Beta-Blockern. Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.
Sympathomimetika (z.B. Noradrenalin)
Die Wirkung von Sympathomimetika kann abgeschwächt werden.
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarin)
Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.
Arzneimittel, die zur Gicht-Behandlung eingesetzt werden (Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)
Eine Dosisanpassung von Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid zu einer Erhöhung des Harnsäurespiegels im Serum führen kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die gleichzeitige Gabe eines Thiazids kann zu einer erhöhten Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol führen.
Kalziumsalze
Aufgrund einer verminderten Ausscheidung können Thiazid-Diuretika zu einem Anstieg der Serumkalziumspiegel führen. Falls die Verschreibung von Kalziumergänzungspräparaten erforderlich ist, sollten die Serumkalziumspiegel überwacht und die Kalziumdosierung entsprechend angepasst werden.
Amantadin
Thiazide können das Nebenwirkungsrisiko von Amantadin erhöhen.
Zytotoxische Substanzen (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat)
Thiazide können die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken.
Antikoagulantien
Olmesartanmedoxomil hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder die Pharmakodynamik von Warfarin. Potentielle Interaktionen von Olmesartanmedoxomil und den oralen Antikoagulantien Acenocoumarol und Phenprocoumon wurden nicht untersucht.
Methyldopa
Es gab vereinzelte Berichte von hämolytischer Anämie unter gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa.
Ciclosporin
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko für Hyperurikämie und gichtartige Komplikationen erhöhen.
Die gleichzeitige Anwendung von Olmesartanmedoxomil und Pravastatin hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik der beiden Komponenten.
Olmesartan zeigte in vitro keinen klinisch relevanten inhibitorischen Effekt auf die menschlichen Cytochrom-P-450-Enzyme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4, und hatte bei Ratten keinen oder einen minimalen Induktionseffekt auf die Cytochrom-P-450-Aktivität. Deshalb wurde keine in vivo Studie zu Wechselwirkungen mit bekannten Cytochrom-P-450-Inhibitoren und -Induktoren durchgeführt und es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und Arzneimitteln, die über die oben genannten Cytochrom-P-450-Enzyme metabolisiert werden, zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Anwendung in der Schwangerschaft
Die Anwendung von Olmesartan HCT Zentiva ist kontraindiziert während der Schwangerschaft (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Olmesartanmedoxomil
Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen. Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters beim Menschen fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»).
Im Falle einer Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Neugeborene, bei denen eine Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten in utero vorliegt, sollten engmaschig auf das Auftreten von Hypotonie untersucht werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Hydrochlorothiazid
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen, wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien, kommen.
Anwendung während der Stillzeit
Da Hydrochlorothiazid in die Muttermilch übertritt und die Laktation unterdrücken kann, sollten stillende Mütter auf seine Anwendung verzichten.
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Olmesartan HCT Zentiva in der Stillzeit vorliegen, wird Olmesartan HCT Zentiva nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eingenommen haben, sollten wiederholt auf Hypotonie untersucht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (Schwindel, Müdigkeit) sollte beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten sein.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien, in denen 1'155 Patienten mit Kombinationen von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid in den Dosierungen 20 mg/12,5 mg oder 20 mg/25 mg und 466 Patienten mit Placebo über Zeiträume von bis zu 21 Monaten behandelt wurden, war die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse unter der Kombinationstherapie vergleichbar mit der unter Placebo. Sie schien unabhängig von Alter (<65 Jahre versus ≥65 Jahre), Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit zu sein, obgleich die Häufigkeit von Schwindel bei Patienten im Alter von >75 Jahren etwas erhöht war.
Studienabbrüche in Folge unerwünschter Ereignisse waren ebenfalls vergleichbar für Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 20 mg/12,5 mg–20 mg/25 mg (2%) und Placebo (3%).
Die am häufigsten bei der Behandlung mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid berichteten unerwünschte Wirkungen sind Kopfschmerzen (2.9%), Schwindelgefühl (1.9%) und Müdigkeit (1.0%).
Hydrochlorothiazid kann einen Volumenmangel verursachen oder verstärken, welcher zu Elektrolytstörungen führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Desweiteren wurde die Sicherheit von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg in klinischen Studien an 3'709 Patienten untersucht, die mit Olmesartanmedoxomil in Kombination mit Hydrochlorothiazid behandelt wurden.
In der folgenden Tabelle sind sowohl die unerwünschten Wirkungen von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid aus klinischen Studien, PASS (Post-Authorisation Safety)-Studien und Spontanberichten als auch die unerwünschten Wirkungen der Einzelsubstanzen Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid, basierend auf ihren bekannten Sicherheitsprofilen, zusammengefasst.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet.

Überdosierung

Zur Auswirkung einer Überdosierung mit Olmesartan HCT Zentiva oder deren Behandlung liegen keine spezifischen Informationen vor. Der Patient sollte eng überwacht werden, und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Behandlung hängt von der Zeit seit der Einnahme und der Schwere der Symptome ab. Empfohlene Massnahmen sind u.a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder eine Magenspülung. Aktivkohle kann bei der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen sein. Serumelektrolyte und -kreatinin sollten häufig überprüft werden. Bei Auftreten einer Hypotonie sollten der Patient in Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und Volumensubstitution vorgenommen werden.
Die wahrscheinlichsten Symptome einer Olmesartan-Überdosierung sind Hypotonie und Tachykardie; ebenso könnte eine Bradykardie auftreten. Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid ist mit einem Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und einer Dehydrierung infolge exzessiver Diurese verbunden. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Hypokalämie kann zu Muskelkrämpfen führen und/oder Herzrhythmusstörungen verstärken, die im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika auftreten.
Es liegen keine Angaben bezüglich der Dialysierbarkeit von Olmesartan oder Hydrochlorothiazid vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09DA08
Pharmakotherapeutische Gruppe
Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika
Wirkmechanismus/pharmakodynamische Wirkungen
Olmesartan HCT Zentiva ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptor-Rezeptor-Antagonisten, Olmesartanmedoxomil, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe weist eine additive antihypertensive Wirkung auf, der Blutdruck wird stärker gesenkt als durch jede einzelne Komponente allein.
Eine 1-mal tägliche Gabe von Olmesartan HCT Zentiva erzielt eine wirksame und gleichmässige Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls.
Olmesartanmedoxomil
Wirkungsmechanismus
Olmesartanmedoxomil ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Es ist davon auszugehen, dass alle Wirkungen von Angiotensin II, die über den AT1-Rezeptor vermittelt werden, unabhängig vom Ursprung oder Syntheseweg von Angiotensin II, blockiert werden.
Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II-(AT1)-Rezeptors führt zum Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels und der Angiotensin-I- und -II-Konzentrationen sowie zu einer geringen Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.
Pharmakodynamik/Klinische Wirksamkeit
Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks über den Rezeptortyp 1 (AT1).
Bei Hypertonie bewirkt Olmesartanmedoxomil eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Es haben sich keine Hinweise auf eine First-dose-Hypotonie, Tachyphylaxie während Dauerbehandlung oder eine Rebound-Hypertonie nach Beendigung der Therapie ergeben.
Eine 1-mal tägliche Gabe von Olmesartanmedoxomil erzielt eine wirksame und gleichmässige Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls. Die Einmalgabe führte zu einer ähnlichen Blutdrucksenkung wie die gleiche tägliche Gesamtdosis verteilt auf 2 Einzelgaben.
Bei kontinuierlicher Behandlung werden maximale Blutdrucksenkungen innerhalb von 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, wobei ein erheblicher Teil der blutdrucksenkenden Wirkung bereits nach 2 Wochen Behandlung beobachtet wird.
Die Wirkung von Olmesartanmedoxomil auf Mortalität und Morbidität ist derzeit noch unbekannt.
In der ROADMAP-Studie (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) wurde bei 4'447 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Normoalbuminurie und mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor untersucht, ob die Behandlung mit Olmesartan das Auftreten einer Mikroalbuminurie verzögern kann.
Während der medianen Beobachtungsdauer von 3.2 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
Für den primären Endpunkt zeigte die Studie zugunsten von Olmesartan eine signifikante Risikoreduktion für die Zeit bis zum Auftreten einer Mikroalbuminurie. Nach Adjustierung der Blutdruckunterschiede war diese Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant. 8.2% (178 von 2'160) der Patienten in der Olmesartan-Gruppe und 9.8% (210 von 2'139) der Patienten in der Placebo-Gruppe entwickelten eine Mikroalbuminurie.
Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Ereignisse bei 96 Patienten (4.3%) unter Olmesartan und bei 94 Patienten (4.2%) unter Placebo auf. Die Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität war unter Olmesartan höher als unter Behandlung mit Placebo (15 Patienten (0.7%) vs. 3 Patienten (0.1%)), trotz vergleichbarer Raten für nicht-tödlichen Schlaganfall (14 Patienten (0.6%) vs. 8 Patienten (0.4%)), nicht-tödlichen Myokardinfarkt (17 Patienten (0.8%) vs. 26 (1.2%)) und nicht-kardiovaskulärer Mortalität (11 Patienten (0.5%) vs. 12 Patienten (0.5%)). Die Gesamtmortalität unter Olmesartan war numerisch erhöht (26 Patienten (1.2%) vs. 15 Patienten (0.7%)), was vor allem durch eine höhere Anzahl an tödlichen kardiovaskulären Ereignissen bedingt ist.
In der ORIENT-Studie (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) wurden die Effekte von Olmesartan auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse bei 577 randomisierten japanischen und chinesischen Typ-2-Diabetikern mit manifester Nephropathie untersucht.
Während einer medianen Beobachtungsdauer von 3.1 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, einschliesslich ACE-Hemmern.
Der primäre kombinierte Endpunkt (Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Verdoppelung von Serum-Kreatinin, terminaler Niereninsuffizienz, Tod jeglicher Ursache) trat bei 116 Patienten der Olmesartan-Gruppe (41.1%) und bei 129 Patienten (45.4%) der Placebo-Gruppe (HR: 0.97 (95% CI 0.75 bis 1.24); p-Wert 0.791) auf.
Der kombinierte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit Olmesartan behandelten Patienten (14.2%) und 53 mit Placebo behandelten Patienten (18.7%) auf. Dieser kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod bei 10 (3.5%) Patienten unter Olmesartan vs. 3 (1.1%) unter Placebo, Gesamtmortalität 19 (6.7%) vs. 20 (7.0%), nicht-tödlichen Schlaganfall 8 (2.8%) vs. 11 (3.9%) und nicht-tödlichen Myokardinfarkt 3 (1.1%) vs. 7 (2.5%).
Hydrochlorothiazid
Wirkungsmechanismus
Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiazid-Diuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Elektrolytreabsorption in den Nierentubuli, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in etwa gleichem Ausmass erhöhen. Die diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids verringert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessen den Kalium- und Bikarbonatverlust im Urin und senkt den Serumkaliumspiegel. Durch die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Gabe von Olmesartan dem Kaliumverlust entgegenwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht.
Pharmakodynamik/Klinische Wirksamkeit
Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese nach ca. 2 Stunden ein und der maximale Effekt wird nach etwa 4 Stunden erreicht, wobei die Wirkung etwa 6-12 Stunden anhält.
Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Langzeit-Behandlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität verringert.
Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
Kombination von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid
Pharmakodynamik/Klinische Wirksamkeit
Die Kombination von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid führt zu additiven Blutdrucksenkungen, die im Allgemeinen in Abhängigkeit von der Dosierung jedes einzelnen Wirkstoffs ansteigen. In gepoolten placebokontrollierten Studien bewirkte die Einnahme von 20 mg/12,5 mg und 20 mg/25 mg Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid durchschnittliche Placebo-bereinigte systolische/diastolische Blutdrucksenkungen zwischen 12/7 und 16/9 mmHg.
Bei Patienten, deren Blutdruck unter Monotherapie mit 20 mg Olmesartanmedoxomil nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, zeigte die zusätzliche Einnahme von 12,5 mg und 25 mg Hydrochlorothiazid eine weitere Senkung des 24-stündigen systolischen und diastolischen Blutdrucks um 7/5 mmHg bzw. 12/7 mmHg, ermittelt mittels ambulanter 24-Stunden-Blutdruckmessungen. Die zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks, 24 Stunden nach der letzten Tabletteneinnahme, verglichen mit dem Ausgangswert, betrug 11/10 mmHg bzw. 16/11 mmHg.
Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid blieb in der Langzeitbehandlung (1 Jahr) erhalten. Das Absetzen von Olmesartanmedoxomil, mit oder ohne gleichzeitiger Hydrochlorothiazid-Therapie, führt nicht zu einer Rebound-Hypertonie.
Die fixen Kombinationen von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg wurden in 3 Studien an 1'482 hypertensiven Patienten geprüft.
Eine doppelblinde Studie an Patienten mit essentieller Hypertonie bewertete die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg im Vergleich zur Monotherapie mit 40 mg Olmesartanmedoxomil. Primärparameter für die Wirksamkeit war die durchschnittliche Reduktion des diastolischen Blutdrucks im Sitzen. Nach 8 Wochen Behandlung wurde der systolische/diastolische Blutdruck in der Gruppe, die die Kombination erhielt, um 31.9/18.9 mmHg gesenkt, im Vergleich zu 26.5/15.8 mmHg in der Gruppe, die die Monotherapie erhielt (p <0.0001).
In einer doppelblinden, aber nicht kontrolliert durchgeführten zweiten Phase dieser Studie führte die Titration von Olmesartanmedoxomil 40 mg auf Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg sowie von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg auf Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/25 mg bei Patienten, die auf die bisherige Therapie nicht ausreichend angesprochen hatten zu einer weiteren relevanten Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks.
Eine zweite doppelblinde randomisierte placebokontrollierte Studie bewertete die Wirksamkeit einer zusätzlichen Anwendung von Hydrochlorothiazid bei Patienten, deren Blutdruck durch eine achtwöchige Monotherapie mit Olmesartanmedoxomil 40 mg nicht ausreichend kontrolliert werden konnte. Die Patienten erhielten für weitere 8 Wochen nur Olmesartanmedoxomil 40 mg oder sie bekamen zusätzlich 12,5 mg oder 25 mg Hydrochlorothiazid. Eine vierte Gruppe bekam Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 20 mg/12,5 mg.
Der Zusatz von 12,5 mg oder 25 mg Hydrochlorothiazid führte im Vergleich zur Behandlung mit Olmesartanmedoxomil 40 mg alleine zu einer weiteren Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 5.2/3.4 mmHg (p <0.0001) bzw. 7.4/5.3 mmHg (p <0.0001).
Ein Vergleich zwischen Patienten, die Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 20 mg/12,5 mg bzw. Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg erhielten, zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied in der Senkung des systolischen Blutdrucks zugunsten der höheren Dosiskombination von 2.6 mmHg (p = 0.0255). Bei der Senkung des diastolischen Blutdrucks wurde ein Unterschied von 0.9 mmHg beobachtet. Ambulante Blutdrucküberwachungen, basierend auf den mittleren Veränderungen der diastolischen und systolischen Blutdruckwerte über 24 Stunden, bei Tag und bei Nacht bestätigten die Ergebnisse der konventionellen Blutdruckmessungen.
Eine weitere doppelblinde randomisierte Studie verglich die Wirksamkeit der Kombinationsbehandlung mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 20 mg/25 mg und Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/25 mg bei Patienten, deren Blutdruck nach einer achtwöchigen Therapie mit Olmesartanmedoxomil 40 mg nicht ausreichend kontrolliert war.
Nach 8 Wochen Kombinationstherapie war der systolische/diastolische Blutdruck gegenüber dem Ausgangswert in der mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 20 mg/25 mg behandelten Gruppe um 17.1/10.5 mmHg und in der mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid40 mg/25 mg behandelten Gruppe um 17.4/11.2 mmHg signifikant reduziert. Der Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen war bei konventioneller Blutdruckmessung nicht statistisch signifikant, was mit der bekannten flachen Dosis-Wirkungs-Beziehung von Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten wie Olmesartanmedoxomil erklärt werden kann.
Jedoch wurde mittels ambulanter Blutdrucküberwachung ein klinisch bedeutsamer und statistisch signifikanter Unterschied im diastolischen und systolischen Blutdruck über 24 Stunden, bei Tag und bei Nacht zugunsten von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/25 mg gegenüber Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 20 mg/25 mg beobachtet.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid war unabhängig von Alter oder Geschlecht und war bei Patienten mit und ohne Diabetes vergleichbar.
Weitere Informationen
In zwei grossen randomisierten, kontrollierten Studien («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die «ONTARGET»–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die «VA NEPHRON-D»-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der «ALTITUDE»-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Pharmakokinetik

Klinisch relevante geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan wurden nicht beobachtet.
Fixe Dosiskombination
Nach oraler Gabe von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid in Kombination betrug die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationen von Hydrochlorothiazid 1.5-2 Stunden.
Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid ist um etwa 20% vermindert, wenn es zusammen mit Olmesartanmedoxomil verabreicht wird; diese mässige Verminderung hat jedoch keine klinische Relevanz. Die Kinetik von Olmesartan wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst.
Absorption
Olmesartanmedoxomil
Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug. Es wird während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch Esterasen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Es wurde kein intaktes Olmesartanmedoxomil oder intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder in den Exkrementen gefunden.
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus einer Tablettenzubereitung betrug 25.6%.
Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Olmesartan wird innerhalb von etwa 2 Stunden nach oraler Gabe von Olmesartanmedoxomil erreicht, und die Olmesartan-Plasmakonzentrationen steigen annähernd linear mit Erhöhung der oralen Einzeldosen bis zu etwa 80 mg.
Nahrung hatte eine minimale Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan. Daher kann Olmesartanmedoxomil mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Hydrochlorothiazid
Bei oraler Verabreichung von Hydrochlorothiazid beträgt die Bioverfügbarkeit ca. 70%. Veränderungen in der Absorption infolge Fasten oder Nahrungsaufnahme sind von geringer klinischer Bedeutung. Bei Herzinsuffizienz ist die Absorption vermindert.
Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis werden mittlere Maximalkonzentrationen im Plasma durchschnittlich nach 2 h erreicht. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.
Distribution
Olmesartanmedoxomil
Olmesartan wird stark an Plasmaprotein (99.7%) gebunden, jedoch ist das Potential für klinisch signifikante verdrängungsvermittelte Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und anderen stark proteingebundenen zusätzlich verabreichten Arzneimitteln niedrig (was auch durch das Fehlen einer klinisch signifikanten Wechselwirkung zwischen Olmesartanmedoxomil und Warfarin bestätigt wird). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist unwesentlich. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe ist niedrig (16-29 l).
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden und das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0.83–1.14 l/kg.
Metabolismus und Elimination
Olmesartanmedoxomil
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Olmesartanmedoxomil wurden 10 – 16% der zugeführten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (der weitaus grösste Teil innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung); der Rest der wiedergefundenen Radioaktivität wurde im Stuhl ausgeschieden. Ausgehend von der systemischen Verfügbarkeit von 25.6% lässt sich berechnen, dass das resorbierte Olmesartan sowohl renal (ca. 40%) als auch hepatobiliär (ca. 60%) ausgeschieden wird. Die gesamte wiedergefundene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Es wurde kein intaktes Olmesartanmedoxomil oder die intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder den Ausscheidungen gefunden. Es wurde kein weiterer bedeutender Metabolit nachgewiesen. Die enterohepatische Rückresorption von Olmesartan ist minimal. Da ein grosser Anteil von Olmesartan über die Galle ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit Gallenobstruktion kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan schwankte zwischen 10 und 15 Stunden nach oraler Mehrfachdosierung. Der Steady State wurde nach wenigen Einnahmen erreicht und nach 14-tägiger Mehrfachgabe keine weitere Kumulation festgestellt. Die Gesamt-Plasmaclearance lag im Allgemeinen bei 1.3 l/h (CV 19%) und war verglichen mit der Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ niedrig. Die renale Clearance betrug etwa 0.5–0.7 l/h und war unabhängig von der Dosis.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250-300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10–15 Stunden.
Pharmakokinetik bei besonderen Gruppen
Ältere Patienten
Olmesartanmedoxomil
Bei Hochdruckpatienten war die AUC von Olmesartan im Steady State bei älteren Patienten (65-75 Jahre) im Vergleich zu einer jüngeren Gruppe um ca. 35% erhöht, bei sehr alten Patienten (≥75 Jahre) um ca. 44% (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Hydrochlorothiazid
Daten in begrenzter Menge deuten darauf hin, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei gesunden als auch bei hypertensiven älteren Personen im Vergleich zu jungen gesunden Probanden vermindert ist.
Einschränkung der Nierenfunktion
Olmesartanmedoxomil
Bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. starker Einschränkung der Nierenfunktion stieg die AUC im Steady State im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 62%, 82% bzw. 179% (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) wird Olmesartanmedoxomil nicht empfohlen.
Hydrochlorothiazid
Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt; die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist beträchtlich vermindert.
Einschränkung der Leberfunktion
Olmesartanmedoxomil
Nach oraler Einzelgabe lagen die AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion um 6% und 65% höher als bei der ihr gegenübergestellten gesunden Kontrollgruppe. Der ungebundene Anteil von Olmesartan lag 2 Stunden nach der Einnahme bei gesunden Personen bei 0.26%, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion bei 0.34% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion bei 0.41%. Nach wiederholter Gabe lagen die mittleren AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ebenfalls um 65% höher als bei der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Olmesartan waren zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Personen vergleichbar. Für Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion wird eine Anfangsdosis von 10 mg Olmesartanmedoxomil einmal täglich empfohlen; die maximale Dosierung sollte 20 mg einmal täglich nicht überschreiten.
Es liegt keine Untersuchung zu Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hydrochlorothiazid
Eine eingeschränkte Leberfunktion hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid.

Präklinische Daten

Das toxische Potential von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid wurde in Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe der Kombination von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten an Ratten und Hunden untersucht.
Das toxikologische Targetorgan war die Niere. Die Kombination Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid rief funktionelle Nierenveränderungen (Anstiege von Serum-Harnstoff-N und Serum-Kreatinin) hervor. Bei hohen Dosierungen wurden bei Ratten und Hunden tubuläre De- und Regenerationen in der Niere ausgelöst, vermutlich über eine Änderung der renalen Hämodynamik (reduzierte Nierenperfusion als Konsequenz der Hypotonie mit tubulärer Hypoxie und tubulärer Zelldegeneration). Ausserdem rief die Olmesartanmedoxomil/Hyrochlorothiazid-Kombination einen Abfall der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin und Hämatokrit) sowie eine Abnahme des Herzgewichts hervor. Diese Effekte scheinen durch die pharmakologischen Wirkungen hoher Dosierungen von Olmesartanmedoxomil ausgelöst zu werden und treten auch bei anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten und bei ACE-Hemmern auf. Die Relevanz dieser Befunde für die Anwendung therapeutischer Dosierungen der Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid-Kombination beim Menschen ist unklar.
Es ergaben sich keine Hinweise auf eine relevante genotoxische Aktivität unter klinischen Bedingungen. Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid in einem Verhältnis von 20:12,5 waren im Bakterial Reverse Mutation Test bis zu der maximal empfohlenen Plattenkonzentration für Standarduntersuchungen negativ. Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid wurden einzeln und in Kombinationsverhältnissen von 40:12,5, 20:12,5 und 10:12,5 im in vitro Chinese Hamster Lung Chromosomal Aberration Assay auf clastogene Aktivität untersucht. Wie erwartet, wurde ein positives Ergebnis für jeden einzelnen Bestandteil und jedes Kombinationsverhältnis beobachtet. Jedoch wurde bei keinem Kombinationsverhältnis ein Synergismus in der clastogenen Aktivität zwischen Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid beobachtet. Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid, in einem Verhältnis von 20:12,5 oral verabreicht, erbrachte im in vitro Mouse Bone Marrow Erythrocyte Micronucleus Assay bis zu einer Dosierung von 1935/1209 mg/kg negative Ergebnisse.
Das karzinogene Potential der Kombination von Olmesartammedoxomil und Hydrochlorothiazid wurde nicht untersucht, da es keinen Hinweis auf relevante karzinogene Effekte der beiden einzelnen Bestandteile unter den Bedingungen der klinischen Anwendung gibt.
Es ergaben sich keine Hinweise auf Teratogenität bei Mäusen oder Ratten, die mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid-Kombinationen behandelt wurden. Wie bei dieser Stoffklasse erwartet, wurde bei Ratten Fetotoxizität (signifikant vermindertes fetales Körpergewicht) beobachtet, wenn sie während der Trächtigkeit mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid-Kombinationen behandelt wurden (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65927 (Swissmedic)

Packungen

Olmesartan HCT Zentiva 20 mg/12.5 mg
Packungen mit 28 oder 98 Filmtabletten. [B]
Olmesartan HCT Zentiva 20 mg/25 mg
Packungen mit 28 oder 98 Filmtabletten. [B]
Olmesartan HCT Zentiva 40 mg/12.5 mg
Packungen mit 28 oder 98 Filmtabletten. [B]
Olmesartan HCT Zentiva 40 mg/25 mg
Packungen mit 28 oder 98 Filmtabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

November 2016.