Deutsch | English | Français - CHF | EUR | USD
Analysen | Apotheken | Arzt | Interaktionen | Medikamente | MiGeL | Services | Spital | Zulassungsi.
 Sie befinden sich in - Home - Fachinformation zu Oncaspar
Fachinformation zu Oncaspar:Baxalta Schweiz AG
Vollst. FachinformationDDDÄnderungen anzeigenDrucken
Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info.

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pegaspargasum*
Hilfsstoffe: Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung (i.v., i.m.)
Eine Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 3750 E. Pegaspargase (750 E/ml)
* Der Wirkstoff ist ein kovalentes Konjugat einer von Escherichia coli abgeleiteten L-Asparaginase mit Monomethoxypropylenglycol
* Eine Einheit ist als die Menge Enzym definiert, die benötigt wird, um bei pH 7.3 und 37 °C 1 μmol Ammoniak pro Minute freizusetzen
Die Stärke des Arzneimittels darf nicht mit der anderer pegylierter oder nicht pegylierter Proteine derselben Arzneimittelklasse verglichen werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Oncaspar ist als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Es wird empfohlen, dass Oncaspar nur von Ärzten und anderem medizinischem Fachpersonal verschrieben und verabreicht wird, die mit der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln vertraut sind. Es sollte nur in einem Krankenhaus verabreicht werden, in dem angemessene Wiederbelebungsgeräte verfügbar sind.
Oncaspar wird normalerweise als Teil von Kombinationschemotherapieprotokollen zusammen mit anderen antineoplastischen Mitteln verwendet (siehe auch Abschnitt „Interaktionen“).
Oncaspar kann entweder durch intramuskuläre Injektion oder intravenöse Infusion verabreicht werden.
Die empfohlene Dosis für Oncaspar ist 2500 E (entsprechend 3.3 ml Oncaspar)/m2. Oncaspar soll im Abstand von wenigstens 14 Tagen verabreicht werden (siehe auch „klinische Wirksamkeit).
Dosierung
Patienten 21 Jahre
Die empfohlene Dosis für Oncaspar bei Patienten mit einer Körperoberfläche von ≥ 0.6 m2 und einem Alter ≤ 21 Jahren ist 2500 E (entsprechend 3.3 ml Oncaspar)/m² Körperoberfläche alle 14 Tage.
Erwachsene Patienten > 21 Jahre
Sofern nicht anders verschrieben, beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene im Alter > 21 Jahre 2000 E/m2 alle 14 Tage.
Besondere Patientengruppen
Kinder
Kinder mit einer Körperoberfläche von < 0.6 m² sollten 82.5 E (entsprechend 0.1 ml Oncaspar)/kg Körpergewicht alle 14 Tage erhalten.
Niereninsuffizienz
Pegaspargase ist ein Protein mit hohem Molekulargewicht und wird nicht über die Nieren ausgeschieden. Eine Änderung der Dosierung von Oncaspar bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisänderung erforderlich.
Ältere Patienten
Über die Anwendung bei Patienten über 65 Jahren stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung.
Art der Anwendung
Die bevorzugte Art der Anwendung bei kleineren Mengen von Oncaspar ist die intramuskuläre Injektion. Bei intramuskulärer Injektion von Oncaspar sollte das an einer Stelle injizierte Volumen bei Kindern und Jugendlichen maximal 2 ml und bei Erwachsenen 3 ml betragen. Sollte ein grösseres Volumen verabreicht werden, ist die Dosis auf mehrere Injektionsstellen zu verteilen.
Die intravenöse Infusion von Oncaspar erfolgt normalerweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung (9 mg/ml bzw. 0.9 %) oder 5%iger Glukoselösung zusammen mit einer bereits laufenden Infusion.
Die Behandlung kann mit Hilfe der minimalen Asparaginase-Aktivität im Serum überwacht werden, die vor der nächsten Verabreichung von Oncaspar bestimmt wird. Erreichen die Werte der Asparaginase-Aktivität nicht den Sollwert, kann die Umstellung auf ein anderes Asparaginase-Präparat erwogen werden (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Pagaspargase oder einen anderen Inhaltsstoff von Oncaspar.
Schwere Leberinsuffizienz (Bilirubin > 3 -fache obere Grenze des Normalbereichs (OGN); Transaminasen > 10-fache OGN).
Schwere Thrombose bei einer früheren L-Asparaginase-Therapie in der Vorgeschichte.
Pankreatitis in der Vorgeschichte, einschliesslich in Verbindung mit einer früheren Asparaginase-Therapie (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Schwere hämorrhagische Ereignisse bei einer früheren L-Asparaginase-Therapie in der Vorgeschichte (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zum Ausschluss einer zu schnellen Abnahme der Asparaginase-Aktivität kann der Umfang der Asparaginase-Aktivität in Serum oder Plasma bestimmt werden.
Eine niedrige Asparaginase-Aktivität geht häufig mit dem Auftreten von Anti-Asparaginase-Antikörpern einher. In derartigen Fällen sollte die Umstellung auf ein anderes Asparaginase-Präparat erwogen werden. Der Rat eines Fachmanns ist zuerst einzuholen.
Während der Therapie können Überempfindlichkeitsreaktionen auf Oncaspar, z. B. lebensbedrohliche Anaphylaxie, auftreten. Eine Routinevorsichtsmassnahme sollte darin bestehen, die Patienten eine Stunde nach der Verabreichung unter Bereithaltung von Wiederbelebungsausrüstung und sonstigen Mitteln, die zur Behandlung einer Anaphylaxie erforderlich sind (Epinephrin, Sauerstoff, intravenöse Steroide etc.), zu beobachten. Bei Patienten mit schweren allergischen Reaktionen ist Oncaspar abzusetzen (siehe Abschnitte „Kontraindikationen“ und „Unerwünschte Wirkungen“). Je nach Schweregrad der Symptome ist die Verabreichung von Antihistaminika, Kortikosteroiden und möglicherweise kreislaufstabilisierenden Arzneimitteln als Gegenmassnahme angezeigt.
Bei Patienten, die Oncaspar erhalten, können schwere thrombotische Ereignisse, einschliesslich Thrombose des Sinus sagittalis, auftreten. Bei Patienten mit schweren thrombotischen Ereignissen ist Oncaspar abzusetzen.
Bei Patienten, die Oncaspar erhalten, können eine erhöhte Prothrombinzeit (PT), eine erhöhte partielle Thromboplastinzeit (PTT) und eine Hypofibrinogenämie auftreten. Die Gerinnungsparameter sollten zu Therapiebeginn und regelmässig während und nach der Therapie überwacht werden, besonders bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln mit gerinnungshemmenden Eigenschaften, wie Acetylsalicylsäure und nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (siehe „Interaktionen“).
Eine regelmässige Überwachung des Gerinnungsprofils ist erforderlich. Fibrinogen kann hierbei als Parameter des pro und antikoagulatorischen Systems betrachtet werden. Bei einer deutlichen Fibrinogensenkung oder einem Antithrombin-III (ATIII)-Mangel ist eine gezielte Substitution (z. B. frisch gefrorenes Plasma) in Erwägung zu ziehen.
Oncaspar kann immunsuppressive Aktivität besitzen. Daher besteht die Möglichkeit, dass der Einsatz dieses Arzneimittels bei Patienten Infektionen begünstigen kann.
Auf eine Kombinationstherapie, die Oncaspar einschliesst, können eine schwere hepatische Toxizität und eine Toxizität des zentralen Nervensystems folgen. Oncaspar kann zu ZNS-Funktionsstörungen führen, die sich in Form von Krampfanfällen und weniger
häufig Verwirrtheit und Somnolenz (leichte Bewusstseinsstörung) äussern können.
Selten kann reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) auftreten.
In sehr seltenen Fällen wurde über einen milden Tremor der Finger berichtet.
Vorsicht ist geboten, wenn Oncaspar in Kombination mit anderen hepatotoxischen Wirkstoffen gegeben wird, besonders bei vorbestehender Beeinträchtigung der Leber. In diesem Falle sollten Patienten auf Leberfunktionsstörung überwacht werden.
Bei Symptomen einer Hyperammonämie (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Lethargie, Gereiztheit) sollten die Ammoniakspiegel eng überwacht werden.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
In seltenen Fällen kann sich während einer Behandlung mit L-Asparaginase ein akutes Nierenversagen entwickeln.
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten ist nicht erwiesen. Wird eine Kombination aus Imatinib- und Asparaginase-Therapie erwogen, sollte vor der Entscheidung für einen Einsatz von Oncaspar in dieser Patientengruppe ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Lebertoxizität berücksichtigt werden.
Die Erniedrigung der Anzahl zirkulierender Lymphoblasten ist oft recht ausgeprägt; in den ersten Tagen nach Therapiebeginn werden häufig normale oder zu niedrige Leukozytenwerte beobachtet. Dies kann mit einer ausgeprägten Erhöhung der Harnsäurekonzentration im Serum einhergehen. Die Entwicklung einer Harnsäure-Nephropathie ist möglich. Als Kontrolle der therapeutischen Wirkung sollten die Konzentrationen der Blutkörperchen (peripheres Blutbild) und das Knochenmark des Patienten eng überwacht werden.
Es liegen Berichte über Pankreatitis als Nebenwirkung vor. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer Pankreatitis aufgeklärt werden, die, falls nicht behandelt, tödlich verlaufen kann: anhaltender Abdominalschmerz, der schwer sein und in den Rücken strahlen kann. Bei Verdacht auf Pankreatitis muss Oncaspar abgesetzt werden, bestätigt sich der Verdacht, darf die Oncaspar-Therapie nicht wieder aufgenommen werden. Daher sollten bis zu vier Monate nach Abschluss der Oncaspar-Therapie geeignete Untersuchungen (z. B. Ultraschall) durchgeführt werden. Da die genaue Pathogenese unbekannt ist, können nur supportive Massnahmen empfohlen werden. Störungen der exokrinen Pankreasfunktion können zu Diarrhö führen.
Bestimmungen der Amylase im Serum sollten häufig durchgeführt werden, um frühe Anzeichen einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse zu erkennen.
Über hämorrhagische oder nekrotisierende Pankreatitis mit tödlichem Verlauf ist in Einzelfällen berichtet worden. Die Blut- und Urinzuckerwerte sollten während der Behandlung mit Oncaspar wegen eines möglichen Anstiegs überwacht werden.
Während der Behandlung und über mindestens 6 Monate nach Absetzen von Oncaspar muss ein sicherer Empfängnisschutz gewährleistet sein. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen den Inhaltsstoffen eines oralen Verhütungsmittels und Pegaspargase nicht ausgeschlossen werden kann, gelten orale Kontrazeptiva in einer solchen klinischen Situation als nicht ausreichend sicher (siehe Abschnitte „Interaktionen“ und „Schwangerschaft, Stillzeit“).
Hyperglykämie kann während der Therapie auftreten. Sowohl diabetische Ketoazidose wie auch hyperosmolare Hyperglykämie sind beschrieben worden. Im Allgemeinen antworten diese auf die Verabreichung von exogenem Insulin.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Interaktionen

Die Verminderung von Serumprotein durch Oncaspar kann die Toxizität anderer an Protein gebundener Arzneimittel erhöhen.
Zusätzlich kann Oncaspar durch die Hemmung der Proteinsynthese und Zellteilung den Wirkungsmechanismus anderer Substanzen, wie z. B. Methotrexat, die die Zellteilung zur Entfaltung ihrer Wirkung benötigen, stören.
Methotrexat und Cytarabin können unterschiedlich interferieren: Eine vorausgehende Verabreichung dieser Substanzen kann die Wirkung von Oncaspar synergistisch steigern. Bei nacheinander erfolgender Verabreichung dieser Substanzen kann die Wirkung von Oncaspar antagonistisch abgeschwächt werden.
Oncaspar kann die enzymatische Entgiftung anderer Arzneimittel stören, insbesondere in der Leber.
Die Anwendung von Oncaspar kann zu schwankenden Koagulationsfaktoren führen. Dieses kann die Veranlagung zu Blutungen und/oder Thrombosen fördern. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulanzien wie Cumarin, Heparin, Dipyridamol, Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika.
Bei gleichzeitiger Gabe von Glucocorticoiden (z. B. Prednison) und Oncaspar kann eine Veränderung von Gerinnungsparametern (z. B. Fibrinogensenkung und Antithrombin-III (ATIII)-Mangel) verstärkt vorkommen.
Unmittelbar vorausgehende oder gleichzeitige Behandlung mit Vincristin kann die Toxizität von Oncaspar verstärken und erhöht das Risiko anaphylaktischer Reaktionen. Aus diesem Grund muss die Vincristin-Gabe rechtzeitig vor Verabreichung von Oncaspar stattfinden, um eine Toxizität auf ein Minimum zu beschränken.
Eine indirekte Wechselwirkung zwischen Pegaspargase und oralen Kontrazeptiva kann aufgrund der Lebertoxizität von Pegaspargase und der sich daraus ergebenden möglichen Störung der hepatischen Clearance oraler Kontrazeptiva nicht ausgeschlossen werden. Wegen des Risikos einer erhöhten Exposition auf orale Kontrazeptiva, ist die Kombination von Oncaspar und oraler Kontrazeption nicht empfehlenswert. Stattdessen sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine andere Form der Verhütung wählen (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Schwangerschaft, Stillzeit“).
Bedingt durch die immunsuppressive Wirkung von Oncaspar und der Gesamtsituation mit Berücksichtigung der meist durchgeführten Kombinationschemotherapie sowie der Grundkrankheit erhöht eine gleichzeitige Vakzinierung mit Lebendimpfstoffen das Risiko für schwere Infektionen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte daher frühestens 3 Monate nach Abschluss der gesamten antileukämischen Behandlung durchgeführt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
Während der Behandlung und über mindestens 6 Monate nach Absetzen von Oncaspar müssen Männer und Frauen eine sichere Verhütungsmethode verwenden. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen den Inhaltsstoffen eines oralen Verhütungsmittels und Pegaspargase nicht ausgeschlossen werden kann, gelten orale Kontrazeptiva in einer solchen klinischen Situation als nicht ausreichend sicher. Stattdessen sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine andere Form der Verhütung wählen (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und „Interaktionen“).
Schwangerschaft
Bislang liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von L-Asparaginase und keine Erfahrungen mit der Anwendung von Oncaspar bei Schwangeren vor. Reproduktionsstudien an Tieren mit Pegaspargase wurden nicht durchgeführt, tierexperimentelle Studien mit L-Asparaginase haben jedoch Teratogenität ergeben (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“). Aus diesem Grund und aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften darf Oncaspar während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Oncaspar in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften kann ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt wird oder ob auf die Behandlung verzichtet wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter gegeneinander abzuwägen sind.
Fertilität
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Pegaspargase auf die Fertilität durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Oncaspar kann das Reaktionsvermögen verändern und so grossen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Verwirrung, Schläfrigkeit oder andere Nebenwirkungen auftreten, die die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen setzen sich zusammen aus einer Kombination von Nebenwirkungen bei ALL-Patienten aus klinischen Studien und aus den Erfahrungen nach Markteinführung von Oncaspar.
Die Sicherheitsanalysen wurden unter Berücksichtigung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den klinischen Studien 1 [CCG-1962] und 2 [AALL07P4] durchgeführt (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“). Darüber hinaus wurden hierbei die Berichte nach Markteinführung von Oncaspar, einschliesslich spontaner Berichte, sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aus klinischen Studien berücksichtigt.
Insgesamt gesehen war die häufigste als CTC-Grad 2 oder höher gemeldete Nebenwirkung im Bereich >= 20 % Überempfindlichkeit, einschliesslich anaphylaktischer Reaktion, febrile Neutropenie, Anämie, Hyperglykämie, verminderte Thrombozytenzahl, verminderte Neutrophilenzahl und erhöhtes Bilirubin im Blut.
Die unerwünschten Wirkungen und ihre Häufigkeiten sind in der unten stehenden Liste aufgeführt
Die Häufigkeit wurde ermittelt unter Verwendung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥ 10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0.1% bis<1%), selten (≥0.01% bis <0.1%), sehr selten (<0.01%), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Sepsis (15.7 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: febrile Neutropenie (39.2 %), Anämie (23.5 %)
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Anaphylaktische Reaktionen (19.6 %),
Häufig: Überempfindlichkeit (inkl. Urtikaria, Ausschlag)
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig: Hyperglykämie (45.1%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyponaträmie (13.7 %), Hypercalzämie (11.8 %)
Häufig: Hypokaliämie, Dehydrierung, Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Periphere motorische Neuropathie (19.6 %)
Häufig: Konvulsion, Synkope
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertension, Thrombose
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Hypoxie (11.8 %)
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig: Abdominale Schmerzen (11.8 %),
Häufig: Erbrechen, Pankreatitis, Stomatitis, Durchfall
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerz
Leber und Gallenerkrankungen
Veränderungen der Leberparameter sind sehr häufig. Eine dosisunabhängige Erhöhung der
Transaminasen im Serum und des Bilirubins im Serum wird häufig beobachtet.
Eine Fettleber kann sehr häufig festgestellt werden. Selten können Cholestase, Ikterus und
Leberzellnekrosen und Leberversagen mit tödlichem Ausgang auftreten.
Durch die beeinträchtigte Proteinsynthese kann es zu einem Absinken der Serum-Proteine kommen. Das Albumin im Serum sinkt dosisunabhängig unter der Behandlung bei der Mehrzahl der Patienten.

Überdosierung

Es liegen Berichte über Einzelfälle einer Überdosierung von Oncaspar aufgrund von unbeabsichtigten Fehlern vor. Nach einer Überdosierung wurde ein Anstieg der Leberenzymwerte, Ausschlag und Hyperbilirubinämie beobachtet. Eine bestimmte pharmakologische Behandlung existiert nicht. Im Falle einer Überdosierung müssen Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden, die angemessen symptomatisch oder supportiv zu behandeln sind.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel und immunmodulierende Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX24
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von L-Asparaginase ist die enzymatische Spaltung der Aminosäure L-Asparagin in Asparaginsäure und Ammoniak. L-Asparagin-Mangel im Blutserum führt zu einer Hemmung der Proteinsynthese, der DNA- und der RNA-Synthese, insbesondere in Leukämiezellen, die nicht in der Lage sind, L-Asparagin selbst zu synthetisieren, was zur Apoptose führt.
Normale Zellen sind dagegen in der Lage, L-Asparagin zu synthetisieren und durch den raschen Entzug während der Behandlung mit dem Enzym L-Asparaginase weniger betroffen. Die Pegylierung hat keinen Einfluss auf die enzymatischen Eigenschaften von L-Asparaginase, sondern beeinflusst die Pharmakokinetik und die Immunogenität des Enzyms.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die antileukämische Wirkung von L-Asparaginase steht mit einer anhaltenden Depletion von L-Asparagin in Verbindung. In Studie 1 wurde die Pharmakodynamik bei 57 neu diagnostizierten pädiatrischen Patienten mit Standardrisiko-ALL beurteilt, die drei Dosen Oncaspar (2500 Einheiten/m2) intramuskulär erhielten, jeweils eine in der Induktionsphase und während zwei Behandlungsphasen mit später Intensivierung. Die pharmakodynamische Aktivität wurde anhand von seriellen Messungen von Asparagin in Serum (n = 57) und Liquor (CSF) (n = 50) beurteilt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Oncaspar wurde anhand von zwei klinischen Studien mit Oncaspar als First-Line-Behandlung für ALL beurteilt: Studie 1 mit Patienten mit Standardrisiko-ALL und Studie 2 mit Patienten mit Hochrisiko-ALL.
Bei rezidivierenden/refraktorischen hämatologischen Erkrankungen basierte die Wirksamkeit von Oncaspar auf einem Pool von 94 Patienten mit ALL-Diagnose und einer Vorgeschichte mit klinischen allergischen Reaktionen auf native E.-coli-L-Asparaginase aus 6 offenen Studien [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 und ASP-001C/003C].
Klinische Studien mit First Line (nicht überempfindliche Population)-ALL
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oncaspar wurde in einer offenen, multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie (Studie 1) beurteilt. In dieser Studie wurden 118 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 9 Jahren mit bisher unbehandelter Standardrisiko-ALL im Rahmen einer Kombinationstherapie 1:1 in Oncaspar oder native E.-coli-L-Asparaginase randomisiert. Oncaspar wurde an Tag 3 der 4-wöchigen Induktionsphase und an Tag 3 jeder der beiden 8-wöchigen Phasen mit später Intensivierung in einer Dosis von 2500 Einheiten/m2 intramuskulär verabreicht. Native E.-coli-L Asparaginase wurde dreimal wöchentlich insgesamt 9-mal während der Induktionsphase und 6-mal während jeder Phase mit später Intensivierung in einer Dosis von 6000 Einheiten/m2 intramuskulär verabreicht.
Die Bestimmung der Wirksamkeit basierte primär auf dem Nachweis einer ähnlichen Asparagin-Verarmung (Umfang und Dauer) in den Armen unter Oncaspar und nativer E.-coli-L-Asparaginase. Das im Prüfplan vorgegebene Ziel war eine Asparagin-Verarmung auf einen Serumspiegel von ≤1 µM. Der Anteil an Patienten mit dieser Verarmung in den beiden Studienarmen war während der drei Behandlungsphasen an im Prüfplan vorgegebenen Zeitpunkten ähnlich.
In allen Behandlungsphasen sank der Asparagin-Serumspiegel innerhalb von 4 Tagen nach der ersten Asparaginase-Dosierung der Phase und blieb sowohl im Oncaspar-Arm als auch im Arm unter nativer E.-coli-L-Asparaginase etwa 3 Wochen lang niedrig.
Das ereignisfreie Überleben (Event Free Survival, EFS) nach 3, 5 und 7 Jahren (95-%-KI) für den Oncaspar Arm verglichen mit dem nativen E.coli L-Asparaginase Arm betrug jeweils 83% (73, 93) vs. 79% (68, 90), 78% (67, 88) vs. 73% (61, 85) und 75% (63, 87) vs. 66% (52, 80).
Die häufigsten Nebenwirkungen in Studie 1 waren Infektionen, darunter zwei lebensbedrohliche Infektionen (1 Patient in jedem Arm). Generell waren Inzidenz und Art der Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Zwei Patienten im Oncaspar-Arm zeigten allergische Reaktionen während der ersten späten Intensivierung (Delayed Intensification, DI) DI#1 (allergische Reaktionen mit Schweregrad 1 und Nesselausschlag mit Schweregrad 3).
Mit neu diagnostizierten Patienten im Alter von 1 bis 30 Jahren mit B-Vorläufer-ALL mit Hochrisikomerkmalen wurde eine Pilotstudie durchgeführt (Studie 2). In dieser kontrollierten, randomisierten Studie wurde Oncaspar mit einem anderen pegylierten Asparaginase-Produkt in Kombination mit einer Polychemotherapie mit mehreren Zytostatika als First-Line-Behandlung angewendet. Leukozytenkriterien waren: a) Alter 1 - 10 Jahre: Leukozyten ≥ 50‘000/μl; b) Alter 10 - 30 Jahre: alle Leukozyten; c) vorhergehende Steroidtherapie: alle Leukozyten. Patienten mit zurückliegender zytotoxischer Chemotherapie mit Ausnahme von Steroiden und intrathekalem Cytarabin waren nicht geeignet. Insgesamt wurden 166 Patienten in diese Studie aufgenommen; 54 Patienten wurden in die Behandlungsgruppe mit 2500 E/m2 Oncaspar und 111 Patienten in die Gruppe mit einem anderen pegylierten Asparaginase-Produkt randomisiert. Oncaspar wurde in der Induktionsphase, der Konsolidierungsphase, der DI und in den dazwischenliegenden Erhaltungsphasen in einer Dosis von 2500 Einheiten/m2 an Patienten mit Hochrisiko-ALL unter intensiver Berlin-Frankfurt-Münster-Therapie verabreicht. Nach drei Jahren betrugen EFS und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) im Oncaspar-Behandlungsarm 85.1 % [95-%-KI: 72 92 %] bzw. 92.4 % [95-%-KI: 81 97 %]. Insgesamt gesehen betrug in der Oncaspar-Gruppe die Häufigkeit von Überempfindlichkeit jeden Schweregrades 9.8 %, von anaphylaktischen Reaktionen 19.6 % und Pankreatitis 5.9 %. Die Häufigkeit von febriler Neutropenie mit Schweregrad 3 oder höher betrug 37.9 %.
ALL-Patienten mit Überempfindlichkeit gegen native E.-coli-L-Asparaginase
Oncaspar wurde in sechs offenen Studien mit Patienten mit rezidivierenden/refraktorischen hämatologischen Erkrankungen untersucht. In diesen Studien wurden insgesamt 94 Patienten mit ALL-Diagnose und einer Vorgeschichte mit klinischen allergischen Reaktionen auf native E.-coli-L-Asparaginase mit Oncaspar behandelt. Ein Patient erhielt Oncaspar in einer Dosis von 250 und 500 Einheiten/m2 intravenös. Den übrigen Patienten wurden 2000 oder 2500 E/m2 intramuskulär oder intravenös verabreicht. Patienten erhielten Oncaspar als einzigen Wirkstoff oder in Kombination mit einer Polychemotherapie. Insgesamt gesehen wurde auf der Grundlage der Analyse von fünf Studien mit insgesamt 65 ALL-Patienten und unter Verwendung der höchsten therapeutischen Ansprechrate während der gesamten Studie eine vollständige Remission bei 30 Patienten (46 %), eine Teilremission bei 7 Patienten (11 %) und eine hämatologische Verbesserung bei 1 Patient (2 %) beobachtet. In der zweiten Studie mit 29 allergischen ALL-Patienten unter Oncaspar wurde das Ansprechen von 11 Patienten in der Induktionsphase beurteilt. Bei 3 dieser Patienten wurde eine vollständige Remission (27 %) erreicht, bei 1 Patienten eine Teilremission (9 %), bei 1 Patienten eine hämatologische Verbesserung (9 %) und bei 2 Patienten eine therapeutische Wirksamkeit (18 %). Die therapeutische Wirksamkeit wurde definiert als eine klinische Verbesserung, die nicht die Kriterien für andere günstige Outcomes erfüllte. Während der Erhaltungsphase wurden 19 Patienten beurteilt, wobei bei 17 Patienten eine vollständige Remission erzielt wurde (89 %) und bei 1 Patienten eine therapeutische Wirksamkeit (5 %).

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Beurteilungen von Oncaspar beruhen auf einem Enzymtest zur Bestimmung der Asparaginaseaktivität.
Bei Erwachsenen mit Leukämie war die anfängliche Enzymaktivität nach intravenöser Gabe von Oncaspar proportional zur Dosis. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma lag zwischen 1 und 6 Tagen; sie schien von der Dosierung unbeeinflusst.
Sie war auch unabhängig von Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Nieren- und Leberfunktion, Diagnose und Schwere der Krankheit. Die terminale Halbwertszeit war jedoch bei allergischen Patienten kürzer als bei nicht allergischen Patienten und kann aufgrund der Bildung hoher Antikörperkonzentrationen gegen das Arzneimittel herabgesetzt sein.
Das Verteilungsvolumen war im Bereich des geschätzten Plasmavolumens. Nach einer einstündigen intravenösen Infusion konnte Asparaginase-Aktivität über mindestens 15 Tage nach der ersten Behandlung mit Oncaspar festgestellt werden.
Patienten mit neu diagnostizierter ALL erhielten eine einzelne intramuskuläre Injektion von Oncaspar (2500 E/m² Körperoberfläche) bzw. native Asparaginase aus E. coli (25‘000 E/m² Körperoberfläche) oder aus Erwinia (25‘000 E/m² Körperoberfläche). Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit von Oncaspar war statistisch signifikant länger (5.7 Tage) als die Plasmaeliminations-Halbwertszeiten der nativen Asparaginasen aus E. coli (1.3 Tage) und Erwinia (0.65 Tage). Der sofortige Zelltod leukämischer Zellen in vivo, bestimmt mittels Rhodamin-Fluoreszenz, war bei den drei L-Asparaginase-Zubereitungen gleich.
Mehrfach rückfällige ALL-Patienten wurden im Rahmen einer Induktionstherapie entweder mit Oncaspar oder mit nativer Asparaginase aus E. coli behandelt. Oncaspar wurde in einer Dosis von 2500 E/m² Körperoberfläche intramuskulär am 1. Tag und 15. Tag der Induktion gegeben. Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Oncaspar war bei nicht allergischen Patienten 8 Tage (AUC 10.35 E/ml/Tag), bei allergischen Patienten 2.7 Tage (AUC 3.52 E/ml/Tag).
Pegaspargase ist ein Protein mit hohem Molekulargewicht und wird nicht über die Nieren ausgeschieden. Eine Änderung der Pharmakokinetik von Oncaspar bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht zu erwarten.
Da die proteolytischen Enzyme für die Verstoffwechselung von Oncaspar überall im Gewebe vorkommen, ist die genaue Rolle der Leber unbekannt: Eine herabgesetzte Leberfunktion führt jedoch voraussichtlich nicht zum Auftreten klinisch relevanter Probleme unter Oncaspar.
Über die Anwendung bei älteren Menschen stehen keine Daten zur Verfügung.

Präklinische Daten

Akute Toxizität
Pegaspargase wurde von Ratten und Hunden gut vertragen, denen Einzeldosen von bis zu 500 E/kg intravenös verabreicht wurden.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Eine vierwöchige Studie an Ratten mit einer Dosierung von Pegaspargase, 400 E/kg/Tag intraperitoneal, ergab im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Abnahme von Nahrungsaufnahme und Körpergewicht.
Eine dreimonatige Studie von Pegaspargase in Dosen von bis zu 500 E/kg intraperitoneal oder intramuskulär an Mäusen ergab nur in der höchsten intraperitonealen Dosis geringe hepatozelluläre Veränderungen.
Eine vorübergehend verringerte Körpergewichtszunahme und eine leichte zeitweise Verringerung der Gesamtleukozytenzahl wurden bei Hunden beobachtet, die mit 1200 E/kg Pegaspargase wöchentlich über 2 Wochen behandelt wurden. Zusätzlich trat bei einem von vier Hunden eine erhöhte Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase-Aktivität auf.
Immunogenität
In einer 12-wöchigen Studie mit Mäusen, denen Pegaspargase wöchentlich in einer Dosis von 10.5 E/Maus intramuskulär oder intraperitoneal verabreicht wurde, wurde keine immunogene Reaktion festgestellt.
Reproduktionstoxizität
Mit Pegaspargase wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.
Embryotoxizitätsstudien mit L-Asparaginase haben bei Ratten, die zwischen dem 6. und 15. Tag der Trächtigkeit behandelt wurden, Hinweise auf ein teratogenes Potenzial ergeben, wobei der NOEL-Wert für teratogene Wirkungen bei 300 E/kg intravenös lag. Bei Kaninchen induzierten intravenöse Dosen von 50 oder 100 E/kg am 8. und 9. Tag der Trächtigkeit lebensfähige Föten mit angeborenen Fehlbildungen: Ein NOEL-Wert wurde nicht bestimmt. Es wurden multiple Fehlbildungen und embryoletale Wirkungen bei Dosen im therapeutischen Bereich beobachtet. Untersuchungen zum Einfluss auf die Fertilität und die Peri-Postnatalentwicklung wurden nicht durchgeführt.
Kanzerogenität, Mutagenität,
Mit Pegaspargase wurden keine Langzeit-Kanzerogenitätsuntersuchungen durchgeführt.
Im Ames-Test mit Salmonellatyphimurium-Stämmen erwies sich Pegaspargase als nicht mutagen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den untenstehend aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Die Lösung kann vor der intravenösen Injektion mit 5%iger Glukoseinjektionslösung oder 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridinjektionslösung verdünnt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Nicht verwenden, falls die Lösung trüb ist oder sich ein Niederschlag gebildet hat.
Nicht schütteln.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Hinweise zur Handhabung
Dieses Arzneimittel kann bei Berührung Reizungen hervorrufen. Die Lösung muss daher mit besonderer Vorsicht gehandhabt und verabreicht werden. Einatmen der Dämpfe sowie Berührung mit Haut und Schleimhaut, insbesondere den Augen, sind zu vermeiden. Im Falle eines Kontaktes ist mindestens 15 Minuten lang mit reichlich Wasser zu spülen.

Zulassungsnummer

66178 (Swissmedic)

Packungen

Oncaspar [A]: 1 Durchstechflasche mit 5 ml (750 I.E./ml) gebrauchsfertiger Injektionslösung

Zulassungsinhaberin

Shire Switzerland GmbH, Zug

Stand der Information

Februar 2017

LGPL2017 ywesee.com, Commit-ID
Einstellungen | Hilfe | FAQ | Anmeldung | Kontakt | Home