AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Hepatitis-A-Virusantigen (Stamm RG-SB).
Hilfsstoffe: 10 µg Influenza-Hämagglutinin, 100 µg Phospholipide (80 µg Lecithin und 20 µg Kephalin), 4,5 mg Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke ad 0,5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionssuspension zur intramuskulären Anwendung. Eine Fertigspritze (= 1 Dosis) enthält ≥24 IE Hepatitis-A-Virusantigen pro Dosis.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aktive Immunisierung von Erwachsenen und Kindern nach vollendetem ersten Lebensjahr gegen Hepatitis A.
Epaxal ist insbesondere indiziert für exponierte Personen

1. aus Gebieten mit niedrigem und mittlerem Hepatitis-A-Risiko:
Reisende in endemische Gebiete; Entwicklungshelfer, Angehörige von Missionen oder Hilfscorps, Militärpersonen; Medizinal- bzw. Pflegepersonen; Mitarbeiter von Kliniken, (Tages-)Heimen, Pflegestätten, die engen Kontakt haben zu Hepatitis-A-Patienten oder mit kontaminierten Gegenständen in Berührung kommen; Personen, die in engem Kontakt zu Hepatitis-A-Patienten leben; Personen mit häufigem Partnerwechsel; Patienten, bei denen eine Hepatitis A einen besonders schweren Verlauf nehmen könnte, z.B. bei Immundefizienten; Drogenabhängige und deren Betreuer; Personal in engem Kontakt zu Flüchtlingen/Asylbewerbern; Angestellte in der Lebensmittelproduktion und -verteilung; Angestellte in Tiefbau und Klärwerken.

2. aus Gebieten mit hohem Hepatitis-A-Risiko:
Personen, die für Hepatitis A empfänglich sind.
In Gebieten mit mittlerer und hoher Hepatitis-A-Durchseuchung wurden Hepatitis-A-Impfstoffe zur Kontrolle von Hepatitis-A-Epidemien verwendet.
Epaxal sollte gemäss den offiziellen Impfempfohlungen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Zur Grundimmunisierung genügt eine intramuskuläre Injektion zu 0,5 ml in den M. deltoideus oder in den M. vastus lateralis. Es muss die gesamte Impfdosis verabreicht werden. Der Impfschutz beginnt 14 Tage nach der Impfung.

Simultane aktive und passive Immunisierung
Ist ein Schutz gegen Hepatitis A unmittelbar erforderlich, kann Epaxal gleichzeitig mit einem Hepatitis-A-Immunglobulin, das an einer anderen Stelle zu injizieren ist, verabreicht werden. Dadurch wird ein sofortiger passiver Schutz erzielt, der fliessend in einen aktiven Impfschutz übergeht.

Auffrischimpfung
Für einen langfristigen Impfschutz wird eine Auffrischimpfung empfohlen, welche 6–12 Monate nach der Erstimpfung erfolgen sollte. Die 2. Impfung mit Epaxal führt zu einem lang anhaltenden Impfschutz (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Verzicht auf eine 2. Injektion muss innerhalb mehrerer Jahre nach Grundimmunisierung mit dem Verlust der klinischen Schutzwirkung gegenüber Hepatitis A gerechnet werden. In Studien konnte auch gezeigt werden, dass eine verspätete Auffrischimpfung mit Epaxal 4–10 Jahre nach Grundimmunisierung zu einem gleichwertigen Langzeitschutz bei Erwachsenen mit hohen Antikörpertitern nach erfolgreicher immunologischer Reaktion auf die 2. Dosis führte, ohne dass eine Wiederholung der Grundimmunisierung erfolgen musste (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Epaxal ist für die Erst- und Auffrischimpfung austauschbar mit anderen inaktivierten Hepatitis-A-Impfstoffen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Überempfindlichkeitsreaktion nach vorgängiger Anwendung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Während akuter fieberhafter Erkrankungen sollte nicht geimpft werden.
Um die bestmögliche Immunantwort zu gewährleisten, sollte die Impfung in den M. deltoideus erfolgen. Bei Patienten mit starker Blutungsneigung (Hämophilie, Antikoagulation) soll die Injektion subkutan im Oberarm verabreicht werden, weil die intramuskuläre Injektion mit einer Hämatombildung verbunden sein könnte. Bei subkutaner Injektion ist eine abgeschwächte Immunantwort möglich.
Bei Patienten mit einer Defizienz des Immunsystems kann die Immunantwort auf die Impfung vermindert sein.
Epaxal kann Spuren von Polymyxin B enthalten.

Interaktionen

Das Einhalten eines zeitlichen Abstandes zu anderen Impfungen ist nicht erforderlich.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Impfstoffen sollen verschiedene Spritzen verwendet und verschiedene Injektionstellen gewählt werden.
Die gleichzeitige Gabe von Hepatitis A-Immunglobulin beeinträchtigt die Serokonversionsrate nicht, kann aber zu rund 20% tieferen Hepatitis-A-Antikörpertitern führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es sind weder bei Tieren noch bei schwangeren Frauen kontrollierte Studien verfügbar. Wie bei allen inaktivierten Virusimpfstoffen besteht für den Fötus kein offenkundiges Risiko. Trotzdem sollte in der Schwangerschaft nur bei Vorliegen eines hohen Infektionsrisikos geimpft werden.
Eine Impfung während der Stillzeit hat keine negativen Auswirkungen auf das Kind.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sind keine negativen Auswirkungen zu erwarten.

Unerwünschte Wirkungen

Die untenstehende Einteilung der unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeitskategorien (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100) beruht auf der Erfahrung aus den bisher durchgeführten klinischen Studien (über 6000 Probanden). Je nach Studie wurden unterschiedliche Häufigkeiten beobachtet.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetitlosigkeit.

Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (6–25%).
Gelegentlich: Schwindel.

Gastrointestinale Störungen
Häufig: Diarrhö, Nausea.
Gelegentlich: Erbrechen.

Haut
Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus.

Muskelskelettsystem
Gelegentlich: Arthralgien.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Müdigkeit (6–32%), Schmerzen (5–25%) an der Applikationsstelle.
Häufig: Malaise, Fieber, Schwellung/Verhärtung, Rötung an der Applikationsstelle.
Wie bei anderen Impfstoffen zu beobachten ist, können sehr selten entzündliche Reaktionen des peripheren oder zentralen Nervensystems auftreten, einschliesslich aufsteigende Lähmungen, wie z.B. Guillain-Barré Syndrom. In Einzelfällen wurden vorübergehende, leichte Erhöhungen der Leberenzyme beobachtet. Äusserst selten könnte eine anaphylaktische Reaktion erfolgen.

Überdosierung

Es liegen keine Berichte über eine Überdosierung vor. Die versehentliche Verabreichung einer zweiten Dosis ist gefahrlos.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J07BC02
Das aus humanen Diploidzellkulturen gewonnene, mit Formalin inaktivierte Hepatitis-A-Virus wird durch ein von Crucell Switzerland AG entwickeltes Verfahren mit sog. IRIVs (Immunopotentiating Reconstituted Influenza Virosomes) assoziiert. IRIVs bestehen aus Lecithin-Phospholipid-Liposomen, in deren Doppelmembran Hämagglutinin-Oberflächenmoleküle des Influenzavirus eingelagert sind. Aufgrund ihrer Zusammensetzung können IRIVs selektiv u.a. an Rezeptoren von Antigen-Präsentierenden Zellen (APZ) binden, was ihre Internalisierung durch die APZ unterstützt. Die Prozessierung der IRIVs durch die APZ führt zur Aktivierung von immunstimulatorischen Mechanismen, durch die die Immunreaktion auf das Hepatitis-A-Virusantigen verstärkt wird. Es gibt Hinweise darauf, dass die Verstärkung der Immunantwort auf das Hepatitis-A-Virusantigen durch die IRIVs die Adjuvanswirkung des Aluminiums übertrifft, wobei neben der humoralen auch die Zellvermittelte Immunität stimuliert wird. Darüber hinaus lösen IRIVs aufgrund ihrer Zusammensetzung keine Fremdkörperreaktion aus, woraus eine optimale Verträglichkeit resultiert.

Wirksamkeit
Die Impfung mit einer Dosis Epaxal 0,5 ml ergibt nach vier Wochen wie auch nach 12 Monaten schützende Antikörpertiter (mindestens 20 mIU/ml) bei 61,5–100% der Probanden (Tabelle 1). Mehr als 1’600 Erwachsene und Jugendliche (älter als 10 Jahre), mehr als 320 Kinder im Alter von 2–10 Jahren, 61 Kinder im Alter von 1–2 Jahren sowie 30 Kinder im Alter von 6–12 Monaten wurden diesbezüglich in klinischen Studien untersucht. Dazu gehört auch eine doppelblinde, Placebo kontrollierte Feldstudie mit 137 Kindern im Alter von 18 Monaten bis 6 Jahren aus einem hoch endemischen Gebiet. Dabei wurde eine Seroprotektionsrate von 95% gegen akute Hepatitis A Infektion (basierend auf IgM und IgG Antikörpertitern und klinischer Evaluation) erreicht (Tabelle 2).

Tabelle 1: Hepatitis A Seroprotektionsraten (anti-HAV Antikörperkonzentration ≥ 20 mIU/ml) nach Impfung mit Epaxal 0,5 ml bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 1–17 Jahren

                Seroprotektion %                    
                Nach erster Dosis            Nach   
                                             Auf-   
                                             frisch-
                                             impfung
N      Alter    Aus-    1     6      12      13     
       (Jahre)  gangs-  Monat Monate Monate  Monate 
                wert                                
                (vor                                
                Imp-                                
                fung)                               
----------------------------------------------------
Studie KV 9103                                      
104°°  19–48    0       99,0  95,1   96,8    100    
----------------------------------------------------
Studie KV 9108                                      
202#   18–64    0       96,5  87,0   85,3    99     
----------------------------------------------------
Studie KV 9110                                      
39#    21–40    0       97,4  97,5²  100³    100³   
----------------------------------------------------
Studie KV 9204                                      
202#   17–65    0       98,0  –      94,0    100    
----------------------------------------------------
Studie KV 9208                                      
110°°  19–52    0       99,1  98,8   98,9    100    
----------------------------------------------------
Studie KV 9214                                      
49°°   16–34    0       91,8  71,1²  77,7    100    
----------------------------------------------------
Studie KV 9301                                      
18°°   1–1,4    0       94,4  –      100     100    
79°°   5–17     0       98,7  –      93,5    100    
----------------------------------------------------
Studie KV 9307                                      
103°°  18–39    0       100   100²   99,0    100    
----------------------------------------------------
Studie KV 9358                                      
76°°   18–35    0       100   100    100     –      
55°°   3–12     0       92,7  100    100     –      
----------------------------------------------------
Studie KV 9405                                      
53¹    19–48    5,5     100   91,8   89,8    100*   
----------------------------------------------------
Studie KV 9605–I                                    
58¹    18–45    1,7     100   87,9   97,9    100    
----------------------------------------------------
Studie KV 9605–II                                   
61°°   18–24    0       80,3  65,6   66,1    100    
30°°   5–7      0       100   –      100     100    
14°°   0,5–0,6  0       100   –      100     100    
----------------------------------------------------
Studie KV 9605–III                                  
49°°   17–45    0       100   87,8   75,5    100**  
26°°   >50      0       61,5  61,5   61,5    100**  
----------------------------------------------------
Studie KV 9605–V                                    
43°°   18–43    0       95,3  93,0   87,2    100    
----------------------------------------------------
Studie KV 9605–VI                                   
71¹    19–44    1,4     95,8  83,1   90,1    100    
----------------------------------------------------
Studie KV 9605–VIII                                 
47#    18–46    0       76,6  86,4   89,5    100    
----------------------------------------------------
Studie KV 9822                                      
50#    12–16    0       100   96,0   88,0    100    
----------------------------------------------------
Studie EPA 001–B                                    
118#   1–16     0       97,5  91,7   –       100°   
----------------------------------------------------
Studie EPA 006                                      
139#   1–16     0       99,3  87,8   –       100°   

¹ N= Anzahl Probanden in der jeweiligen Studie, zum Zeitpunkt 1 Monat.
² Daten nach 3 Monaten.
³ N= 15.
* N= 20.
** N= 9 (Altersgruppe:17–45 Jahre), N= 8 (Altersgruppe: >50 Jahre).
° Daten nach 7 Monaten (1 Monat nach Auffrischimpfung).
°° N= Anzahl Probanden, die vor der Impfung eine anti-HAV Antikörperkonzentration <20 mIU/ml hatten, zum Zeitpunkt 1 Monat.
# N= Anzahl Probanden, die vor der Impfung eine anti-HAV Antikörperkonzentration <10 mIU/ml hatten, zum Zeitpunkt 1 Monat.

Tabelle 2: Schutzwirkung in 18–72 Monate alten gesunden Kindern in Nicaragua basierend auf der IgM und IgG Antikörperkonzentration; die Wirksamkeit wurde erst ab 6 Wochen nach der Impfung mit einer Einzeldosis berechnet

            Infektion   Keine      Wirk-    p       
                        Infektion  samkeit          
----------------------------------------------------
IgM                                                 
Impfstoff   0           121                         
Placebo     14          99         100%     0,000065
----------------------------------------------------
IgG                                                 
Impfstoff   2           119                         
Placebo     19          94         90,2%    0,000050

Schutzdauer
Mit der Auffrischimpfung werden sehr hohe Antikörpertiter erzielt, die aufgrund zweier Messungsverfahren mit 2 unterschiedlichen Cut-off einen Impfschutz von ca. 30 Jahren in 95% der geimpften Patienten erwarten lassen. Diese Schätzung beruht auf mathematischen Modellen und Extrapolierung von Daten, welche 10–12 Jahre nach der Erstimpfung bei Personen im Alter von 16 bis 45 Jahren erhoben wurden. Bei Frauen wurde im Vergleich zu Männern eine etwas kürzere Dauer des Impfschutzes ermittelt (Tabelle 3).

Tabelle 3: Prognostizierte Dauer des Impfschutzes [Jahre] für Cut-offs von ≥ 10 mIU/ml oder ≥ 20 mIU/ml und einen Beobachtungszeitraum von Jahr 3 bis 12

             ENZYGNOST             AxSYM HAVAB 2,0  
----------------------------------------------------
Cut-off      n    5% Quantile¹     n    5% Quantile¹
----------------------------------------------------
≥10 mIU/ml   130  35,7             127  34,2       
----------------------------------------------------
≥20 mIU/ml   130  29,8             127  27,6       

¹ Schutzdauer (Jahre) für 95% der Probanden.
In die Berechnung wurden Messwerte ab Jahr 2,9 einbezogen. Die Zeitspannen beziehen sich auf die Zeit nach der ersten Impfung (Jahr 0), wenn im Jahr 1 eine Auffrischungsimpfung gegeben wurde.
n: Anzahl der Patienten, CI: Konfidenzintervall; mIU/ml: milli international units per milliliter.

Auffrischimpfung
Die Analyse von Seren von 130 gesunden Reisenden im Alter von 21–73 Jahren, welche eine Auffrischimpfung in verschiedenen Intervallen erhielten, zeigt, dass eine verzögerte Gabe der Auffrischimpfung von bis zu 10 Jahren nach der Erstimpfung keinen Einfluss auf das Ausmass der Boosterantwort hat.(Tabellen 4 und 5). Allerdings sollten routinemässig nicht mehr als 6–12 Monate zwischen Erst- und Auffrischimpfung liegen.

Tabelle 4: Anzahl (%) geschützter Probanden in Abhängigkeit vom Boosterinterval und einem Cut-off von ≥10 oder ≥20 mIU/ml

       Boosterintervall (Monate)¹                   
       9–29     30–41    42–54    98–128    All     
       (N= 45)  (N= 32)  (N= 27)  (N= 26)   (9–128) 
                                            (N= 130)
----------------------------------------------------
Pre-booster                                         
≥10    29       21       13       14        77     
mIU/ml (64,4)   (65,6)   (48,1)   (53,8)    (59,2)  
≥20    20       19       8        13        60     
mIU/ml (44,4)   (59,4)   (29,6)   (50,0)    (46,2)  
----------------------------------------------------
Post-booster                                        
≥10    45       32       27       26        130    
mIU/ml (100,0) (100,0)   (100,0)  (100,0)   (100,0) 
≥20    45       32       27       26        130    
mIU/ml (100,0) (100,0)   (100,0)  (100,0)   (100,0) 

¹ Prozentangaben in Klammern basieren auf N= Anzahl der Probanden einbezogen in der Auswertung.

Tabelle 5: Geometrisches Mittel der Konzentration von anti-HAV Antikörpern in Abhängigkeit vom Boosterintervall

Booster-   Besuch    N¹   GMK¹     95% KI¹  GMK     
intervall                 (mIU/ml)          Anstieg¹
----------------------------------------------------
All        Pre-      130  15       13,      n.a.    
(9–128     booster                 22               
Monate)    Post-     130  1557     1285,    91      
           booster                 1886             
----------------------------------------------------
9–29       Pre-      45   14       10,      n.a.    
Monate     booster                 24               
           Post-     45   1397     1009,    90      
           booster                 1934             
----------------------------------------------------
30–41      Pre-      32   21       14,      n.a.    
Monate     booster                 37               
           Post-     32   1687     1147,    75      
           booster                 2481             
----------------------------------------------------
42–54      Pre-      27   9        6,       n.a.    
Monate     booster                 18               
           Post-     27   1262     829,     120     
           booster                 1920             
----------------------------------------------------
98–128     Pre-      26   22       14,      n.a.    
Monate     booster                 41               
           Post-     26   2115     1379,    89      
           booster                 3245             

¹ N= Anzahl der Probanden einbezogen in der Auswertung, KI Konfidenzinterval, GMK= Geometrisches Mittel der Konzentration, HAV= Hepatitis A Virus, n.a.= not applicable (nicht zutreffend).

Pharmakokinetik

Die Durchführung pharmakokinetischer Studien mit Impf­stoffen ist nicht sinnvoll. Für Impfstoffe können deshalb allgemein keine pharmakokinetischen Daten vorgelegt werden.

Präklinische Daten

Es gibt keinen Hinweis auf Toxizität bei einer einfachen oder wiederholten Verabreichung von Epaxal.
Eine Gewebeintoleranz nach Verabreichung von Epaxal an Kaninchen konnte nicht festgestellt werden.
Es liegen keine Langzeitstudien beim Tier hinsichtlich Karzinogenität, Mutagenität oder Fertilität vor.

Sonstige Hinweise

Es sind keine bekannt.

Haltbarkeit
Auf jeder Packung ist das Verfalldatum angegeben; das Präparat soll nicht über dieses Datum hinaus verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern, vor Licht schützen. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung
Vor Gebrauch schütteln. Der Spritzeninhalt sollte klar sein. Falls der Impfstoff trüb ist oder Partikel enthält, darf er nicht verwendet werden.
Kanülenköcher mit einer raschen Drehung auf den Spritzenkonus drücken.
Der Glaskonus ist nach dem Luer-System konstruiert: durch seine Glasrillen entsteht beim ruckartigen Aufpressen ein Vakuum, welches den sicheren Halt garantiert. Das System funktioniert dank der Köcher-Konus-Norm für alle Kanülengrössen.

Zulassungsnummer

00572 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Crucell Switzerland AG, Bern.

Stand der Information

Juli 2011.