AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Urokinase aus menschlichem Urin, Herkunftsland Volksrepublik China.

Hilfsstoffe: Natriummonohydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Humanalbumin.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung 

Urokinase 10'000 HS medac: Eine Durchstechflasche Trockensubstanz enthält 10'000 I.E. Urokinase, i.e. 5'000 I.E./ml nach Rekonstitution mit 2 ml Wasser für Injektionszwecke.
Urokinase 50'000 HS medac: Eine Durchstechflasche Trockensubstanz enthält 50'000 I.E. Urokinase, i.e. 25'000 I.E./ml nach Rekonstitution mit 2 ml Wasser für Injektionszwecke.
Urokinase 100'000 HS medac: Eine Durchstechflasche Trockensubstanz enthält 100'000 I.E. Urokinase, i.e. 50'000 I.E./ml nach Rekonstitution mit 2 ml Wasser für Injektionszwecke.
Urokinase 250'000 HS medac: Eine Durchstechflasche Trockensubstanz enthält 250'000 I.E. Urokinase, i.e. 50'000 I.E./ml nach Rekonstitution mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke.
Urokinase 500'000 HS medac: Eine Durchstechflasche Trockensubstanz enthält 500'000 I.E. Urokinase, i.e. 50'000 I.E./ml nach Rekonstitution mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von akuten vaskulären Verschlüssen, die durch Thrombosen oder Embolien der folgenden Art verursacht werden:
tiefe Venenthrombose;
schwere Lungenembolie;
periphere vaskuläre Verschlüsse;
Durch Fibrinablagerungen verschlossene Hämodialyse-Shunts.

Dosierung/Anwendung

Die Dosis ist der individuellen Situation des Patienten anzupassen. Die nachfolgenden Angaben zur Dosierung sind deshalb als Empfehlung aufzufassen. Die Dosis kann in Abhängigkeit von der klinischen Situation erhöht werden. Generell wird eine Verlän-gerung der Thrombinzeit auf das 3-5fache der Norm als Optimum für einen angestrebten Effekt angesehen. Die üblichen Gerin-nungsparameter sollten ebenfalls kontrolliert werden, um die Dosis entsprechend festzulegen.

Tiefe Venenthrombose 

Initial: 4'400 I.E./kg Körpergewicht, für Patienten mit erhöhtem Risiko: 150'000 I.E., innerhalb von 10-20 Minuten.

Erhaltung: 100'000 I.E. pro Stunde, für Patienten mit erhöhtem Risiko: 40'000-60'000 I.E., über 2-3 Tage.
Wurde eine Lyse nach 72 Stunden nicht erreicht, kann die Dosis in Abhängigkeit der individuellen Situation des Patienten erhöht werden.

Schwere Lungenembolie 

Initial: 4'400 I.E./kg Körpergewicht innerhalb 10-20 Minuten.

Erhaltung: 4'400 I.E./kg Körpergewicht pro Stunde über 12 Stunden.
Wurde eine Lyse nach 24 Stunden nicht erreicht, kann die Dosis in Abhängigkeit der individuellen Situation des Patienten erhöht werden.

Periphere vaskuläre Verschlüsse 

4'000 I.E./Minute (240'000 I.E./Stunde) werden über einen intra-arteriellen Katheter für 2-4 Stunden oder zur Wiederherstellun\ g eines antegraden Flusses infundiert. Nachfolgend 1'000-2'000 I.E./Minute. Die Infusion sollte beendet werden nach vollständiger Lyse, nach 48 Stunden oder falls die Arteriographie keinen weitere Verbesserung zeigt.

Durch Fibrinablagerungen verschlossene Hämodialyse-Shunts 

Für die Lyse von thrombotisierten arterio-venösen Shunts wird die Urokinase in 2-3 ml physiologischer Kochsalzlösung zu einer Endkonzentration von 5'000-25'000 I.E. gelöst.
Die Lösung wird in beide Zweige des arterio-venösen Shunts instilliert. Falls nötig wird diese Behandlung nach 30-45 Minuten wiederholt. Die Anwendung sollte auf 2 Stunden begrenzt werden.
Um eine Rethrombosierung zu vermeiden, sollte eine Behandlung mit Heparin und oralen Antikoagulantien nach der Anwendung von Urokinase gemäss der üblichen Dosierung und mit der Kontrolle der üblichen Gerinnungsparameter erfolgen.
Die Anwendung und Sicherheit von Urokinase HS medac bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Akute, klinisch relevante Blutungen.

Erhöhte Blutungsbereitschaft, z.B. durch: 

- schwere Thrombozytopenie,
- kurz zurückliegende gastrointestinale Blutungen,
- Neoplasma (z.B. Hirntumor, Metastasen),
- intrakranielles Aneurysma, Hirnthrombosen (auch in der Anamnese), arteriovenöse Fehlbildungen, Aneurysma dissecans,
- kavernöse Lungenerkrankung (z.B. offene Lungentuberkulose, Bronchiektasien mit Neigung zu Hämoptysen),
- Ösophagusvaricen,
- Ulcus duodeni sive ventriculi,
- Leberzirrhose,
- schwere renale Störung (z.B. Urolithias, Pyelonephritis, Glomerulonephritis),
- Schwangerschaft oder kurz zurückliegende Entbindung, Schwangerschaftsunterbrechung. Abortus imminens, Verdacht auf Pla-centa praevia,
- Zustand nach operativem Eingriff bis zur primären Wundheilung,
- nicht einsehbare und/oder nicht komprimierbare Gefässpunktion (≤4 Wochen),
- kurz zurückliegende Organbiopsie, Lumbalpunktion, intramuskuläre Injektion, translumbale Aortographie ( <=4 Wochen), externe Langzeit-Herzdruckmassage (<=10 Tage),
- kurz zurückliegendes Trauma, Thoraxchirurgie oder neurochirurgische Eingriffe (<=2 Monate).
Verminderte Blutgerinnungsfähigkeit (hämorrhagische Diathese, simultane Therapie mit oralen Antikoagulanzien, spontane Fib-rinolyse).
Akute zerebrovasculäre Ereignisse (z.B. intrakranielle Blutung, zerebraler Insult, vorübergehende ischämische Attacke, arteriel\ le Verschlusskrankheit im Bereich der Karotis und des vertebrobasilären Gefässsystems).
Schwerer, unkontrollierter arterieller Bluthochdruck (systolisch >200 mmHg, diastolisch >100 mmHg; Fundus hypertonicus III oder IV).
Akute Pankreatitis, Perikarditis, bakterielle Endokarditis, Sepsis.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Relative Kontraindikationen 

Moderate Gerinnungsdefekte (einschliesslich auf Grund schwerer hepatischer oder renaler Erkrankung, abnormal verlängerte Thromboplastin-, partielle Thromboplastin- und Blutungszeit).
Moderater arterieller Bluthochdruck.
Moderate Thrombozytopenie.
Kurz zurückliegender chirurgischer Eingriff mit Ausnahme von Thorax- oder Neurochirurgie.
Verdacht auf Thrombus der linken Herzkammer (z.B. Erkrankung der Mitralklappe mit Vorhofflimmern).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen 

Bei älteren Patienten (speziell im Alter >75 Jahre) muss die Wirksamkeit der Thrombolyse gegen das steigende Risiko zerebraler Blutungen abgewogen werden.
Bei Patienten mit Vorhofflimmern oder unter Bedingungen, in denen ein mögliches Risiko von Hirnembolien besteht, kann die Urokinasetherapie auf Grund des Risikos von Blutungen in das Infarktgebiet gefährlich sein.
Bei Patienten mit Augenkrankheiten mit Blutungsneigung muss die Wirksamkeit der Thrombolyse gegen das Risiko von Blutungen im Auge abgewogen werden.
Urokinase sollte nur von Ärzten angewandt werden, die in der Behandlung thrombotischer Erkrankungen erfahren sind, in Kliniken, in denen die Thrombinzeit und andere notwendige klinische Laborwerte überwacht werden können. Der vollständige klinische Status und die Anamnese des Patienten einschliesslich vorhergehender oder simultan eingenommener Arzneimittel müssen vor Beginn der Urokinasetherapie sorgfältig erhoben werden. Die Wechselwirkung von Fibrinolyse und Gerinnung sowie Plättchen-aggregation kann wichtig für die synergistische Interaktion mit anderen Antikoagulantien oder Plättchen-Aggregatshemmern sein.
Intramuskuläre Injektionen und die Verwendung von starren Kathetern sollten während der Urokinasetherapie vermieden werden.

Hinweis 

Der Wirkstoff dieses Präparates wird aus humanem Urin gewonnen. Daher kann das Risiko einer Übertragung von Erregern bekannter und unbekannter Natur nicht völlig ausgeschlossen werden. Verfahren, die dieses Risiko kontrollieren, werden im Rah-men der Herstellung angewandt (Chromatographie, Nanofiltration, Pasteurisierung); sie können das Risiko der Übertragung von Infektionserkrankungen stark einschränken, aber nicht komplett ausschliessen.

Pädiatrische Vorsichtsmassnahmen 

Gesonderte Untersuchungen, die die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Urokinase bei Kindern belegen, liegen nicht vor.

Interaktionen

Antikoagulanzien 

Die simultane Anwendung von Urokinase und oralen Antikoagulanzien oder Heparin kann das Risiko einer Hämorrhagie erhöhen.
Dennoch kann die gleichzeitige Anwendung von Heparin während der Behandlung von Lungenembolie oder peripherer Ver-schlüsse erforderlich sein, um einen ausreichenden Schutz gegen eine Rethrombosierung zu gewährleisten. Beginn und Dauer der Heparingabe richten sich nach der Thrombinzeit.

Arzneimittel, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen 

Um eine möglicherweise erhöhte Blutungsgefahr zu vermeiden, sollte die simultane Gabe von Urokinase und Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen (z.B. Acetylsalicylsäure, Dipyridamol, Indometacin, Phenylbutazon, Sulfinpyrazon) ver-mieden werden.

Kontrastmittel 

Kontrastmittel können die Fibrinolyse hemmen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Anwendung während der Schwangerschaft 

Reproduktionsstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen haben keinen Hinweis auf eine Schädigung des Fötus durch Urokinase ergeben. Allerdings erlauben Reproduktionsstudien an Tieren nicht in jedem Fall Rückschlüsse auf den Menschen und vergleich-bare und aussagekräftige Studien an schwangeren Frauen liegen nicht vor. Wegen des Risikos einer Fehlgeburt oder von Blu-tungen sollte Urokinase nicht während der Schwangerschaft oder kurz nach der Entbindung verabreicht werden.

Anwendung während der Stillzeit 

Es ist nicht bekannt, ob das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, muss \ bei der Behandlung einer stillenden Mutter mit Urokinase sehr vorsichtig vorgegangen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Therapie mit Urokinase muss dem Patienten vom Fahren und dem Umgang mit Maschinen abgeraten werden.

Unerwünschte Wirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgenden Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: >=1/10.

Häufig: >=1/100, <1/10.

Gelegentlich: >=1/1000, <1/100.

Selten: >=1/10'000, <1/1000.

Sehr selten: <1/10'000.

Blut- und Lymphsystem 

Häufig: Abfall des Hämatokrit ohne klinische Zeichen für eine Blutung.

Immunsystem 

Selten: Allergische Reaktionen mit Flush, Urticaria, Dyspnoe und Hypotension.

Sehr selten: Anaphylaxie.

Nervensystem 

Gelegentlich: Intrakranielle Blutungen.

Selten: Lebensbedrohliche intrakranielle Blutungskomplikationen, Schlaganfall.

Augen 

Sehr selten: Retinale Blutungen.

Gefässe 

Gelegentlich: Embolie.

Gastrointestinale Störungen 

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen.

Selten: Lebensbedrohliche gastrointestinale Blutungskomplikationen, lebensbedrohliche retroperitoneale Blutungskomplikatio-nen.

Leber und Galle 

Selten: Lebensbedrohliche intrahepatische Blutung.

Sehr selten: Vorübergehender Anstieg des Transaminasenspiegels.

Nieren und Harnwege 

Gelegentlich: Urogenitale Blutungen.

Selten: Lebensbedrohliche urogenitale Blutungskomplikationen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle 

Häufig: Mikrohämaturie, Sickerblutungen nach Punktionen, Blutungen von Wunden, Hämatome, Epistaxis, Zahnfleischbluten.

Gelegentlich: Fieber, Schüttelfrost.

Selten: Lebensbedrohliche Organblutungen.

Hämorrhagie 

Die am häufigsten auftretende schwerste Nebenwirkung in der Urokinasetherapie ist Hämorrhagie. Der hämostatische Status des Patienten kann sich durch die Urokinasetherapie tiefgreifender verändern als durch eine gerinnungshemmende Therapie mit Heparin oder Cumarinderivaten. Wenn es bei Patienten, die Urokinase erhalten, zu Blutungen kommt, können diese unter Umständen schwer zu kontrollieren sein. Einerseits soll Urokinase ausreichende Mengen an Plasmin produzieren, um die intra-vaskulären Ablagerungen von Fibrin aufzulösen, andererseits sind andere Fibrinablagerungen einschliesslich jener, die eine Hämostase bewirken (an Punktionsstellen, Schnittwunden, etc.), ebenfalls von der Lysis betroffen, und es können Blutungen an diesen Stellen entstehen. Häufig kommt es zu Sickerblutungen an Stellen mit perkutanem Trauma. Die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Hämatomen, im Besonderen nach intramuskulärer Injektion, ist während der Urokinasetherapie hoch. Unnötiges Bewegen des Patienten sollte vermieden werden. Vor und während der Urokinasetherapie müssen arterielle invasive Behand-lungen vermieden werden, um Blutungen zu minimieren. Sollte eine arterielle Punktion unvermeidlich sein, muss sie von einem in diesem Gebiet erfahrenen Arzt durchgeführt werden und eine möglichst distale Arterie an den Extremitäten als Zugang gewählt werden. Auf die Punktionsstelle muss anschliessend für mindestens 30 Minuten Druck ausgeübt, ein Druckverband angelegt und die Stelle regelmässig auf Blutungen kontrolliert werden. Invasive venöse Behandlungen sollten sehr vorsichtig und so selten wie möglich durchgeführt werden. Wenn die Blutung einer invasiven Stelle geringfügig ist, kann die Urokinasetherapie unter strenger Bewachung des Patienten fortgesetzt werden. Lokale Massnahmen wie die Ausübung von Druck sollten unverzüglich eingeleitet werden.
Während der Urokinasetherapie ist es durch zerebrale Hämorrhagie zu schweren bis lebensbedrohlichen spontanen Blutungen gekommen. Weniger schwere spontane Blutungen kamen ungefähr doppelt so häufig wie bei der Heparintherapie vor. Das grösste Risiko für spontane Blutungen tragen Patienten mit bereits zuvor bestehenden Gerinnungsstörungen. Beim Auftreten von schwe-
ren spontanen Blutungen muss die Urokinaseinfusion sofort abgebrochen werden. Um Blutvolumendefizite zu korrigieren, können
Volumenersatzmittel, jedoch keine Dextrane, eingesetzt werden; bei hämodynamisch wirksamem Blutverlust sollten Konzentrate bzw. Vollblut nach dem aktuellen Stand der transfusionsmedizinischen Empfehlungen verabreicht werden. Wenn eine sehr schnelle Korrektur des fibrinolytischen Zustands erforderlich ist, ist der Einsatz von antifibrinolytischen Arzneimitteln wie ?-Ami-nocapronsäure in Erwägung zu ziehen. (siehe «Überdosierung»).

Hypersensitivitätsreaktionen 

In-vitro Tests und intradermale Tests an Menschen zeigten keinen Hinweis auf eine induzierte Antikörperbildung. Selten berichtet wurden schwache allergische Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus und Hautausschlag. Weiterhin wurden seltene Fälle von Anaphylaxie berichtet.

Febrile Reaktionen 

Gelegentlich wurde über Fieber und Frösteln einschliesslich Schüttelfrost bei Patienten berichtet, die Urokinase erhalten, obwoh\ l ein definitiver kausaler Zusammenhang mit dem Arzneimittel nicht erwiesen ist. Üblicherweise ist eine symptomatische Behandlung ausreichend, um die Beschwerden zu lindern, die durch das Urokinase- induzierte Fieber verursacht werden; Acetylsalicylsäure sollte in diesem Fall nicht verabreicht werden.

Andere Nebenwirkungen 

Als ungewöhnlich gilt eine Embolie durch die Auflösung von Thromben. Bei ca. 20% der Patienten, die mit Urokinase behandelt werden, wurde ein geringfügiger Abfall des Hämatokrit ohne klinisch nachweisbare Blutung berichtet. Weitere Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Urokinasebehandlung berichtet wurden, sind Dyspnoe, Zyanose, Hypoxämie, Acidose, Rücken-schmerzen sowie Übelkeit und/oder Erbrechen; diese Beschwerden wurden gesondert oder zusammengefasst berichtet und ein kausaler Zusammenhang mit der Urokinasetherapie konnte nicht nachgewiesen werden.
Der Wirkstoff dieses Präparates wird aus humanem Urin gewonnen. Daher kann das Risiko einer Übertragung von Erregern bekannter und unbekannter Natur nicht völlig ausgeschlossen werden.

Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu einer Hämorrhagie führen. Siehe «Unerwünschte Wirkungen».
Die durch Urokinase verursachte Umwandlung von Plasminogen in Plasmin kann mit Aprotinin und synthetischen Inhibitoren wie ?-Aminocapronsäure oder Tranexamsäure erfolgreich gehemmt werden. Diese Fibrinolyseinhibitoren heben jedoch die gerin-nungshemmende Wirkung von zirkulierenden Fibrinogen-/Fibrinspaltprodukten nicht auf.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AD04
(Pharmakotherapeutische Gruppe: Fibrinolytikum)

Wirkungsmechanismus 

Urokinase ist ein proteolytisches Enzym mit der Aminosäure Serin im aktivem Zentrum (syn: Serinprotease). Das Enzym ist als direkter Plasminogenaktivator, der durch Hydrolyse der Arginin-Valin-Bindung Plasminogen direkt in Plasmin umwandelt, in der Lage, den Thrombus zu penetrieren. Im Gegensatz zu Antikoagulanzien, die nur das Wachstum des Thrombus verlangsamen, baut Plasmin das Fibrin ab, was zu einer Auflösung des Thrombus führt.

Pharmakodynamik 

Die durch Urokinase induzierte Plasmaaktivität führt zu einem dosisabhängigen Abfall der Plasminogen- und Fibrinogenlevel und erhöht die Präsenz von Fibrin- und Fibrinogen-Zerfallsprodukten, welche einen direkten gerinnungshemmenden Effekt haben und die Wirkung des Heparin potenzieren.

Pharmakokinetik

Absorption 

Bei intravenöser Dauerinfusion wird die maximale thrombolytische Wirkung etwa 1-2 Stunden nach Infusionsbeginn erreicht.

Distribution 

Die Halbwertszeit der klinischen Wirkung ist von der Wirkdauer des aktivierten Plasmins abhängig. Ein Abfall des Plasminogen-und Fibrinogenspiegels sowie eine Vermehrung von Fibrin- und Fibrinogen-Zerfallsprodukten, die durch die Verabreichung von Urokinase verursacht wurden, dauern für 12-24 Stunden nach Beendigung der Infusion an.

Methabolismus 

Urokinase wird in der Leber metabolisiert.

Elimination 

Inaktive Abbauprodukte werden über die Galle und den Urin ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Urokinase liegt bei 10-20 Minuten.

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Bei Leberinsuffizienz ist die Eliminations-Halbwertzeit verlängert, bei Niereninsuffizienz ist die Elimination verlangsamt.

Präklinische Daten

Alle Informationen, die für den verordnenden Arzt von Interesse sind, werden bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation (Schwangerschaft/Stillzeit) behandelt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten 

Urokinase soll nicht mit anderen als unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Lösungen aufgelöst und verdünnt werden.

Haltbarkeit 

Dieses Arzneimittel darf nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwendet werden.
Die Trockensubstanz ist in Wasser für Injektionszwecke zu lösen und kann mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger oder 10%iger Glukose-Lösung weiterverdünnt werden. Die rekonstituierte/verdünnte Injektions- oder Infusionslösung ist nicht konserviert. Die mit Wasser rekonstituierte Zubereitung ist sofort zu verwenden oder zu verdünnen. Chemische und physikalische in-use Stabilität
wurde nach Verdünnung mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger/10%iger Glukose-Lösung für 72 Stunden bei 25 °C bzw. 20
°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise 

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung 

Die Trockensubstanz wird mit Wasser für Injektionszwecke wie folgt rekonstituiert:
Für eine 10'000 I.E. Durchstechflasche werden 2 ml Lösungsmittel verwendet.
Für eine 50'000 I.E. Durchstechflasche werden 2 ml Lösungsmittel verwendet.
Für eine 100'000 I.E. Durchstechflasche werden 2 ml Lösungsmittel verwendet.
Für eine 250'000 I.E. Durchstechflasche werden 5 ml Lösungsmittel verwendet.
Für eine 500'000 I.E. Durchstechflasche werden 10 ml Lösungsmittel verwendet.

Zulassungsnummer

48198 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pharma Consulting Marion Senn GmbH, 3400 Burgdorf.

Stand der Information

April 2008.