AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dacarbazin.Hilfsstoffe: Zitronensäure-Monohydrat, Mannitol.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat: Stechampullen à 100 mg und 200 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasierendes, malignes Melanom.Weichteilsarkom und Morbus Hodgkin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika.

Dosierung/Anwendung

Dacin sollte nur unter Aufsicht eines in der Anwendung von Zytostatika erfahrenen Arztes angewendet werden.Dacin wird nach Rekonstitution intravenös innerhalb einer Minute injiziert oder nach weiterer Verdünnung intravenös innerhalb 15 bis 30 Minuten infundiert. Zubereitung der Lösungen und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Malignes Melanom 

Die Dosierung von Dacarbazin beträgt 200-250 mg/m² Körperoberfläche/Tag über 5 Tage alle 3 Wochen. Alternativ können 2,0-4,5 mg/kg/Tag über 10 Tage alle 4 Wochen oder 850 mg/m² Körperoberfläche (als intravenöse Infusion) am Tag 1 alle 3 Wochen gegeben werden.

Morbus Hodkin 

Die Dosierung von Dacarbazin beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche am Tag 1 alle 15 Tage zusammen mit Doxorubicin, Bleomycin und Vinblastin (ABVD-Schema).

Weichteilsarkome 

Die Dosierung von Dacarbazin beträgt 250 mg/m² Körperoberfläche/Tag über 5 Tage alle 3 Wochen zusammen mit Doxorubicin (ADIC-Schema).

Dauer der Therapie 

Der behandelnde Arzt sollte unter Berücksichtigung des Typs und Stadiums der zugrundeliegenden Erkrankung, der angewendeten Kombinationstherapie, der Response und der Nebenwirkungen von Dacarbazin über die Dauer der Therapie individuell entscheiden.Bei fortgeschrittenem Morbus Hodgkin werden gewöhnlich 6 Zyklen der ABVD-Kombination empfohlen.

Dosisanpassung infolge Hämatotoxizität 

Auf Grund der Hämatotoxizität kann ein vorübergehender Unterbruch oder ein Abbruch der Dacin-Therapie erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen 

Patienten mit Nieren-/Leberinsuffizienz 

Bei leichter bis mittelschwerer alleiniger Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion ist im Allgemeinen keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit einer kombinierten Nieren- und Leberfunktionsstörung ist die Elimination von Dacarbazin verzögert. Begründete Empfehlungen zur Dosisreduktion können jedoch derzeit nicht gegeben werden.

Ältere Patienten 

Auf Grund der begrenzten Erfahrung können keine speziellen Dosierungsempfehlungen bei älteren Patienten gegeben werden.

Kinder und Jugendliche 

Bis weitere Erfahrungen vorliegen, können keine speziellen Empfehlungen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen gegeben werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Dacarbazin oder einem der Hilfsstoffe.Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz.Leukopenie, Thrombozytopenie.Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dacin ist hämatotoxisch und die Hämatotoxizität kann bei längerfristiger Therapie kumulativ sein. Die Beeinträchtigung der Hämatopoese betrifft hauptsächlich die Leukozyten und Thrombozyten. Der Nadir wird nach etwa 21-25 Tagen erreicht. Leukopenie und Thrombozytopenie können schwerwiegend sein und letal verlaufen. Unter der Therapie mit Dacin ist das Blutbild engmaschig zu überwachen.Ein vorübergehender Unterbruch oder ein Abbruch der Dacin-Therapie kann erforderlich sein.Während der Therapie mit Dacin sind die Leberenzyme, die Lebergrösse und das Kreatinin regelmässig zu kontrollieren. Es sind schwerwiegende Komplikationen wie Lebernekrose und veno-occlusive disease (VOD) beobachtet worden. Bei Anzeichen einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist die Therapie sofort abzubrechen. Bei Auftreten einer VOD ist die weitere Therapie mit Dacin kontraindiziert.Während einer Therapie mit Dacin durchgeführte Impfungen können auf Grund der Immunsupression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.Extravasation kann zu Gewebeschäden und starken Schmerzen führen.Männern wird angeraten, während der Therapie und bis zu 6 Monate danach kontrazeptive Massnahmen zu treffen.

Interaktionen

Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.Bei gleichzeitiger Anwendung von Dacin mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln kann die Toxizität, insbesondere die Hämatotoxizität verstärkt werden.Während der Behandlung mit Dacin sind Arzneimittel, die möglicherweise die Leber schädigen, und Alkohol kontraindiziert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Für Dacarbazin wurde eine mutagene, teratogene und karzinogene Wirkung am Tier nachgewiesen. Es muss daher auch für den Menschen ein erhöhtes teratogenes Risiko angenommen werden. Es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Dacin darf
während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Dacin
nicht schwanger werden und müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.Es ist nicht bekannt, ob Dacarbazin in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit Dacin darf nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auf Grund von unerwünschten Wirkungen von Dacin wie Nausea und Erbrechen ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendste unerwünschte Wirkung von Dacin ist Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und weniger ausgeprägt Anämie. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Anorexie, Nausea und Erbrechen (>90%) und treten vor allem zu Beginn der Behandlung auf. Erbrechen kann 1-12 Stunden andauern.

Blut- und Lymphsystem 

Häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie.

Immunsystem 

Sehr selten: Anaphylaxie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 

Sehr häufig: Anorexie (>90%).

Nervensystem 

Selten: Parästhesie im Gesicht, Kopfschmerzen, Krampfanfälle.

Augen 

Verschwommenes Sehen.

Gefässe 

Flush.

Gastrointestinale Störungen 

Sehr häufig: Nausea (>90%), Erbrechen (>90%).Selten: Diarrhoe.

Leber und Galle 

Selten: Leberfunktionsstörung.Sehr selten: Lebernekrose, veno-occlusive disease.

Haut 

Selten: Alopezie, makulopapulöses Exanthem, Urtikaria, Hyperpigmentation.

Muskelskelettsystem 

Muskelschmerzen.

Nieren und Harnwege 

Selten: Nierenfunktionsstörung, Kreatininerhöhung.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle 

Fieber (bis 39 °C), Unwohlsein, Flu-Like-Syndrom.Schmerzen an der Applikationsstelle, bei Extravasation Gewebeschäden und starke Schmerzen.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung ist mit schwerer Knochenmarkdepression zu rechnen. Tiefstwerte der Leukozyten und Thrombozyten können nach 4 Wochen auftreten. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dacarbazin. Deshalb ist bei jeder Applikation grösste Vorsicht geboten, um eine Überdosierung zu vermeiden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01AX04Dacarbazin ist ein antineoplastisches Imidazolcarboxamid-Derivat (Dimethyltriazen-imidazol-carboxamid, DTIC). Es stellt ein Prodrug dar und die Wirkung erfolgt durch den aktiven Metaboliten Monomethyltriazen-imidazol-carboxamid (MTIC). MTIC hemmt zellzyklusunabhängig die DNS-Synthese. Alkylierung und Interaktion mit SH-Gruppen tragen zum zytostatischen Effekt bei.

Pharmakokinetik

Distribution 

Dacarbazin wird nur geringfügig an Plasmaproteine gebunden (5%). Das Verteilungsvolumen beträgt 1,49 l/kg. Dacarbazin passiert die Blut-Hirn-Schranke, die Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt 14% der Plasmakonzentration. Die Distributionshalbwertszeit nach i.v. Verabreichung beträgt ungefähr 19-38 Minuten.

Metabolismus 

Dacarbazin wird in der Leber über CYP-Isoenzyme zum aktiven Monomethyltriazen-imidazol-carboxamid (MTIC) metabolisiert. Dieses wird spontan zum inaktiven Hauptmetaboliten Aminoimidazol-carboxamid (AIC) degradiert (unter Bildung eines Methylkations), welcher auch als Zwischenprodukt der Purinbiosynthese vorkommt. Weitere Metaboliten sind Adenin, Hypoxanthin, Xanthin und Harnsäure.

Elimination 

18-63% einer Dosis werden über die Nieren durch glomuläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden, davon etwa die Hälfte als unverändertes Dacarbazin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 5 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten sowie Kindern und Jugendlichen sind begrenzt.Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit verlängert.

Präklinische Daten

In tierexperimentellen Studien hatte Dacarbazin karzinogene, mutagene und teratogene Wirkungen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten 

Dacarbazin darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit 

Dacin darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.Die rekonstituierte Injektionslösung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 1 Stunde bei 25 °C und 24 Stunden bei 4 °C physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) unter Lichtschutz aufbewahrt werden.Die verdünnte Infusionslösung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 30 Minuten bei 25 °C bzw. 8 Stunden bei 4 °C unter Lichtschutz physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 8 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) unter Lichtschutz aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise 

Vor Licht geschützt in der Orginalverpackung für Kinder unerreichbar und nicht über 25 °C aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung 

Zubereitung und Verabreichung der Injektions-/Infusionslösung 

Das Dacin-Lyophilisat zu 100 mg wird mit 9,9 ml Wasser für Injektionszwecke und das Dacin-Lyophilisat zu 200 mg mit 19,7 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Die erhaltene Lösung enthält 10 mg/ml Dacarbazin und hat einen pH-Wert von 3,0 bis 4,0.Dosierungen von bis zu 200 mg/m² Körperoberfläche können langsam intravenös etwa innerhalb einer Minute injiziert werden.Bei höheren Dosierungen wird die rekonstituierte Lösung mit 150 bis 250 ml Glucose 5% oder Natriumchlorid 0,9% verdünnt und intravenös innerhalb 15 bis 30 Minuten infundiert.Alle hergestellten Lösungen müssen vor Licht geschützt werden; die Verabreichung sollte unter Lichtschutz erfolgen (Alufolie).Eine Extravasation von Dacin während der intravenösen Verabreichung ist unbedingt zu vermeiden, da es zu Gewebeschäden und starken Schmerzen kommen kann.

Handhabung von Zytostatika 

Bei der Handhabung von Dacin, der Zubereitung der Injektions-/Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

56384 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Lipomed AG, Arlesheim BL.

Domiziladresse 

Fabrikmattenweg 4, 4144 Arlesheim.

Stand der Information

Dezember 2006.