Zusammensetzung

Wirkstoff: Levetiracetam.
Minipacks mit Mini-Filmtabletten:
Hilfsstoffe
Lösung:
Hilfsstoffe
Aromatica; Conserv.: Propylparaben (E 216), Methylparaben (E 218)
 

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Minipack mit Mini-Filmtabletten enthält 250, 500 oder 1000 mg Levetiracetam.
Lösung zu 100 mg/ml Levetiracetam; Flasche zu 300 ml
 

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

LEV D ESITIN ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.
LEV DESITIN ist indiziert zur Zusatzbehandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie.
LEV DESITIN ist indiziert zur Zusatzbehandlung von myoklonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie.
LEV DESITIN ist indiziert zur Zusatzbehandlung von primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie .
 

Dosierung/Anwendung

Die Mini-Filmtabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) eingenommen. Die Lösung kann unverdünnt oder verdünnt in einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Tagesdosis wird auf zwei gleich grosse Einzeldosen verteilt.   LEV DESITIN kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
 
Für die Einnahme der LEV DESITIN Minipacks beachten Sie bitte folgende Hinweise:

 
Hinweis: Die Mini-Filmtabletten sind nach Suspendieren in Wasser sondengängig. Bei dieser Form der Einnahme ist die Suspension unmittelbar vor der Verabreichung herzustellen.
 
Benutzung der Dosierspritze von LEV DESITIN Lösung
 
Anwendung des Arzneimittel-Sets

 
Vorbereitung des Kunststoffadapters und der neuen Flasche für den ersten Gebrauch

 
Entnahme einer Arzneimitteldosis

 
Monotherapie
Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren
Die Behandlung sollte mit 2× 250 mg/Tag gestartet werden und nach 2 Wochen auf 2× 500 mg/Tag erhöht werden. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis in Schritten von 2× 250 mg/Tag alle 2 W ochen auf maximal 2× 1500 mg/Tag gesteigert werden.
Kinder und Jugendliche <16 Jahren
Da keine Daten vorliegen, kann die Anwendung von Levetiracetam zur Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen <16 Jahren nicht empfohlen werden.
Zusatzbehandlung
Erwachsene ( ≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 40 kg
Die therapeutische Dosis beträgt bei Zusatztherapie 1000 mg/Tag. Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdo sis bis auf 3000 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 1000 mg alle 2 – 4 Wochen vorgenommen werden.
Kinder von 4 bis 11 Jahren unter 40 kg
Bei Kindern beträgt die initiale therapeutische Dosierung 10 mg/kg Körpergewicht zweimal pro Tag.
Je nach klinischer Besserung und Verträglichkeit kann die Dosierung bis 30 mg/kg zweimal pro Tag angehoben werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 10 mg/kg zweimal pro Tag alle 2 – 4 Wochen vorgenommen werd en.
Bei Kindern sollte die Behandlung mit LEV DESITIN Lösung begonnen werden. Kinder ≥ 40 kg werden mit derselben Dosis behandelt wie Erwachsene.
Kleinkinder und Kinder unter 4 Jahren
Da bislang keine Erfahrungen vorliegen, kann die Anwendung von Levetirace tam zur Zusatztherapie bei Kleinkindern und Kindern unter 4 Jahren nicht empfohlen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wird eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance empfohlen (siehe «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Tagesdosis (Erhaltungsdosis) von LEV DESITIN bei Erwachs enen muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.
Um die untenstehende Tabelle brauchen zu können, ist es notwendig, die Kreatininclearance des Patienten (CLcr) in ml/min zu schätzen. Die CLcr in ml/min kann durch die Bestimmung des Serumkreatininwertes (mg/dl) mit folgender Formel geschätzt werden:
CLcr (ml/min) = [(140-Alter (Jahre)) × Gewicht (kg)] : [72 × Serumkreatinin (mg/dl)] (× 0,85 für Frauen).
Anschliessend wird die CLcr wie folgt für die Körperoberfläche (KOF) angepasst:
CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min) : KOF Patient (m²) × 1,73.
Die Dosisanpassung sollte gemäss der folgenden Tabelle vorgenommen werden

* Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Anfangsdosis von 750 mg empfohlen.
** Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250 – 500 mg empfohlen.
Obwohl eine Studie nur an erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden ist, soll die Dosis von Levetiracetam auch bei Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz gemäss der Nierenfunktion angepasst werden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen.
Daher wird eine Halbierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 70 ml/min beträgt.
Absetzen der Medikation
Falls LEV DESITIN abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen
(siehe «Dosierung/Anwendung»).
 

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Levetiracetam bzw. verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.
 

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aufgrund der vollständigen und linearen Resorption von Levetiracetam ist es möglich, die Plasmaspiegel anhand der verabreichten oralen Dosis (mg/kg Körpergewicht) vorherzusagen. Es ist daher nicht notwendig, die Plasmaspiegel von Levetiracetam zu überwachen.
Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertät vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokrine Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.
Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit von mehr als 25% wurde von 14% der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit partiellen Anfällen berichtet, während es von 26% bzw. 21% der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten berichtet wurde.
Bei Anwendung von Levetiracetam zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie wurde keine Wirksamkeit im Sinne einer Senkung der Häufigkeit von Absenzen festgestellt.
Es liegen Berichte von Suiziden, Suizidversuchen und suizidalen Gedanken bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) vor.
Die Patienten und ihre Angehörigen bzw. Bezugspersonen sollten deshalb insbesondere auch vor Therapiebeginn in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass sie bei Verschlechterung der Stimmung und/oder bei soziale m Rückzug und/ oder dem Auftreten von depressiven Symptomen und/oder gereiztem bis feindseligem Verhalten bzw. auch anderen Veränderungen des Verhaltens bzw. der Persönlichkeit, insbesondere aber bei der Äusserung von suizidalen Gedanken, sofort einen Arzt oder eine Ärztin kontaktieren sollten. Es muss bedacht werden, dass Suizidalität sich auch in manchen Fällen nur durch Verhaltensänderungen ankündigen kann. Vor Therapiebeginn sollte geklärt werden , ob einer der wissenschaftlich nachgewiesenen Risikofaktoren für Suizidalität , z.B. psychiatrische Erkrankungen und Suizidalität in der Vorgeschichte, vorliegt, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss gerade auch unter diesen Aspekten sehr sorgfältig abgewogen werden.
LEV DESITIN Lösung enthält die Konservierungsstoffe Parahydroxybenzoate (Methylparaben (E 218), Propylparaben (E216)) , welche allergische Reaktionen auslösen können (möglicherweise ver zögert).
 

Interaktionen

In-vitro wurde gezeigt, dass Levetiracetam und sein Hauptmetabolit weder die Aktivitäten der wichtigsten Cytochrom P450 Isoformen beim Menschen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 1A2) noch der Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder der Epoxidhydroxylase hemmt. Levetiracetam beeinflusst auch die In-vitro -Glucuronidierung von Valproinsäure nicht und in humanen Hepatozytenkulturen hatte es einen geringen oder keinen Effekt auf die Eth inylestradiolkonjugation.
Levetiracetam verursachte in hohen Konzentrationen (680 µg/ml) eine milde Induktion von CYP2B6 und CYP3A4; bei C max -Konzentrationen jedoch, wie sie bei wiederholter Dosierung mit zweimal täglich 1500 mg auftreten, wurden diese Effekte nicht als klinisch relevant beurteilt. Eine Interaktion von Levetiracetam mit anderen Substanzen auf Grund von Enzyminhibition oder -induktion ist sehr unwahrscheinlich.
Probenecid vermindert die renale Clearance des Hauptmetaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Aber die Konzentration des Hauptmetaboliten bleibt niedrig. Vermutlich verringern auch andere Substanzen, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht, und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel wie z.B. NSAR, Sulfonamide und Methotrexat ist unbekannt.
Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Primidon und Gabapentin) verändern sich die pharmakokinetischen Parameter von Levetiracetam nicht , und umgekehrt beeinflusst auch Levetiracetam die Serumkonzentrationen dieser Antiepileptika nicht.
Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4 – 17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatztherapie mit Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusst. Ähnliche Ergebnisse wurden für Topiramat und Lamotrigin beobachtet. Jedoch erhöhten Enzym-induzierende Antiepileptika (z.B. Carbamazepin) die Levetiracetam-Clearance um 22% und verkürzten die Halbwertszeit von Levetiracetam um 22%. Dieser Befund wurde jedoch nicht als klinisch relevant beurteilt und eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
Pharmakokinetische Studien zeigen keine Wechselwirkungen mit Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) und Warfarin. Endokrine Parameter (LH und Progesteron) sowie die Prothrombinzeit werden nicht verändert.
Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.
 

Schwangerschaft, Stillzeit

Es gibt keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Levetiracetam bei schwangeren Frauen. Tierexperimetelle Studien haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
Das potentielle Risiko für Menschen ist unbekannt.
LEV DESITIN darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält es für unverzichtbar.
Wie auch mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln beobachtet, können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam-Plasma-Konzentration beeinflussen.
Es gibt Berichte über die Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration während der Schwangerschaft.
Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn).
Der Abbruch einer epileptischen Behandlung kann zur Verschlimmerung der Krankheit mit negativen Folgen für die Mutter und das ungeborene Kind führen.
Einnahme während der Stillzeit
Levetiracetam geht in die menschliche Milch über. Das Stillen wird deshalb nicht empfohlen.
 

Unerwünschte Wirkungen

Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die folgenden Daten aus Studien stammen, in denen Levetiracetam zusammen mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde. Es war daher nicht in allen Fällen möglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse einem bestimmten Arzneimittel zuzuordnen.
Die anhand der Studien gesammelten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit ergaben bei partiellen Anfällen, dass bei 46,4% der erwachsenen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 42,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 2,4% bzw. 2,0% der Patienten der Levetiracetambzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Patienten waren Somnolenz, Asthenie und Benommenheit. Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine eindeutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung festgestellt werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab.
Eine Studie bei Kindern (4 bis 16 Jahre) zeigte, dass bei 55,4% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 40,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 0% bzw. 1,0% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetambzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in der pädiatrischen Population waren Somnolenz, Feindseligkeit, Nervosität, emotionale Labilität, Ruhelosigkeit, Asthenie, Anorexie und Kopfschmerzen.
Unter Monotherapie bei partiellen Anfällen trat bei 49,8% der Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit und Somnolenz.
Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung, Bewegungsunruhe (Hyperkinesie), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogene n und psychopathologische n Ereignisse traten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38,6% versus 18,6%).
Eine Studie bei Erwachsenen und Kindern (4 bis 65 Jahre) mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zeigte, dass 39,2% der Patienten der mit Levetiracetam behandelten Gruppe und 29,8% der mit Placebo behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen hatten, die mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Müdigkeit.
Eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen mit myoklonischen Anfällen (12 bis 65 Jahre) zeigte, dass bei 33,3% der Patienten der Levetiracetam -Gruppe und 30,0% der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten, die als mit der Behandlung zusammenhängend bewertet wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz. Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit myoklonischen Anfällen war niedriger als die bei Patienten mit partiellen Anfällen (33,3% gegenüber 46,4%).
Unerwünschte Wirku n gen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Zulassung sind in der folgenden System-Organklassen-Tabelle nach Häufigkeit aufgeführt. Für klinische Versuche wird die Häufigkeit folgendermassen definiert:
Sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100, <1/10; gelegentlich: ≥ 1/1000, <1/100; selten: ≥ 1/10 ’ 000, <1/1 ’ 000; sehr selten: <1/10 ’ 000, inklusive Einzelfälle.
Die Daten aus Erfahrungen nach der Zulassung reichen nicht aus, um eine Schätzung über die Inzidenz in der behandelten Population abzugeben.
Infekti onen und Infestationen
Häufig: Infektion, Nasopharyngitis.
Blutund Lymphsystem
Häufig: Thrombozytopenie.
Erfahrungen nach der Zulassung: Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarkssuppression festgestellt).
Stoffwechsel und Ernährung
Häufig: Anorexie, Gewichtszunahme.
Erfahrung nach der Zulassung: Gewichtsverlust.
Psychiatrie
Häufig: Agitation, Depression, emotionale Labilität/Stimmungsschwankungen, Feindseligkeit, Aggression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Reizbarkeit, Persönlichkeitsveränderungen, abnormales Denken.
Erfahrungen nach der Zulassung: abnormales Verhalten, Wut, Ängstlichkeit, Verwirrtheit, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid.
Nervensystem
Sehr häufig: Somnolenz (5,1 – 16,8%).
Häufig: Amnesie, Ataxie, Konvulsion, Benommenheit, Kopfschmerzen, Hyperkinesie, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses.
Erfahrung nach der Zulassung: Parästhesie.
Augen
Häufig: Diplopie, verschwommenes Sehen.
Ohren
Häufig: Schwindel.
Atemwege, Thorax und Mediastinum
Häufig: vermehrtes Husten.
Verdauungstrakt
Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.
Erfahrungen nach der Zulassung: Pankreatitis.
Leber und Galle
Erfahrung nach der Zulassung: Leberversagen, Hepatitis, abnormale Leberfunktionstests.
Haut und Subkutis
Häufig: Hautausschlag, Ekzem, Juckreiz.
Erfahrungen nach der Zulassung: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme und Alopezie. In mehreren Fällen von Alopezie wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet.
Muskelskelettsystem
Häufig: Myalgie.
Allgemeine Beschwerden
Sehr häufig: Asthenie (1,3 – 11,5%), Müdigkeit (7,7 – 10,1%).
Verletzung
Häufig: unfallbedingte Verletzungen.
 

Überdosierung

Symptome
Bei Überdosierung von Levetiracetam wurden Fälle von Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, Bewusstseinstrübung, Atemdepression und Koma beobachtet.
Massnahmen bei Überdosierung
Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschliessen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Leviracetam 60%, für den Metaboliten 74%.
 

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX14
Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat (das S-Enantiomer des α -Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamid) und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.
Wirkungsmechanismus
Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten an tiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In-vitro und in vivo Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.
In-vitro Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca 2+ -Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca 2+ -Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca 2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABAund Glycin-gesteuerten S tröme um, die durch Zink und β -Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in in vitro Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelpr otein 2 A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.
Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikelprotein 2 A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2 A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.
Pharmakodynamik
Levetiracetam ist in den klassischen Screening-Modellen für Antikonvulsiva nicht aktiv. Levetiracetam gewährt aber in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte Anfälle einen starken Anfallsschutz, verbunden mit einem ungewöhnlich hohen Sicherheitsabstand zwischen therapeutischen Dosen und den Dosen, bei denen Nebenwirkungen ausgelöst werden können.
Klinische Wirksamkeit
Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie
Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3000 Patienten und Probanden untersucht. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte Placebo-kontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema von maximal zwei Standard – Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wurde ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verringern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit 6% – 7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10% – 16%).
Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf zwei Einzeldosen aufgeteilt wurde. Bei 58,3% der mit Levetiracetam und 23,3% der mit Placebo behandelten Patienten wurden die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50% reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28,6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0% der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.
Zusatzbehandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht, welche erwachsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie und primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTK) Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.
In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und die Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde zweimal täglich, in zwei gleiche Dosen geteilt, verabreicht. Bei 72,2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 45,2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK Anfälle pro Woche.
Mit einer weitergeführten Langzeitbehandlung waren 47,4% der Patienten für mindestens sechs Monate und 31,5% für mindestens ein Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.
Monotherapie partieller Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblindem Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400 – 1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000 – 3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73,0% der mit Levetiracetam und 72,8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,2% (95% KI: – 7,8 ; 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb für 12 Monate anfallsfrei (56,6% der mit Levetiracetam bzw. 58,5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).
Konversion zur Monotherapie
Bei 36 von 69 Patienten (52%) mit fokaler Epilepsie, die erfolgreich auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam angesprochen hatten, war dieser Effekt auch nach Umstellung auf eine Levetiracetam-Monotherapie über 12 Wochen nachweisbar.
 

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität verbunden mit einer geringen intraund interindividuellen Variabilität aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts oder rassenspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.
Erwachsene ( ≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 – 17 Jahre)
Absorption
Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen (C max ) werden ca. 1,3 Stunden nach der Einnahme erzielt. Die orale absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100%. Bei e iner zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen (C max ) betragen etwa 31 bzw. 43 µg/ml nach einer Einmalgabe von 1000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1000 mg zweimal täglich. Das Ausmass der Resorption wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.
Distribution
Weder Levetiracetam noch sein Hauptmetabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10%). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5 – 0,7 l/kg; ein Wert, der nahe am Volumen der intraund extrazellulären Flüssigkeit liegt.
Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen Speichelund Plasmakonzentrationen aufgezeigt werden (das Verhältnis von Speichelzu Plasmakonzentration war zwischen 1 und 1,6).
Metabolismus
Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis) zum inaktiven Metaboliten. Bei der Bildung dieses Metaboliten sind Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber nicht beteiligt.
Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in verschiedenen Geweben und im Vollblut, dagegen nicht im Plasma. Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidinrings (1,6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidinrings (0,9% der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von 0,6% der Dosis.
Weder für Levetiracetam noch für seinen inaktiven Hauptmetaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit beträgt 7,2 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 0,96 ml/min/kg.
Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0,3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden wird und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40% auf 10 – 11 Stunden. Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion in dieser Personengruppe zusammen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kinder (4 – 12 Jahre)
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg an Kinder mit Epilepsie (6 – 12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkörperclearance ist um etwa 30% höher als bei erwachsenen Epileptikern.
Nach wiederholter oraler Verabreichung (20 bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) wurde Levetiracetam rasch absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0,5 – 1,0 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 5 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt 1,1 ml/min/kg.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von LEV DESITIN entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während der Dialyse. Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51% der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung »).
 

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen. Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam.
Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen, wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.
In reproduktionstoxikologischen Studien an der Ra tte, bei Wirkstoffspiegeln ähnlich oder höher denen beim Menschen, wirkte Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod des Embryo, vermehrte Skelettanomalien und vermehrte Missbildungen). Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde, betrug etwa das 4bis 5-Fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.
Studien mit neonatalen und juvenilen Ratten und Hunden zeigten keine für den Menschen relevanten Wirkungen an irgendeinem der Entwicklungsoder Reifungsendpunkte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag. Die Exposition bei den Tieren lag deutlich über der Exposition, die beim Menschen nach maximal empfohlener Dosierung zu finden ist.
 

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Es ist keine Beeinflussung von diagnostischen Methoden durch Levetiracetam   bekannt.
Nach Anbruch die Lösung innerhalb von 4 Monaten aufbrauchen.
 
Besondere Lagerungshinweise
Minipacks mit Mini-Filmtabletten:
Bei 15- 30°C sowie in der Originalpackung aufbewahren und für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Lösung:
Bei 15-30°C sowie in der Originalpackung aufbewahren und für Kinder unzugänglich aufbewahren.
 

Zulassungsnummer

62069, 61848 (Swissmedic).
 

Packungen

LEV DESITIN 250 mg: Packungen zu 30 Minipacks B
LEV DESITIN 500 mg: Packungen zu   20, 100 und 200 Minipacks B
LEV DESITIN 1000 mg: Packungen zu 30, 100 und 200 Minipacks B
LEV DESITIN Lösung 100 mg/ml: Flasche zu 300 ml (mit Dosierspritze) B
 

Zulassungsinhaberin

Desitin Pharma GmbH, 4410 Liestal
 

Stand der Information

Januar 2011 .