Wirkstoff: Levocetirizin (als Levocetirizin-Dihydrochlorid).
Hilfsstoffe
Filmtabletten: Mikrokristalline Zellulose, Laktose-Monohydrat, hochdisperses Siliziumdioxid, Magnesiumstearat. Die Tablettenkerne sind mit einem Film aus Opadry Y-1-7000 (Hypromellose E 464, Titandioxid E 171 und Macrogol 400) überzogen.
Tropfen: Natriumacetat, Essigsäure, Propylenglykol, Glycerin, Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218), Propyl-4-hydroxybenzoat (E 216), Saccharin-Natrium, Wasser.
Filmtablette
Eine Filmtablette enthält 5 mg Levocetirizin-Dihydrochlorid.
Tropfen
1 ml (entsprechend 20 Tropfen) enthält 5 mg Levocetirizin-Dihydrochlorid.
Bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren zur Behandlung von
Allergischer Rhinitis, saisonal, perennial und persistierend (Heuschnupfen, Pollinosis).
Allergischer Konjunktivitis.
Chronischer idiopathischer Urtikaria.
Bei Kinder von 2-6 Jahren zur Behandlung von
Saisonaler allergischer Rhinitis.
Die Filmtablette sollte unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen werden.
Die Tropfen können unverdünnt oder in Wasser verdünnt eingenommen werden.
Die Einnahme von Xyzal kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Erwachsene, Jugendliche so wie Kinder ab 6 Jahren
Die empfohlene Tagesdosis beträgt 5 mg (1 Filmtablette oder 20 Tropfen). Bei Kindern von 6 bis 12 Jahren sollte die Dosierung auf zwei Einnahmen (je eine halbe Filmtablette oder 10 Tropfen morgens und abends) verteilt werden.
Kinder von 2 bis 6 Jahren
Bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren ist mit den Filmtabletten keine entsprechende Dosisanpassung möglich. Daher wird die Anwendung der Tropfen für Kinder empfohlen.
Die empfohlene Tagesdosis beträgt 2,5 mg und soll auf zwei Einnahmen (je 5 Tropfen morgens und abends) verteilt werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Dosisintervalle sind je nach Nierenfunktion individuell einzustellen. Die Dosisanpassung sollte gemäss der folgenden Tabelle vorgenommen werden. Bei der Anwendung dieser Tabelle zur Dosisanpassung muss der Wert der Kreatinin-Clearance (Cl cr) des Patienten in ml/min abgeschätzt werden.
Die Cl cr in ml/min kann aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel bestimmt werden:
Cl cr = [140 - Alter (Jahre)] × Gewicht (kg)/[72 × Serum-Kreatinin (mg/dl)] (× 0,85 bei Frauen).
Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Gruppe Kreatinin- Dosis und
Clearance Einnahmehäufigkeit
Normal ≥80 1 Filmtablette
oder 20 Tropfen
täglich
Leicht 50-79 1 Filmtablette
oder 20 Tropfen
täglich
Mässig 30-49 1 Filmtablette
oder 20 Tropfen
alle 2 Tage
Schwer 10-29 1 Filmtablette
oder 20 Tropfen
alle 3 Tage
Terminale <10 kontraindiziert
Niereninsuffizienz
dialysepflichtige
PatientenBei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine individuelle Dosisanpassung erforderlich, wobei die renale Clearance desPatienten mit eingeschränkter Leberfunktion Bei Patienten mit ausschliesslich eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit gleich-
zeitig eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen (siehe oben «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
Dauer der Anwendung
Intermittierende allergische Rhinitis (Symptome <4 Tage/Woche oder Dauer weniger als 4 Wochen) muss entsprechend der Erkrankung und ihrer Vorgeschichte behandelt werden. Die Behandlung kann beendet werden, wenn die Symptome verschwunden sind, und kann bei erneutem Auftreten der Symptome wieder aufgenommen werden. Im Fall einer persistierenden allergischen Rhinitis (Symptome >4 Tage/Woche und Dauer mehr als 4 Wochen) kann dem Patienten eine kontinuierliche Behandlung während des Zeitraums der Allergenbelastung vorgeschlagen werden.
Klinische Erfahrung mit 5 mg Levocetirizin als Filmtablette liegt derzeit für einen sechsmonatigen Behandlungszeitraum vor bei erwachsenen Patienten mit persistierender allergischer Rhinitis.
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Levocetirizin, einem anderen Piperazinderivat oder einem der Hilfsstoffe (insbesondere bei Patienten mit Galaktosämie oder schwerer Lactoseintoleranz oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen).
Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Clearance <10 ml/min).
Xyzal Filmtabletten sind nicht geeignet zur Verabreichung an Kindern unter 6 Jahren, da diese Darreichungsform keine entsprechende Dosisanpassung erlaubt. Hier wird die Anwendung der Tropfen empfohlen.
Die Verabreichung von Levocetirizin an Kinder und Kleinkinder unter 2 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten vorhanden sind.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung entsprechend angepasst werden (s. Kapitel «Dosierung/ Anwendung»).
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Xyzal zusammen mit Alkohol eingenommen wird, da Levocetirizin zu vermehrter Schläfrigkeit führen kann.
Mit Levocetirizin wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt, da bereits in zahlreichen Studien mit dem Razemat Cetirizin gezeigt wurde, dass keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Pseudoephedrin, Cimetidin, Ketoconazol, Erythromycin, Azithromycin, Glipizid und Diazepam auftreten. Bei einer Studie mit mehrtägiger Gabe von Theophyllin (400 mg täglich) wurde eine geringe Abnahme der Cetirizin-Clearance (16%) beobachtet.
Das Ausmass der Absorption von Levocetirizin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verringert, obwohl die Absorptionsgeschwindigkeit abnimmt.
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung von Levocetirizin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung oder Entwicklung des Föten. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
Stillzeit
Levocetirizin darf während der Stillzeit nicht angewendet werden, da davon auszugehen ist, dass es in die Muttermilch übergeht.
Levocetirizin kann zu vermehrter Schläfrigkeit führen. Xyzal hat daher einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Daten aus klinischen Studien
In klinischen Studien traten bei 14,7% der Patienten der Levocetirizin 5 mg-Gruppe unerwünschte Wirkungen auf, verglichen mit 11,3% in der Placebo-Gruppe. 95% dieser unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mässig. In klinischen Studien mit Levocetirizin betrug der Anteil der Patienten, die aufgrund von unerwünschten Wirkungen unter 5 mg Levocetirizin frühzeitig die Studie abbrachen, 0,7% (4/538) und lag in derselben Grössenordnung wie unter Placebo (0,8%; 3/382).
An den klinischen Studien mit Levocetirizin nahmen 538 Patienten teil, die das Arzneimittel in der empfohlenen Tagesdosis von 5 mg einnahmen.
Dabei wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:
Häufig (1-10%)
Nebenwirkung Levocetirizin 5 mg Placebo
(n= 538) (n= 382)
Somnolenz 5,6% 1,3%
Mundtrockenheit 2,6% 1,3%
Kopfschmerzen 2,4% 2,9%
Müdigkeit 1,5% 0,5%
Asthenie 1,1% 1,3%Obwohl Somnolenz unter Levocetirizin häufiger als unter Placebo auftrat, war sie in den meisten Fällen nur leicht bis mässig.Sicherheitsdaten aus Marktbeobachtung (PMS)
Seit Markteinführung wurden folgende Nebenwirkungen gemeldet:
Immunsystem
Anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeitsreaktion, Angioödem.
Psychiatrische Störungen
Angstzustände, Aggressivität.
Nervensystems
Konvulsionen, Sinusthrombose.
Auge
Entzündung, Sehstörungen.
Herz/Kreislauf
Angina pectoris, Tachykardie, Palpitationen.
Gefässe
Thrombose der Jugularvene.
Atemwege
Rhinitis verstärkt, Atemnot.
Haut
Exanthem, Hypotrichose, Pruritus, Rash, Fissuren, Urtikaria, Photosensibilisierung/Toxizität, fixes Arzneimittelexanthem.
Allgemeine Beschwerden
Medikation unwirksam, Interaktion, trockene Schleimhäute, Gewichtszunahme.
GI-Traktes
Gastrointestinale Störung, Übelkeit, Leberenzymerhöhungen.
Leber- und Galle
Hepatitis.
Muskeln und Skelettsystem
Myalgie.
Störungen von Untersuchungsmethoden
Kreuzreaktivität.
Sicherheitsdaten aus Marktbeobachtung für die Muttersubstanz Cetirizin
Unter Cetirizin wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:
Selten (Inzidenz zwischen 1/1000 und 1/10'000)
Leichte und vorübergehende Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Somnolenz, Kopfschmerzen, Schwindel, Agitation, Mundtrockenheit und Magen-Darm-Störungen (z.B. Obstipation).
In einigen Fällen wurden Hypersensibilitätsreaktionen mit Hautreaktionen und Angioödema beobachtet. Es wurde zudem über einzelne Fälle von Konvulsionen, Photosensibilitätsreaktionen, Leberschädigungen, anaphylaktischem Schock, Kreislaufversagen, Taubheit, Unwohlsein, Pruritus, Vaskulitis und Sehstörungen berichtet.
Symptome
Bei deutlicher Überdosierung kann Somnolenz auftreten.
Massnahmen bei Überdosierung
Für Levocetirizin ist kein spezifisches Antidot bekannt.
Im Falle einer Überdosierung wird eine symptomatische oder unterstützende Behandlung empfohlen. Eine Magenspülung und/ oder Gabe von Aktivkohle kann sinnvoll sein, sofern die Überdosierung noch nicht lange zurückliegt. Levocetirizin ist nur unvollständig dialysierbar.
ATC-Code: R06AE09
Wirkungsmechanismus
Levocetirizin ist ein Antihistaminikum mit antiallergischen Eigenschaften. Es ist ein potenter, selektiver, peripherer H 1-Rezeptorantagonist mit geringen Wirkungen auf andere Rezeptoren und somit im wesentlichen frei von anticholinergen und antiserotoninergen Eigenschaften. Levocetirizin ist das (R)-Enantiomer von Cetirizin.
Pharmakodynamik
Bindungsstudien haben ergeben, dass Levocetirizin eine hohe Affinität zu humanen H 1-Rezeptoren hat (Ki= 3,2 nmol/l). Die Affinität von Levocetirizin ist damit doppelt so hoch wie die von Cetirizin (Ki= 6,3 nmol/l). Levocetirizin dissoziiert von den H 1-Rezeptoren mit einer Halbwertszeit von 115 ± 38 min.
Nach einer einmaligen Verabreichung zeigt Levocetirizin eine Rezeptorbesetzung von 90% nach 4 Stunden und 57% nach 24 Stunden.
Die pharmakodynamische Aktivität von Levocetirizin wurde in mehreren randomisierten, kontrollierten Studien untersucht:
- In einer Studie wurden die Wirkungen von 5 mg Levocetirizin und Placebo auf histamininduzierte Hautquaddeln und Rötungen («wheal and flare») verglichen. Die Behandlungen mit Levocetirizin und Placebo resultierte in einer AUC (0-24 h) des von den Hautquaddeln betroffenen Bereichs von 281,9 bzw. 1255,8 mm² h (p <0,001).
- In einer Studie zum Vergleich der Wirkungen von 5 mg Levocetirizin und Placebo auf die nasale Hauttemperatur, gemessen durch Gesichtsthermografie nach einer nasalen Histaminbelastung, waren die Temperaturänderungen nach der Verabreichung von Levocetirizin 2 h bzw. 24 h nach der Einnahme -0,28 °C und -0,32 °C niedriger als der unter Placebo beobachtete Temperaturanstieg.
Der beobachtete Wirkungseintritt von 5 mg Levocetirizin bei polleninduzierten Symptomen lag in zwei placebokontrollierten Studien
mit einer Allergie-Testkammer bei einer Stunde nach Einnahme des Arzneimittels.
In EKG-Ableitungen wurden keine relevanten Auswirkungen von Levocetirizin auf das QT-Intervall beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Zwei pharmakodynamische Studien an insgesamt 42 gesunden Probanden verglichen die antihistaminische Aktivität der Enantiomere Levocetirizin und ucb 28'557 sowie des Razemats Cetirizin auf histamininduzierte Hautreaktionen und Reaktionen an der Nase. Ziel der Untersuchungen war es, das antihistaminisch wirksamere Enantiomer zu ermitteln und seine therapeutische Aktivität der des Cetirizins gegenüberzustellen.
Die pharmakodynamischen Studien belegen, dass Levocetirizin das Eutomer des Razemats Cetirizin darstellt bzw. dass die antihistaminische Wirkung dem Enantiomer Levocetirizin zugesprochen werden kann. Levocetirizin zeigte in halber Dosierung die gleiche antihistaminische Aktivität wie Cetirizin. Diese Ergebnisse stellen die Grundlage für das «Bridging» von Levocetirizin zu den therapeutischen Studien mit Cetirizin.
1686 Patienten nahmen an den klinischen Studien der Phase II und III teil. 986 von ihnen wurden mit Levocetirizin in Dosierungen von 2,5 mg bis 10 mg behandelt. Die klinische Wirksamkeit von Levocetirizin in der Behandlung der saisonalen allergischen Rhinitis wurde in einer Dosisfindungsstudie an 350 Patienten und in einer «Bridging»-Studie an 637 Patienten untersucht.
Die Dosisfindungsstudie zeigt ein optimales Nutzen/Risiko - Verhältnis für die Dosierung von 5 mg Levocetirizin pro Tag. Die formale «Bridging»-Studie zeigt bei tendenziell minimal schlechterer Wirkung eine statistisch signifikante Äquivalenz (definiert als 90% Konfidenzintervall innerhalb 80-125% der Cetirizinwirkung) von Levocetirizin 5 mg mit Cetirizin 10 mg in der Behandlung der saisonalen allergischen Rhinitis.
Da die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften sowie die therapeutische Wirksamkeit in der wichtigsten Indikationsstellung durch «Bridging»-Studien untersucht wurden, wurden für die weiteren Indikationen «perenniale allergische Rhinitis» und «chronische Urtikaria» Resultate aus Studien mit Cetirizin hinzugezogen. Unterstützend zeigte Levocetirizin bei perennialer allergischer Rhinitis in einer Dosisfindungsstudie eine tendenzielle Wirksamkeit.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levocetirizin wurde auch direkt in mehreren doppelblinden, placebokontrollierten, klinischen Studien demonstriert, die mit erwachsenen Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis, perennialer allergischer Rhinitis oder persistierender allergischer Rhinitis durchgeführt wurden. Es wurde gezeigt, dass Levocetirizin Symptome der allergischen Rhinitis signifikant verbessert, in einigen Studien auch die nasale Obstruktion.
In einer therapeutischen Studie bei 551 Patienten mit persistierender allergischer Rhinitis (Symptome an 4 Tagen pro Woche über mindestens 4 Wochen vorhanden) sowie Hausstaubmilben- und Gräserpollen-sensibilisierung wurde gezeigt, dass Levocetirizin 5 mg die Symptome (Niesen, Nasenlaufen, Juckreiz in der Nase und den Augen, verstopfte Nase) über die 6-monatige Studiendauer klinisch und statistisch signifikant besser linderte als Placebo. Eine Tachyphylaxie wurde nicht beobachtet. Während der gesamten Studiendauer verbesserte Levocetirizin 5 mg klinisch und statistisch signifikant die Lebensqualität der Patienten.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levocetirizintabletten bei Kindern wurde im Rahmen von zwei placebokontrollierten, klinischen Studien mit Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren untersucht, die an saisonaler bzw. perennialer Rhinitis litten. In beiden Studien verbesserte Levocetirizin signifikant die Symptome und erhöhte die krankheitsbedingte Lebensqualität.
In einer placebokontrollierten Studie mit 166 Patienten mit chronischer idiopathischer Urtikaria wurden 85 Patienten mit Placebo und 81 Patienten mit 5 mg Levocetirizin behandelt. Die Einnahme erfolgte einmal täglich über sechs Wochen. Die Behandlung mit Levocetirizin zeigte im Vergleich zu Placebo eine Abnahme des Schweregrads von Pruritus in der ersten Woche, wie auch über den gesamten Behandlungszeitraum.
Das pharmakokinetische Profil von Levocetirizin ist linear und unabhängig von Einzel- oder Mehrfachgabe, wobei die interindividuelle Variabilität gering ist. Es gibt keine Hinweise auf eine relevante Variabilität aufgrund von Geschlecht, Polymorphie oder Raucherstatus. Das pharmakokinetische Profil von Levocetirizin ([R]-Enantiomer von Cetirizin) ist mit dem von Cetirizin (Razemat) identisch. Im Verlauf der Absorption und Elimination tritt keine chirale Inversion auf.
Absorption
Levocetirizin wird nach oraler Applikation schnell und umfassend absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 0,9 Stunden nach Einnahme erreicht. Der Steady-State-Plasmaspiegel wird nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Konzentrationen nach einer Einmalgabe von 5 mg bzw. nach einer mehrtägigen Gabe von 5 mg/d betragen 270 ng/ml bzw. 308 ng/ml. Das Ausmass der Absorption ist dosisunabhängig und wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wenig verändert.
Distribution
Zur Verteilung von Levocetirizin im menschlichen Gewebe liegen keine Daten vor. Levocetirizin ist zu 90% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen ist restriktiv und beträgt 0,4 l/kg.
Metabolismus
Beim Menschen werden weniger als 14% der Levocetirizin-Dosis metabolisiert. Daher ist anzunehmen, dass Unterschiede aufgrund genetischer Polymorphismen oder gleichzeitiger Einnahme von Enzyminhibitoren vernachlässigbar sind. Zu den Metabolisierungsprozessen gehören aromatische Oxidation, N-und O-Dealkylierung und Taurinkonjugation. Die Dealkylierung wird primär über CYP 3A4 vermittelt, während zahlreiche und/oder nicht identifizierte CYP-Isoformen an der aromatischen Oxidation beteiligt sind.
Levocetirizin hat in Konzentrationen, die weit über den nach einer oralen Dosis von 5 mg erreichten maximalen Konzentrationen liegen, keine Wirkung auf die Aktivitäten der CYP-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Da Levocetirizin zu einem geringen Teil metabolisiert wird und zu keiner Enzyminhibition führt, sind Wechselwirkungen mit anderen Substanzen unwahrscheinlich.
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7,9 ± 1,9 Stunden. Die mittlere apparente Gesamtkörperclearance beträgt 0,63 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung beträgt durchschnittlich 85,4% der eingenommenen Dosis. Mit den Fäzes werden nur 12,9% der Dosis ausgeschieden. Die renale Clearance von Levocetirizin liegt bei ca. 30 ml/min/1,73 m². Wird der Wert um die Proteinbindung korrigiert, beträgt er etwa 260 ml/min/1,73 m². Levocetirizin wird somit sowohl mittels glomerulärer Filtration als auch mittels aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die apparente Körperclearance von Levocetirizin korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion sollten daher die Dosisintervalle von Levocetirizin entsprechend dem Abschnitt «Dosierung/Anwendung, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion» angepasst werden.
Bei Patienten mit anuretischer terminaler Niereninsuffizienz ist die Gesamtkörperclearance verglichen mit Gesunden um etwa 80% verringert. Im Verlauf einer 4-stündigen Standardhämodialyse werden <10% der Levocetirizinmenge aus dem Plasma entfernt.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirkung auf histamininduzierte Hautreaktionen erfolgt nicht phasengleich mit den Plasmakonzentrationen.
Die präklinischen Untersuchungen zur Sicherheit, Pharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität, Kanzerogenizität und Reproduktionstoxizität lieferten keine Hinweise auf eine besondere Gefährdung bei Menschen.
Bei Hunden, denen über drei Monate Levocetirizin oral verabreicht wurde, konnten keine Veränderungen im QT-Intervall festgestellt werden. Die intravenöse Verabreichung von hohen Dosen Levocetirizin hatte bei Hunden keine Auswirkung auf die Dauer und Verteilung des monophasischen intramyokardialen ventrikulären Aktionspotentials oder auf das QT-Intervall und führte weder zu Arhythmien noch zu «torsades de pointes».
Inkompatibilitäten
Es liegen keine Angaben zu Inkompatibilitäten vor.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Nach Therapieende fällt der Plasmaspiegel von Levocetirizin mit einer Halbwertszeit von etwa 8 Stunden ab. Allergietests sind somit 3 Tage nach Absetzen von Xyzal wieder möglich.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Hinweise für die Handhabung
Die Filmtablette sollte unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen werden.
Die Einnahme von Xyzal kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
55754, 56711 (Swissmedic).
UCB Pharma AG, Bulle.
Mai 2008.