Zusammensetzung

Wirkstoff: Daptomycin.

Hilfsstoffe: Natriumhydroxid.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.).
Eine Durchstechflasche enthält 350 mg Daptomycin.
1 ml enthält 50 mg Daptomycin nach Rekonstitution mit 7 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%) oder Wasser für Injektionszwecke.
Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Daptomycin.
1 ml enthält 50 mg Daptomycin nach Rekonstitution mit 10 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%) oder Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cubicin ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit folgenden Infektionen durch Gram-positive Bakterien geeignet, sofern die verursachenden Bakterien gegen Cubicin empfindlich sind (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamische Eigenschaften»).

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI) verursacht durch folgende empfindliche Gram-positive Mikroorganismen: Staphylococcus aureus (inkl. methicillinresistente Keime), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae susp. equisimilis und Enterococcus faecalis.

Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB).

Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE) verursacht durch methicillinempfindliche und methicillinresistente Keime. Die Wirksamkeit von Cubicin bei Patienten mit linksseitiger Endokarditis aufgrund von S. aureus wurde nicht nachgewiesen.

Daptomycin ist ausschliesslich gegen Gram-positive Bakterien aktiv (s. «Pharmakodynamische Eigenschaften»). Im Fall von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-negative und/oder bestimmte Arten anaerober Bakterien besteht, sollte Cubicin gemeinsam mit (einem) geeigneten antibakteriellen Wirkstoff(en) angewendet werden.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.
Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Daptomycin im Spital unter Anleitung eines Spezialisten erfolgt.
Es liegt keine Erfahrung vor bei Patienten mit Kunstklappenendokarditis, mit Protheseninfektionen, Infektionen des ZNS, Osteomyelitis und Verbrennungen.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

cSSTI
Die empfohlene Dosis für Erwachsene liegt bei 4 mg/kg einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 7-14 Tagen bzw. bis zum Abklingen der Infektion (s. «Pharmakodynamische Eigenschaften» und «Klinische Wirksamkeit»). Patienten, die gleichzeitig unter einer SAB leiden oder eine SAB entwickeln, sollten einmal täglich 6 mg/kg erhalten.

SAB und RIE
Die empfohlene Dosis für Erwachsene liegt bei 6 mg/kg einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 2-6 Wochen je nach Diagnose und Festlegung durch den behandelnden Arzt.

Niereninsuffizienz
Daptomycin wird vorwiegend renal eliminiert.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >=30 ml/min
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung sollten das Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion bei allen Patienten mit einer gewissen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) jedoch engmaschig beobachtet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der unten dargestellten Anleitung für die Anpassung des Dosisintervalls wurden nicht klinisch evaluiert und basieren auf Daten aus pharmakokinetischer Modellbildung. Cubicin sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Bei diesen Patienten sollte ein sorgfältiges Monitoring des klinischen Ansprechens auf die Behandlung sowie der Nierenfunktion stattfinden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sollte das Behandlungsintervall auf eine Einzeldosis alle 48 Stunden verlängert werden.
Die gleiche Dosisempfehlung gilt für Patienten unter Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD). Cubicin sollte möglichst immer an Dialysetagen nach Abschluss der Dialyse angewendet werden (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Leberinsuffizienz
Die Anwendung von Cubicin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Klasse B nach Child-Pugh) erfordert keine Dosisanpassung (s. «Pharmakokinetik»). Über die Behandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) liegen keine Daten vor. Entsprechend sollte die Anwendung von Cubicin bei solchen Patienten vorsichtig erfolgen.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sollte die empfohlene Dosis (4 mg/kg einmal täglich oder 6 mg/kg einmal täglich) angewendet werden, ausser bei schwerer Niereninsuffizienz (s. oben und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings stehen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei Patienten im Alter von >65 Jahren nur begrenzt Daten zur Verfügung. Cubicin sollte bei solchen Patienten vorsichtig eingesetzt werden.

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre alt)
Aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird Cubicin für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre alt) nicht empfohlen (s. «Präklinische Daten»).

Art der Anwendung
Cubicin wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten angewendet (s. «Sonstige Hinweise, Handhabung und Entsorgung»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen

Wenn nach Beginn einer Cubicin-Behandlung keine SAB vorliegt oder kein Staphylococcus aureus Infektionsherd wie cSSTI oder RIE identifiziert wird, sollte eine alternative antibakterielle Therapie erwogen werden, deren Wirksamkeit bei der Behandlung der vorliegenden spezifischen Infektion nachgewiesen wurde.
Um den Therapieerfolg nicht zu gefährden, sollten bei Patienten mit einer tiefen Infektion alle erforderlichen chirurgischen Massnahmen (z. B. Wundausschneidung, Entfernung von Prothesen, Klappenersatzoperation) unverzüglich durchgeführt werden.
In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass Cubicin in der Behandlung von Pneumonie nicht wirksam ist.

Kreatinphosphokinase und Myopathie
Während der Therapie mit Cubicin wurde über Anstiege der Kreatinphosphokinase-Werte im Plasma (CPK; MM-Isoenzym) berichtet, die mit Muskelschmerzen bzw. Muskelschwäche sowie Fällen von Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse assoziiert waren (s. auch «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»). Ausgeprägte Plasma-CPK-Erhöhungen auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze (ULN) ohne Muskelsymptome waren innerhalb klinischer Studien bei Patienten unter Cubicin gegenüber Patienten unter Vergleichspräparaten häufiger zu verzeichnen (1.9% vs. 0.5%). Es wird daher Folgendes empfohlen:
Während der Therapie sollten die Plasma-CPK-Werte bei allen Patienten zu Behandlungsbeginn und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens einmal wöchentlich) gemessen werden.
Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit CPK-Ausgangswerten oberhalb des Fünffachen der oberen Normalgrenze ein erhöhtes Risiko weiterer CPK-Anstiege während der Daptomycin-Therapie besteht. Dies sollte beachtet werden, wenn bei solchen Patienten eine Daptomycin-Therapie eingeleitet wird. In diesem Fall sollte das Monitoring der Patienten häufiger als einmal pro Woche erfolgen.
Bei Patienten mit einem höheren Myopathie-Risiko sollten die CPK-Messungen häufiger als einmal wöchentlich erfolgen. Zu diesen Patienten zählen solche mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie Patienten unter Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich mit Myopathie assoziiert sind (z.B. HMG-CoA-Reduktasehemmer, Fibrate und Ciclosporin).
Cubicin sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere, mit Myopathie assoziierte Arzneimittel erhalten, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt voraussichtlich das entsprechende Risiko.
Während der Therapie sollten die Patienten regelmässig auf Zeichen und Symptome beobachtet werden, die auf Myopathie hindeuten könnten.
Bei allen Patienten, bei denen es zu Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen unklarer Genese kommt, sollten die CPK-Werte alle 2 Tage überwacht werden. Treten unklare Muskelsymptome auf, so sollte Cubicin abgesetzt werden, wenn die CPK-Werte auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze ansteigen.

Periphere Neuropathie
Im Fall von Patienten, bei denen es während der Therapie mit Cubicin zu Zeichen und Symptomen kommt, die auf eine periphere Neuropathie hindeuten könnten, sollte eine Untersuchung erfolgen und ein Absetzen von Daptomycin erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).

Niereninsuffizienz
Während der Behandlung mit Cubicin wurde über Niereninsuffizienz berichtet; der Zusammenhang mit Daptomycin ist jedoch noch unklar. Schwere Niereninsuffizienz kann für sich allein ebenfalls für eine Erhöhung der Daptomycin-Spiegel prädisponieren, die wiederum das Myopathie-Risiko steigern kann (s. oben).
Im Fall von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/min ist eine Dosisanpassung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in der Rubrik Dosierung/Anwendung dargestellten Anleitung zur Anpassung des Dosisintervalls gründen auf pharmakokinetischer Modellbildung und wurden nicht klinisch evaluiert. Cubicin sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn damit gerechnet werden kann, dass der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
Die Verabreichung von Cubicin an Patienten mit einer vor Beginn der Therapie mit Cubicin bereits bestehenden gewissen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) erfordert Vorsicht. Eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird außerdem empfohlen, wenn gleichzeitig potenziell nephrotoxische Wirkstoffe angewendet werden unabhängig von der Nierenfunktion des Patienten vor Therapiebeginn (s. «Interaktionen»).
Bei übergewichtigen Probanden mit einem Körpermasseindex (body mass index; BMI) >40 kg/m2, aber einer Kreatinin-Clearance >70 ml/min, war die AUC0-? von Daptomycin gegenüber nicht-übergewichtigen gematchten Kontrollen signifikant erhöht (im Mittel 42% höher). Die Informationen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen Personen sind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine Dosisreduktion erforderlich ist (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
Der Gebrauch von Antibiotika könnte ein übermässiges Wachstum nicht-empfindlicher Mikroorganismen fördern. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, so sollten geeignete Massnahmen getroffen werden.
Über Antibiotika-assoziierte Kolitis und pseudomembranöse Kolitis von leichtem bis hin zu lebensbedrohlichem Schweregrad wurde in Verbindung mit praktisch allen antibakteriellen Wirkstoffen berichtet. An eine solche Diagnose muss daher gedacht werden, wenn es bei Patienten während oder kurz nach der Behandlung zu Durchfall kommt.

Interaktionen

Daptomycin durchläuft einen nur geringen bzw. keinen über das Cytochrom-P450-System (CYP450) vermittelten Metabolismus. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Daptomycin die Aktivität klinisch bedeutsamer humaner CYP-Isoformen (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) weder hemmt noch induziert. Demzufolge sind in Verbindung mit CYP450 keine Interaktionen zu erwarten.
Über eine simultane Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die Myopathie auslösen können, liegen nur begrenzt Erfahrungen vor. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit einer dieser Medikationen und Cubicin ist es allerdings in einigen Fällen zu deutlich erhöhten CPK-Werten und zu Fällen von Rhabdomyolyse gekommen. Es wird daher empfohlen, andere, mit Myopathie assoziierte Medikationen während der Behandlung mit Cubicin möglichst vorübergehend abzusetzen, sofern der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung das entsprechende Risiko nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, so sollten die CPK-Werte häufiger als einmal wöchentlich gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome beobachtet werden, die auf Myopathie hindeuten könnten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
Daptomycin wird vorwiegend durch renale Filtration eliminiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die die renale Filtration vermindern (z.B. NSAIDs und COX-2-Hemmer), können die Plasmaspiegel daher erhöht sein. Während einer gleichzeitigen Gabe besteht ausserdem die Möglichkeit von pharmakodynamischen Wechselwirkungen wegen additiver renaler Wirkungen. Im Fall einer parallelen Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich die renale Filtration vermindern, ist entsprechend vorsichtig vorzugehen.
Während der Anwendungsbeobachtung (post marketing surveillance) wurden Fälle von Wechselwirkungen zwischen Daptomycin und einem bestimmten Reagens gemeldet, das in manchen Tests zur Bestimmung von Prothrombinzeit/International Normalized Ratio (PT/INR) eingesetzt wird. Diese Wechselwirkung führte zu einer deutlichen PT-Verlängerung und INR-Erhöhung. Falls bei Patienten unter Daptomycin unerklärliche, auffällige PT/INR-Werte beobachtet werden, sollte an eine mögliche In-vitro-Interaktion mit dem Labortest gedacht werden. Die Möglichkeit falscher Ergebnisse lässt sich auf ein Mindestmass beschränken, indem die Proben für PT- oder INR-Untersuchungen etwa zum Zeitpunkt der niedrigsten Konzentration von Daptomycin im Plasma entnommen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Für Daptomycin liegen keine klinischen Daten über Schwangerschaften vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (s. «Präklinische Daten»).
Cubicin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Da nicht bekannt ist, ob Daptomycin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird, muss das Stillen während der Behandlung mit Cubicin unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Auf Grundlage der gemeldeten unerwünschten Wirkungen (z.B. Schwindel) kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien
Über 1500 Personen wurden innerhalb klinischer Studien mit Cubicin behandelt; von denen die Mehrzahl eine Therapie über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen erhielt. Unerwünschte Wirkungen (d.h. Reaktionen, deren Zusammenhang mit dem Arzneimittel vom Prüfer als möglich, wahrscheinlich oder eindeutig eingestuft wurde) waren bei den Probanden in den Cubicin-Gruppen und bei Probanden unter Vergleichsregimen vergleichbar häufig zu dokumentieren.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Probanden in den Cubicin-Gruppen während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung am häufigsten gemeldet: Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Pilzinfektionen, Ausschlag, Reaktion an der Infusionsstelle, erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK) und abnormale Leberenzymwerte, Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase.
Die nachstehend aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung mit einer Häufigkeit von «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000) berichtet.
Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppierungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Infektionen

Häufig: Pilzinfektionen.

Gelegentlich: Harnwegsinfektionen.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Thrombozythämie, Anämie, Eosinophilie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie, Hyperglykämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Angst, Insomnie.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Geschmacksstörung.

Herz

Gelegentlich: Supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystole.

Gefässe

Gelegentlich: Gesichtsrötungen (Flushes), Hypertonie, Hypotonie.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Gelegentlich: Obstipation, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Glossitis.

Leber und Galle

Gelegentlich: Ikterus.

Haut

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Pruritis, Urtikaria.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Myositis, Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Arthralgie.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Niereninsuffizienz.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Vaginitis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle.

Gelegentlich: Pyrexie, Schwäche, Erschöpfung, Schmerzen.

Untersuchungen

Häufig: abnormale Leberfunktionswerte (erhöhte AST, ALT und alkalische Phosphatase), erhöhte CPK.

Gelegentlich: Störung des Elektrolythaushalts, erhöhtes Serumkreatinin, erhöhtes Myoglobin, Laktatdehydrogenase (LDH) erhöht.
Seit der Marktzulassung gemeldete, oben nicht aufgeführte unerwünschte Wirkungen:

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeit, manifestiert durch vereinzelte Spontanberichte über u.a. pulmonale Eosinophilie, vesikobullösen Ausschlag mit Beteiligung der Schleimhaut sowie Gefühl einer oropharyngealen Schwellung.

Sehr selten: Anaphylaxie.

Sehr selten: In vereinzelten Fällen ist es zu Reaktionen auf die Infusion gekommen, darunter folgende Symptome: Tachykardie, pfeifendes Atemgeräusch, Pyrexie, Rigor, Hitzewallungen, Vertigo, Synkope und metallischer Geschmack.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Rhabdomyolyse.
Es liegen gemeldete Einzelfälle von Rhabdomyolyse vor. Wenn verfügbare klinische Informationen über die entsprechenden Patienten eine Beurteilung erlaubten, so handelte es sich bei rund 50% der Fälle um Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder unter gleichzeitiger Behandlung mit Medikationen, die bekanntlich Rhabdomyolyse verursachen.

Untersuchungen
In manchen Fällen von Myopathie, die mit erhöhten CPK-Werten und Muskelsymptomen einhergingen, wiesen die Patienten ausserdem erhöhte Transaminasen auf. Diese Transaminase-Erhöhungen standen wahrscheinlich mit den Wirkungen auf die Skelettmuskulatur in Zusammenhang. In der Mehrzahl entsprachen diese erhöhten Transaminasen den Toxizitätsgraden 1-3 und normalisierten sich bei Absetzen der Behandlung.

Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Versorgung erfolgen. Daptomycin wird durch Hämodialyse (ungefähr 15% der verabreichten Dosis werden über 4 Stunden ausgeschieden) oder Peritonealdialyse (ungefähr 11% der verabreichten Dosis werden über 48 Stunden ausgeschieden) langsam aus dem Körper entfernt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01XX09

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Bei Daptomycin handelt es sich um ein ausschliesslich gegen Gram-positive Bakterien aktives, natürliches zyklisches Lipopeptid.
Der Wirkmechanismus umfasst eine Bindung (in Gegenwart von Calciumionen) an Bakterienmembranen von Zellen in der Wachstums- und stationären Phase, was eine Depolarisation bewirkt und zu einer raschen Hemmung der Protein-, DNA- und RNA-Synthese führt. Dies wiederum resultiert im bakteriellen Zelltod bei vernachlässigbarer Zell-Lyse.

PK/PD-Verhältnis
Daptomycin zeigt in vitro eine rasche, konzentrationsabhängige bakterizide Aktivität gegen empfindliche grampositive Organismen. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass AUC/MHK und Cmax/MHK bei Anwendung von Einzeldosen, die Humandosen von 4 mg/kg und 6 mg/kg einmal täglich entsprechen, mit der Wirksamkeit und der erwarteten Abtötungsrate in vivo korrelieren.

Resistenzmechanismen
Ein gesicherter Resistenzmechanismus wurde bisher nicht identifiziert. Resistenz ist selten in Beobachtungstudien in Europa mit <0.1% von Staphylococcus aureus Isolaten mit MIC >1 mg/l.
Sporadische Fälle von reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin wurde auch nach klinischer Verwendung von Cubicin berichtet. Daptomycin behält seine Wirksamkeit gegenüber Antibiotika-resistenten Gram-positiven Bakterien, einschliesslich Isolaten resistent gegenüber Oxacillin, Glycopeptiden und Linezolid.
Wie auch mit anderen Antibiotika bei Patienten mit schwer behandelbaren Infektionen und/oder bei Anwendung über längere Zeiträume dokumentiert, war auch im Fall von Daptomycin die Entwicklung einer verminderten Empfindlichkeit zu beobachten. Es sind über 31 Staphylococcus aureus, 3 Enterococcus faecium und 2 Enterococcus faecalis Fälle von Unempfindlichkeit auf Daptomycin in den USA seit Vermarktung November 2003 berichtet worden. Diese Keime stammten von einer Population von 160000 behandelten Patienten (Status 2007). In einer klinischen Studie mit Daptomycin bei Endokarditis und komplizierter Bakteriämie konnte bei sechs Patienten nicht geklärt werden, ob die beobachtete verminderte Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin zum fehlenden Ansprechen auf die Therapie beigetragen haben mag oder nicht.

Grenzwerte (Breakpoints)
Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) für Staphylokokken und Streptokokken (mit Ausnahme von S. pneumoniae) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) entsprechen: empfindlich <=1 mg/l und resistent >1 mg/l.

Empfindlichkeit
Die Prävalenz der Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Örtliche Informationen zur Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz dafür spricht, dass der Nutzen des Wirkstoffs bei zumindest einigen Infektionstypen fraglich ist, sollte erforderlichenfalls qualifizierte Beratung in Anspruch genommen werden.

Klinische Wirksamkeit
Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Daptomycin gegen Enterococcus faecium können angesichts unzureichender Evidenz aus den klinischen Untersuchungen bei einer cSSTI keinerlei Schlüsse gezogen werden.

Klinische Studien

Komplizierte Infektionen von Haut und Hautstrukturen
Erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierten komplizierten Infektionen von Haut und Hautstrukturen (cSSSI) (Tabelle 1) wurden in zwei randomisierte, multinationale, multizentrische, für die Prüfärzte verblindete Studien eingeschlossen, in welchen Cubicin (4 mg/kg i.v. einmal täglich) entweder mit Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder mit einem halb-synthetischen Penicillin (d.h. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin; 4 bis 12 g i.v. pro Tag) verglichen wurde. Patienten mit bekannter Bakteriämie bei Studienbeginn wurden ausgeschlossen. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CLCR) zwischen 30 und 70 ml/min. war wie im Protokoll spezifiziert eine niedrigere Dosis von Cubicin vorgesehen; allerdings wurde bei der Mehrheit der Patienten in dieser Subpopulation die Dosis von Cubicin nicht angepasst. Die Patienten konnten nach einer mindestens viertägigen i.v.-Behandlung - falls eine klinische Verbesserung festgestellt wurde - auf eine orale Therapie wechseln.
Eine Studie (Studie 9801) wurde vornehmlich in den Vereinigten Staaten und in Südafrika durchgeführt, während die zweite (Studie 9901) nur in nicht-US-Zentren durchgeführt wurde. Beide Studien hatten ein ähnliches Design, unterschieden sich aber in den Patientencharakteristika, einschliesslich der Anamnese bezüglich Diabetes und peripherer vaskulärer Erkrankungen. Insgesamt wurden in den beiden Studien 534 Patienten mit Cubicin und 558 mit einem Vergleichspräparat behandelt. Die Mehrheit (89.7%) der Patienten erhielten ausschliesslich i.v.-Medikation.
Die Endpunkte bezüglich der Wirksamkeit waren in beiden Studien die klinischen Erfolgsraten in der Intent-to-treat-(ITT)-Population und in der klinisch auswertbaren (CE)-Population. In der Studie 9801 betrug die klinische Erfolgsrate in der ITT-Population 62.5% (165/264) bei den mit Cubicin behandelten Patienten und 60.9% (162/266) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. Die klinische Erfolgsrate in der CE-Population betrug 76.0% (158/208) bei den mit Cubicin behandelten Patienten und 76.7% (158/206) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. In der Studie 9901 betrug die klinische Erfolgsrate in der ITT-Population 80.4% (217/270) bei den mit Daptomycin behandelten Patienten und 80.5 % (235/292) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. Die klinische Erfolgsrate in der CE-Population betrug 89.9% (214/238) bei den mit Cubicin behandelten Patienten und 90.4% (226/250) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten.
Die nach Pathogen aufgeschlüsselten Erfolgsraten für mikrobiologisch auswertbare Patienten sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 1. Primäre Diagnose der Studienärzte in den cSSTI-Studien (Population: ITT)

Tabelle 2. Klinische Erfolgsraten nach infizierendem Pathogen, primäre vergleichende cSSTI-Studien (Population: mikrobiologisch auswertbar)

S. aureus-Bakteriämie/infektiöse Endokarditis (SAB/SAIE)
Die Wirksamkeit von Cubicin bei Behandlung von Patienten mit einer S. aureus-Bakteriämie wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multinationalen, offenen Multizenterstudie untersucht. In diese Studie wurden erwachsene Patienten aufgenommen, bei denen mindestens eine hinsichtlich S. aureus positive Blutkultur im Zeitraum von 2 Kalendertagen vor der ersten Dosierung mit der Studiensubstanz nachweisbar war. Die Studienaufnahme erfolgte unabhängig von der Infektionsquelle. Die Teilnehmer wurden in zwei Gruppen randomisiert: Entweder erhielten sie Cubicin (6 mg/kg i.v. einmal täglich) oder eine Standardversorgung [semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin (2 g i.v. alle 4 h). (Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin) oder aber Vancomycin 1 g i.v. zweimal täglich, beide Behandlungen mit initialer Gabe von Gentamicin 1 mg/kg i.v. alle 8 h während der ersten 4 Tage]. Von den Patienten der Vergleichsgruppe erhielten 93% für die mittlere Dauer von 4 Tagen initial Gentamicin im Vergleich zu 1 Patient (<1%) in der Cubicin-Gruppe. Ausgeschlossen wurden Patienten mit Herzklappenersatz, intravaskulärem Fremdmaterial, dessen Entfernung nicht innerhalb von 4 Tagen nach der ersten Gabe der Studiensubstanz vorgesehen war, schwerer Neutropenie, bekannter Osteomyelitis, polymikrobiellen Blutstrominfektionen, einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sowie mit einer Pneumonie.
Nach Studienaufnahme klassifizierte man die Patienten hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, an Endokarditis erkrankt zu sein. Hierzu wurden die modifizierten Duke-Kriterien verwendet (mögliche, gesicherte oder nicht nachweisbare Endokarditis). Innerhalb der ersten 5 Tage nach Studienaufnahme wurde eine Echokardiographie durchgeführt, einschliesslich eines transösophagealen Echokardiogramms (TEE). Die Wahl des Vergleichsmedikaments basierte auf der Oxacillin-Empfindlichkeit des S. aureus-Isolates. Die Dauer der Studientherapie stützte sich auf die klinische Diagnose des Prüfarztes. Die Abschlussdiagnosen sowie die Outcome-Überprüfungen zum Zeitpunkt des Test of Cure (6 Wochen nach der letzten Therapiedosis) wurden von einem «Therapieblinden» Prüfungskomitee durchgeführt indem zur Beurteilung der Test of Cure-Visite Protokoll-spezifische klinische Definitionen sowie ein zusammengesetzter primärer Wirksamkeitsendpunkt (klinischer und mikrobiologischer Erfolg) verwendet wurden.
Insgesamt wurden 246 Patienten im Alter von >=18 Jahren (124 Cubicin, 122 Vergleichsmedikation) mit einer S. aureus-Bakteriämie aus 48 Zentren in den USA und Europa randomisiert. In der ITT-Population erhielten 120 Patienten Cubicin und 115 das Vergleichspräparat (62 semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin und 53 Vancomycin). 35 Patienten, die mit semi-synthetischen Anti-Staphylokokken-Penicillinen behandelt wurden, erhielten initial für 1 bis 3 Tage Vancomycin, bis zu den abschliessenden Empfindlichkeitsergebnissen der S. aureus-Isolate. Das mittlere Alter der 235 Patienten der ITT-Population lag bei 53 Jahren (Bereich: 21 bis 91 Jahre); 30/120 (25%) Patienten in der Cubicin-Gruppe und 37/115 (32%) Patienten in der Vergleichsgruppe waren >=65 Jahre alt. Von den 235 ITT-Patienten waren über die beiden Therapiegruppen verteilt 141 (60%) Männer und 156 (66%) Weisse. 176 (75%) Patienten der ITT-Population litten zusätzlich unter einem systemischen inflammatorischen Response-Syndrom (SIRS). 85 (36%) Patienten der ITT-Population wurden in den 30 Tagen vor Beginn der S. aureus-Bakteriämie operiert. 88 Patienten (38%) litten an einer durch MRSA-verursachten Bakteriämie. Die Eingangsdiagnose basierte auf den modifizierten Duke-Kriterien. Sie schloss 37 (16%) gesicherte, 144 (61%) mögliche sowie 54 (23%) nicht nachweisbare Endokarditis-Fälle ein. Bei allen (100%) 37 Patienten mit Eingangsdiagnose gesicherte Endokarditis wurde die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis gestellt. Ausserdem hatten von den 144 Patienten mit der Eingangsdiagnose mögliche Endokarditis gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee 15 Patienten (10%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis. Von den 54 Patienten mit der Eingangsdiagnose nicht nachweisbare Endokarditis wurde gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee bei 1 Patienten (2%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis gestellt.
Gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee litten in der ITT-Population 182 Patienten an Bakteriämie sowie 53 Patienten an infektiöser Endokarditis, einschliesslich der 35 Patienten mit einer rechtsseitigen und 18 Patienten mit einer linksseitigen Endokarditis. Die Gruppe der 182 Bakteriämiepatienten beinhaltete 121 Patienten mit einer komplizierten und 61 Patienten mit einer unkomplizierten S. aureus-Bakteriämie.
Eine komplizierte Bakteriämie wurde gemäss folgenden Kriterien definiert: Nachweis von S. aureus, die aus Blutkulturen isoliert wurden, die man an mindestens 2 verschiedenen Kalendertagen angelegt hatte und/oder bei metastasierenden Infektionsfoki (Beteiligung von tiefem Gewebe) sowie Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer Endokarditis litt. Eine unkomplizierte Bakteriämie wurde anhand der folgenden Kriterien definiert: Nachweis von S. aureus, die aus einer/mehreren Blutkultur(en) stammten, die man an einem einzelnen Kalendertag angelegt hatte, Fehlen von metastasierenden Infektionsfoki, Fehlen von Infektionen prothetischen Materials sowie Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer Endokarditis litt. Die in der klinischen Studie verwendete Definition einer rechtsseitigen Endokarditis (RIE) entsprach gemäss modifizierten Duke-Kriterien einer gesicherten oder möglichen Endokarditis. Dabei lag gleichzeitig keine echokardiografische Evidenz für eine prädisponierende Pathologie oder eine aktive Beteiligung der Mitral- oder Aortenklappe vor. Eine komplizierte RIE schloss Patienten ein, die keine intravenösen Medikamente erhielten, eine positive MRSA-Blutkultur zeigten, deren Serumkreatinin bei >=220 mol/l lag oder bei denen die Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag. Patienten, welche intravenösen Suchtmittel Abusus betrieben, eine MSSA-positive Blutkultur zeigten, einen Serumkreatininwert von <220 mol/l hatten und bei denen keine Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag, wurden als Patienten mit einer unkomplizierten RIE definiert.
Als co-primäre Wirksamkeits-Endpunkte wurden in der Studie die vom Prüfungskomitee zum Zeitpunkt der Test of Cure-Visite (6 Wochen nach der letzten Behandlungsdosis) in den ITT- und Per Protokoll (PP)-Populationen ermittelten Erfolgsraten festgelegt. Die Gesamt-Erfolgsraten entsprechend der Beurteilung durch das Prüfungskomitee lagen in der ITT-Population bei Patienten, die mit Cubicin behandelt wurden bei 44.2% (53/120) und bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat therapiert wurden bei 41.7% (48/115) (Differenz = 2.4% [95% CI -10.2, 15.1]). Die Erfolgsraten wurden in der PP-Population mit 54.4% (43/79) bei Cubicin-behandelten Patienten und mit 53.3% (32/60) bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat behandelt wurden, angegeben (Differenz = 1.1% [95% CI -15.6, 17.8]).
Die Erfolgsraten des Prüfungskomitees sind in Tabelle 3 dargestellt.
Während der Studie verstarben 18/120 (15.0%) der Patienten des Cubicinarms und 19/116 (16.4%) Patienten des Vergleichsarms. Hier wurden bereits 3/28 (10.7%) Cubicin-behandelte sowie 8/26 (30.8%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Endokarditispatienten berücksichtigt. Ebenso gehören zu diesen verstorbenen Patienten 15/92 (16.3%) Cubicin-behandelte und 11/90 (12.2%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Bakteriämiepatienten. In der Gruppe der Patienten mit persistierenden oder wiederkehrenden S. aureus-Infektionen starben 8/19 (42.1%) Cubicin-behandelte sowie 7/11 (63.6%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Patienten.
Insgesamt war zwischen Cubicin und dem Vergleichspräparat keine Differenz hinsichtlich der Clearancezeit der S. aureus-Bakteriämie nachweisbar. Die für die Clearance erforderliche mediane Zeit betrug bei Patienten mit einer MSSA 4 Tage und bei Patienten mit einer MRSA 8 Tage.
Ein Therapieversagen aufgrund persistierender oder wiederkehrender S. aureus-Infektionen stellte das Prüfungskomitee bei 19/120 (15.8%) der Cubicin-behandelten Patienten (12 mit MRSA und 7 mit MSSA) sowie bei 11/115 (9.6%) der mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten (9 mit MRSA und mit Vancomycin Behandelten und 2 mit MSSA und mit semi-synthetischem Anti-Staphylokokken-Penicillin Behandelten) fest. Unter allen Therapieversagern entwickelten 6 Cubicin-behandelte Patienten und 1 Vancomycin-behandelter Patient eine steigende MICs (reduzierte Empfindlichkeit). Diese wurde durch die zentrale Laboruntersuchung während oder nach der Therapie nachgewiesen. Die meisten der Patienten, die ein Therapieversagen aufgrund einer persistierenden oder wierderkehrenden S. aureus Infektion zeigten, litten unter einer tiefen Infektion und wurden auch keiner indizierten operativen Intervention unterzogen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 3. Durch das Prüfungskomitee ermittelte Erfolgsraten zum Zeitpunkt des Test-of-Cure (ITT)

Pharmakokinetik

Absorption
In Dosen von 4 bis 12 mg/kg als tägliche Einzeldosis über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen ist die Pharmakokinetik von Daptomycin allgemein linear und zeitunabhängig. Steady-State-Konzentrationen stellen sich nach der dritten täglichen Dosis ein.
Tierversuche haben gezeigt, dass Daptomycin nach oraler Anwendung nicht in signifikantem Ausmass resorbiert wird.

Distribution
Entsprechend einer Verteilung vorwiegend innerhalb des extrazellulären Raums belief sich das Steady-State-Verteilungsvolumen von Daptomycin bei gesunden erwachsenen Freiwilligen auf ungefähr 0.1 l/kg. Tierversuchsstudien zur Gewebeverteilung haben ergeben, dass sich Daptomycin nach Einzel- und Mehrfachgabe vorzugsweise in stark vaskularisiertem Gewebe verteilt und in geringerem Mass die Bluthirnschranke sowie die Plazentaschranke passiert.
Daptomycin wird konzentrationsunabhängig und reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden. Bei gesunden Freiwilligen sowie bei Patienten unter Behandlung mit Daptomycin, Probanden mit Niereninsuffizienz eingeschlossen, belief sich die Proteinbindung durchschnittlich auf etwa 90%.

Metabolismus

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Daptomycin beim Menschen nicht bzw. nur begrenzt über Lebermikrosomen metabolisiert wird und dass die Beteiligung des CYP450-Systems an der Verstoffwechslung von Daptomycin minimal ist. Die Analyse der Plasmaproben von Probanden, die eine Daptomycin-Dosis von 6 mg/kg erhalten hatten, erbrachte keinerlei Hinweise auf eine Verstoffwechslung ein Hinweis darauf, dass nur ein geringfügiger bis kein systemischer Metabolismus stattfindet.
Ausserdem wurden nach Verabreichung von radioaktiv markierter Substanz an Menschen im Plasma hinsichtlich der applizierten Gesamtradioaktivität sowie mikrobiologisch aktiver Konzentrationen keine Metaboliten nachgewiesen. Bei zwei von vier im Urin festgestellten, weniger bedeutenden Metaboliten handelt es sich um oxidative Phase-I-Metaboliten in niedrigen Konzentrationen. Der Ort dieser Metabolisierung ist unbekannt
.

Elimination
Daptomycin wird vorwiegend renal ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Daptomycin besitzt keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Daptomycin beim Menschen. Entsprechend scheint eine nur minimale bis keine aktive tubuläre Sekretion von Daptomycin zu erfolgen.
Nach intravenöser Anwendung liegt die Plasma-Clearance von Daptomycin bei ungefähr 7 bis 9 ml/h/kg, die renale Clearance bei 4 bis 7 ml/h/kg.
In einer Massenbilanzuntersuchung mit radioaktiv markiertem Material lag die Wiederfindung im Urin hinsichtlich der Gesamtradioaktivität bei 78% der verabreichten Dosis, während die Wiederfindung von unverändertem Daptomycin im Urin etwa 50% der Dosis betrug. Ungefähr 5% der radioaktiv markierten Dosis wurde mit den Fäzes ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter
Eine Dosisanpassung allein auf Grundlage des Alters ist nicht erforderlich. Die Nierenfunktion sollte jedoch beurteilt werden. Liegt eine schwere Niereninsuffizienz vor, so ist eine Dosisminderung geboten.

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre alt)
Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre alt) wurde nicht ermittelt.

Übergewicht
Im Vergleich zu nicht-übergewichtigen Probanden ist die anhand der AUC gemessene systemische Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-40 kg/m2) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von >40 kg/m2) um 42% erhöht. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von Übergewicht wird jedoch nicht für erforderlich gehalten.

Geschlecht
Es wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsbedingten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Daptomycin dokumentiert.

Niereninsuffizienz
Die Anwendung einer Einzeldosis von 4 mg oder 6 mg Daptomycin/kg bei Probanden mit Niereninsuffizienz verschiedener Ausprägungsgrade ging mit einer Verminderung der Clearance (CL) von Daptomycin sowie einer Erhöhung der systemischen Exposition (AUC) einher. Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKr <30 ml/min) und terminaler Niereninsuffizienz waren Exposition (AUC) und Eliminationshalbwertszeit gegenüber gesunden Probanden um das Zwei- bis Dreifache erhöht. Zur Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patienten s. «Dosierung/Anwendung».

Leberinsuffizienz
Nach Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg ist die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Probanden mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Zirrhose-Klassifikation B) im Vergleich mit nach Geschlecht, Alter und Gewicht gemachten gesunden Freiwilligen nicht verändert. Die Anwendung von Daptomycin bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz erfordert keine Anpassung der Dosierung. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde nicht evaluiert.

Präklinische Daten

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur standen bei Tieren primär mit dem Zeitraum zwischen den Anwendungen und sekundär mit der AUC in Zusammenhang und gingen in der Regel mit Erhöhungen der CPK-Werte einher. Die mikroskopischen Veränderungen waren in der Sklelettmuskulatur nur sehr gering ausgeprägt (annähernd 0.05% der Muskelfasern waren betroffen). Fibrose oder Rhabdomyolyse war nicht zu beobachten. In Abhängigkeit von der Studiendauer erwiesen sich sämtliche muskelspezifischen Wirkungen einschliesslich mikroskopischer Veränderungen innerhalb von 1-3 Monaten nach Beendigung der Anwendung als vollständig reversibel (CPK stellte sich innerhalb weniger Tage wieder auf den Baselinewert ein). Funktionelle oder pathologische Veränderungen der glatten Muskulatur oder der Herzmuskulatur waren nicht erkennbar.
Die Sicherheitsspanne für Skelettmuskeleffekte bei einer Dosierung von 6 mg/kg täglich wurde von den Werten der No Observed Adverse Effect (NOAEL)-Dosis nach i.v.-Gabe unter Verwendung eines standardisierten AUC-Vergleichs abgeleitet. Auf dieser Basis liegen die Sicherheitsspannen in den 1-Monatsversuchen zwischen den Muskeleffekten bei Tieren verglichen mit der klinischen Dosis von 6 mg/kg bei Ratten bzw. Hunden bei dem 0.8- bzw. 2.3-fachen. In den 3- bis 6-Monatsversuchen ergaben sich bei den AUC-Vergleichen zwischen Tier und Mensch keine Sicherheitsspanne. Dabei sollte darauf hingewiesen werden, dass es sich hierbei um eine konservative Schätzung handelt, bei der die Zeit zwischen den Dosierungen nicht berücksichtigt wird, die eine Patch-Reparatur der Myozytenplasmamembran erlaubt. Weiterhin zeigen simulierte Plasmakonzentrationsprofile für infizierte Patienten unter einer Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden, dass sich Daptomycin rasch verteilt. Dadurch sinken die Plasmakonzentrationen innerhalb von etwa 8 Stunden auf weniger als 20 mcg/ml. Danach bleiben die Plasmakonzentrationen bis zur nächsten Dosierung auf diesem niedrigen Wert. Die verlängerte Zeit mit niedrigen Plasmakonzentrationen könnte die geringe Skelettmyopathie-Inzidenz erklären, die in der Klinik angesichts der Sicherheitsspannen, die ausschliesslich auf der AUC basierten, beobachtet wurde.
Wirkungen auf periphere Nerven wurden nach Anwendung von Dosen beobachtet, die über den Dosen lagen, die mit Wirkungen auf die Skelettmuskulatur bei erwachsenen Ratten und Hunden assoziiert waren, und standen in erster Linie mit der Plasma-Cmax in Verbindung. Die Veränderungen hinsichtlich peripherer Nerven waren durch minimale bis leichte axonale Degeneration gekennzeichnet und häufig mit funktionellen Veränderungen verknüpft. Die mikroskopischen und funktionellen Wirkungen bildeten sich im 6-Monatsversuch innerhalb von 3 Monaten nach der Behandlung nicht vollständig zurück. In einer separaten 2-Wochen-Studie waren 6 Monate nach der Behandlung keine funktionellen und nur minimale mikroskopische Veränderungen evident. Die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf periphere Nerven lagen bei Ratten bzw. Hunden 8- bzw. 2-fach höher, wenn man einen Vergleich der Cmax-Werte beim No Observed Effect Dose Level (NOEL) bei einer klinischen Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden zugrunde legt.
Im Gegensatz zu erwachsenen Hunden schienen juvenile Hunde für Läsionen der peripheren Nerven anfälliger zu sein als für Skelettmyopathie. Juvenile Hunde entwickelten bei Dosen, die unterhalb der mit Skelettmuskeltoxizität assoziierten Dosen lagen, Läsionen der peripheren und spinalen Nerven.
Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität erbrachten keine Hinweise auf Wirkungen auf die Fertilität oder embryofetale bzw. postnatale Entwicklung. Allerdings kann Daptomycin bei trächtigen Ratten die Plazenta passieren (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»). Die Ausscheidung von Daptomycin in die Milch laktierender Tiere wurde nicht untersucht.
Langzeitstudien zur Karzinogenität an Nagern wurden nicht durchgeführt. In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zur Gentoxizität hat sich Daptomycin weder als mutagen noch als klastogen erwiesen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Cubicin ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch kompatibel.
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt «Handhabung und Entsorgung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit
Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei 25°C bzw. bis zu 48 Stunden bei 2-8°C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität von verdünnten Lösungen in Infusionsbeuteln ist für eine Dauer von 12 Stunden bei 25°C bzw. 24 Stunden bei 2-8°C belegt. Die kombinierte Aufbewahrungsdauer (rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel; s. «Handhabung und Entsorgung» sollte 12 Stunden bei 25°C nicht überschreiten (bzw. 24 Stunden bei 2-8°C).
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegt die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.
Lagerungsbedingungen des rekonstituierten verdünnten Arzneimittels s. «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) oder Wasser für Injektionszwecke erreicht.
Bei Cubicin 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) oder Wasser für Injektionszwecke erreicht.
Lyophilisiertes Cubicin sollte mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden. Den Schnappdeckel aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des Gummistopfens freizulegen. 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) oder Wasser für Injektionszwecke langsam durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche injizieren und dabei die Nadel gegen die Wand der Durchstechflasche richten. Die Durchstechflasche dabei nach dem Rotationsprinzip sanft drehen, um eine vollständige Benetzung des Produkts sicherzustellen. Anschliessend 10 Minuten stehen lassen. Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen sanft schwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt. Starkes Schütteln/heftige Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts vorzubeugen. Die Rekonstitution ist normalerweise innerhalb von 15 Minuten abgeschlossen.
Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen um sicherzustellen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikel vorhanden sind.
Die Farbe von rekonstituierten Cubicin-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen.
Die rekonstituierte Lösung ist daraufhin entsprechend den Anweisungen unter «Dosierung/Anwendung» mit Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion weiter zu verdünnen (übliches Volumen 50 ml) und über einen Zeitraum von 30 Minuten zu infundieren.
Folgende Substanzen haben sich bei Zugabe zu Cubicin-haltigen Infusionslösungen als kompatibel erwiesen: Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin, Heparin und Lidocain.
Durchstechflaschen mit Cubicin sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

57870 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflasche zu 350 mg: 1, 10 x 1
Durchstechflasche zu 500 mg: 1, 10 x 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Bern

Stand der Information

Februar 2008