Zevalin ist ein Kit für die Markierung von Ibritumomab-Tiuxetan mit Indium-111 (Indium-111-markiertes Zevalin) bzw. Yttrium-90 (Yttrium-90-markiertes Zevalin).
Wirkstoff
Ibritumomab-Tiuxetan ist ein Immunkonjugat, das durch eine stabile kovalente Thioharnstoff-Bindung zwischen dem monoklonalen Antikörper Ibritumomab und dem Chelator Tiuxetan entsteht. Der Chelator bewirkt eine Chelatierungsstelle hoher Affinität zu Indium-111 oder Yttrium-90. Ibritumomab ist ein rekombinanter, muriner, monoklonaler IgG1-kappa Antikörper, der spezifisch gegen das B-Zellantigen CD20 gerichtet ist. Der Antikörper wird von gentechnisch modifizierten Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt und besteht aus zwei schweren Gamma-Ketten mit je 445 Aminosäuren und zwei leichten Kappa-Ketten mit je 213 Aminosäuren.
Das Radioisotop ist nicht Bestandteil des Kits.
Zevalin wird als Kit mit 4 Durchstechflaschen zur Herstellung einer Monodosis Indium-111- bzw. Yttrium-90-markierter Zevalin Injektionslösung geliefert.
Flasche 1 enthält 2 ml einer Ibritumomab-Tiuxetan-Lösung 1,6 mg/ml (3,2 mg Ibritumomab-Tiuxetan und 17,6 mg Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml).
Flasche 2 enthält 2 ml einer Natriumacetatlösung (13,6 mg Natriumacetat-Trihydrat, Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml).
Flasche 3 enthält 10 ml eines Formulierungspuffers (750 mg Humanalbumin, 76 mg Natriumchlorid, 21 mg Natriummonohydrogenphosphat-Heptahydrat, 4 mg Diethylentriaminpentaessigsäure, 2 mg Kaliumdihydrogenphosphat, 2 mg Kaliumchlorid, Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml, pH 7,2). Flasche 4 ist leer (Reaktionsflasche).
Rezidivierendes oder refraktäres indolentes, follikuläres, oder transformiertes B-Zell non-Hodgkin's Lymphom, inklusive auf Rituximab refraktäre follikuläre non-Hodgkin's Lymphome.
Die Bestimmung der Wirksamkeit der Behandlung mit Zevalin in der rezidivierenden oder refraktären Patientengruppe basiert auf der Gesamtansprechrate. Die Auswirkungen auf das Überleben sind nicht bekannt.
Allgemeine Empfehlungen
Indium-111- bzw. Yttrium-90-markiertes Zevalin darf nur von bevollmächtigtem Personal mit entsprechender behördlicher Genehmigung für Anwendung und Umgang mit Radionukliden zubereitet und verabreicht werden. Herstellung, Anwendung, Transport, Lagerung und Entsorgung unterliegen den gesetzlichen Regelungen und/oder entsprechenden Auflagen der örtlichen Aufsichtsbehörden.
Zevalin-Infusionen können ambulant verabreicht werden, jedoch nur bei unmittelbarer Verfügbarkeit einer kompletten Notfall- und Reanimationsausrüstung und unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen Arztes.
Medikamente für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Epinephrin, Antihistaminika und Kortikosteroide sowie Sauerstoff müssen für den Fall, dass es während der Verabreichung von Zevalin zu einer allergischen Reaktion kommen sollte, unmittelbar einsatzbereit zur Verfügung stehen.
Die zubereitete Infusionslösung darf nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden. Die Indium-111- bzw. Yttrium-90-markierte Zevalin-Lösung muss nach Anleitung wie unter «Markierungsvorschrift» beschrieben, zubereitet werden.
Die Änderung des Anteils eines der Reagenzien im Radiolabelling-Prozess kann das therapeutische Resultat ungünstig beeinflussen. Indium-111 Zevalin und Yttrium-90 Zevalin sollen nicht ohne Rituximab-Vordosis verwendet werden.
Die Zevalin Verabreichung erfolgt in 2 Schritten. Schritt 1 beinhaltet die Infusion von 250 mg/m² Rituximab gefolgt von einer Dosis von 185 MBq Indium-111 Zevalin (1,6 mg Antikörper Dosis) i.v. verabreicht über 10 Minuten. Schritt 2 folgt 7 bis 9 Tage später und besteht aus einer Infusion von 250 mg/m² Rituximab gefolgt von einer Dosis von 14,8 MBq/kg Körpergewicht (max. 1184 MBq) Yttrium-90 Zevalin i.v. verabreicht über 10 Minuten.
Vor der Verwendung ist die Indium-111- bzw. Yttrium-90-markierte Zevalin-Reaktionsflasche auf ihre spezifische Radioaktivität zu prüfen. Die radiochemische Reinheit der radioaktiv markierten Lösung ist in Ordnung, solange mehr als 95% Yttrium-90 im monoklonalen Antikörper eingebaut ist. Vor der Verabreichung an den Patienten nach untenstehender Verfahrensweise muss die radiochemische Reinheit des zubereiteten Indium-111- bzw. Yttrium-90-markierten Zevalin überprüft werden (siehe Qualitätskontrolle).
Übersicht
Tag 1
i.v. Infusion von 250 mg/m² Rituximab,
innerhalb 4 Stunden i.v. Injektion von In-111 Zevalin während 10 Minuten
Biodistribution beurteilen
1. Bild 2-24 Stunden nach In-111 Zevalin.
2. Bild 48-72 Stunden nach In-111 Zevalin.
Eventuell: 3. Bild 90-120 Stunden nach In-111 Zevalin.
Ist die Biodistribution akzeptabel?*
- Nein:
Behandlung nicht fortsetzen
- Ja:
Tag 7-9
i.v. Infusion von Rituximab 250 mg/m²,
innerhalb 4 Stunden i.v. Injektion von Y-90 Zevalin während 10 Minuten wie folgt: 14,8 MBq/kg bei normaler Thrombozytenzahl
11,1 MBq/kg bei Thrombozytenzahl 100'000-149'000/mm³
Keine Behandlung von Patienten mit <100'000 Thrombozyten/mm³
Die zulässige Höchstdosis von Y-90 Zevalin ist 1184 MBq
* Siehe Bildgewinnung und -Interpretation.
Verabreichung
Schritt 1
Zuerst erfolgt die Rituximab-Infusion: Rituximab wird in der Dosierung 250 mg/m² intravenös mit einer Anfangsinfusionsrate von 50 mg/Std. verabreicht. Rituximab darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt oder verdünnt werden. Tritt keine Überempfindlichkeits- oder infusionsbedingte Reaktion auf, so steigert man die Infusionsgeschwindigkeit alle 30 Minuten um 50 mg/Std. bis zu maximal 400 mg/Std. Im Falle einer Überempfindlichkeits- oder infusionsbedingten Reaktion ist die Infusion vorübergehend zu verlangsamen oder zu unterbrechen (siehe «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»). Nach Besserung der Symptome kann die Infusion mit halber
Geschwindigkeit fortgesetzt werden.
Indium-111-Zevalin-Injektion: Innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung von Rituximab injiziert man 185 MBq (1,6 mg Antikörper-Gesamtdosis) Indium-111 Zevalin intravenös (i.v.) während 10 Minuten.
Schritt 2
Beginn des Schrittes 2 der Zevalin-Behandlung sieben bis neun Tage nach den Applikationen des Schrittes 1.
Zweite Infusion von Rituximab: Verabreichung von Rituximab in der Dosierung 250 mg/m² i.v. mit einer Anfangsinfusionsrate von 100 mg/Std. (50 mg/Std., falls bei der ersten Gabe von Rituximab infusionsbedingte Reaktionen auftraten). In Abhängigkeit von der Verträglichkeit wird die Infusionsgeschwindigkeit in Abständen von 30 Minuten um jeweils 100 mg/Std. erhöht je nach Verträglichkeit bis auf maximal 400 mg/Std.
Injektion von Yttrium-90 Zevalin
Innerhalb von 4 Stunden nach Abschluss der Rituximab-Applikation wird Yttrium-90 Zevalin mit folgender Dosierung intravenös (i.v.) während 10 Minuten injiziert: 14,8 MBq/kg Körpergewicht für Patienten mit >150'000 Thrombozyten/mm³ und 11,1 MBq/kg bei 100'000-149'000 Thrombozyten/ mm³. Eine paravenöse Injektion ist zu vermeiden. Vor der Injektion von Yttium-90 Zevalin ist ein frei durchgängiger intravenöser Zugang zu erstellen. Bei der Injektion von Yttrium-90 Zevalin ist Vorsicht geboten, um eine Extravasation zu vermeiden. Während der Injektion von Yttrium-90 Zevalin muss auf eine eventuelle Extravasation geachtet werden; bei Anzeichen dafür wird die Injektion sofort gestoppt und in einer anderen Vene wieder aufgenommen. Unabhängig vom Körpergewicht des Patienten darf die verordnete, abgemessene und verabreichte Dosis von Yttrium-90 Zevalin die zulässige Höchstdosis von 1184 MBq nicht überschreiten. Patienten mit einer Thrombozytenzahl <100'000/mm³ dürfen kein Yttrium-90 Zevalin erhalten.
Man beachte, dass die Dosis von Rituximab im Rahmen des Behandlungsschemas mit Zevalin geringer ist als bei alleiniger Gabe von Rituximab. Rituximab darf nicht als rasche intravenöse Injektion oder Bolus verabreicht werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zevalin bei Kindern liegen bislang keine Daten vor.
Bildgewinnung und Interpretation
Die Biodistribution von Indium-111-markiertem Zevalin sollte bildlich ausgewertet werden anhand von planaren anterioren und posterioren Gammabildern nach 2-24 Std. und 48-72 Std. nach Injektion. Ein drittes Bild nach 90-120 Std. kann mögliche Zweifel beseitigen helfen. Die Bilder sollten mit einer Breitbild-Gammakamera mit mittlerem Energiekollimator aufgenommen werden. Empfohlene Einstellungen für die Gammakamera: 256 × 1024 Matrix; Dual energy Photopeaks auf 172 und 247 keV; 15% symmetrisches Fenster; Scangeschwindigkeit 10 cm/min für die Scans nach 2-24 Std., 7-10 cm/min für die Scans nach 48-72 Std. und 5 cm/min für den optionalen Scan nach 90-120 Std. Die zu erwartende Biodistribution von Indium-111-markiertem Zevalin setzt sich zusammen aus: - der einfach nachweisbaren Aufnahme in die Blutpoolbereiche auf den Bildern des ersten Tages; - weniger Aktivität in den Blutpoolbreichen auf den Bildern am zweiten und dritten Tag; - mässig starker bis starker Aufnahme in die gesunde Leber und Milz während des ersten Tages und auf den Bildern des zweiten oder dritten Tages;
- ziemlich niedriger bis geringer Aufnahme in die gesunden Nieren, Harnblase und den gesunden Darm auf den Bildern des ersten Tages und am zweiten oder dritten Tag.
Eine veränderte Bioverfügbarkeit von Indium-111-markiertem Zevalin liegt vor:
- wenn der Blutpool auf dem ersten Bild nicht abgebildet wird, was auf eine schnelle Clearance des Radioimmuntherapeutikums durch das retikuloendotheliale System (Leber, Milz, Knochenmark) hindeutet;
- wenn auf dem zweiten oder dritten Bild die diffuse Aufnahme in die normale Lunge oder Nieren intensiver ist als die Leber.
Strahlenbelastung
Yttrium-90 zerfällt durch die Emission energiereicher Betapartikel, wobei die physikalische Halbwertszeit bei 64,1 Stunden (2,67 Tagen) liegt. Bei dem Produkt des radioaktiven Zerfalls handelt es sich um stabiles Zirkonium-90. Die Reichweite (X90) der Betastrahlen von Yttrium-90 beträgt im Gewebe 5 mm.
Die geschätzte absorbierte Strahlendosis wurde durchgeführt mit Hilfe von quantitativem Imaging mit Zevalin, welches mit dem Gammastrahler Indium-111 markiert wurde, Blutproben und der MIRDOSE3-Software. Die Imaging-Dosis von Indium-111-markiertem Zevalin wurde immer unmittelbar nach einer Infusion mit Rituximab verabreicht, welches in einer Dosierung von 250 mg/ m² zur Depletion der peripheren CD20+-Zellen und zur Optimierung der Biodistribution appliziert wurde. Nach der Gabe von Indium-111-markiertem Zevalin wurden Ganzkörperscans an bis zu acht verschiedenen Zeitpunkten durchgeführt, bei denen Bilder sowohl von anterior als auch von posterior angefertigt wurden. Blutproben zur Berechnung der Verweilzeit im roten Knochenmark wurden ebenfalls an bis zu acht verschiedenen Zeitpunkten abgenommen.
Auf der Grundlage der Dosimetrieuntersuchungen mit Indium-111-markiertem Zevalin, die bei 179 Patienten im Rahmen von vier klinischen Prüfungen durchgeführt wurden, wurde die geschätzte Strahlendosis für einzelne Organe nach der Verabreichung von Yttrium-90-markiertem Zevalin bei Dosen von 14,8 MBq und 11,1 MBq entsprechend der Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) berechnet (Tabelle 1). Die geschätzten absorbierten Strahlendosen für gesunde Organe lagen deutlich unterhalb der anerkannten oberen Sicherheitsgrenzen.
Tabelle 1
Geschätzte absorbierte Strahlendosis
nach iv.-Gabe von (90Y)-markiertem Zevalin
----------------------------------------------------
Organ N mGy/MBq cGy
Median Varianz- Median Varianz-
breite breite
----------------------------------------------------
Milz* 118 7,80 0,62-26,9 817,1 76,1-2448,0
----------------------------------------------------
Leber 129 4,59 0,86-17,6 467,3 122,5-1856,0
----------------------------------------------------
Lungen 129 2,05 0,84-4,86 224,9 93,6-527,2
----------------------------------------------------
Rotes
Knochen-
mark 129 0,65 0,1-1,8 68,9 17,5-220,6
----------------------------------------------------
Nieren 129 0,22 0,0-0,94 23,3 0,2-76,0
----------------------------------------------------
Knochen-
ober-
fläche 129 0,54 0,2-1,3 59,4 19,9-157,1
----------------------------------------------------
Harn-
blasen-
wand 129 0,84 0,38-2,3 89,0 37,8-269,6
----------------------------------------------------
Alle
anderen
Organe** 129 0,40 0,11-0,62 43,7 12,5-61,3
----------------------------------------------------
----------------------------------------------------
Organ N mGy/MBq cGy
Median Varianz- Median Varianz-
breite breite
----------------------------------------------------
Milz* 46 5,94 1,9-29,7 580,0 164,6-1710,5
----------------------------------------------------
Leber 46 3,86 0,86-15,9 348,4 64,1-1581,2
----------------------------------------------------
Lungen 46 2,05 0,59-3,54 172,7 40,7-295,0
----------------------------------------------------
Rotes
Knochen-
mark 46 0,54 0,1-1,1 47,1 6,5-95,1
----------------------------------------------------
Nieren 46 0,27 0,0-0,51 25,7 0,0-65,0
----------------------------------------------------
Knochen-
ober-
fläche 46 0,49 0,1-0,84 43,7 6,5-71,9
----------------------------------------------------
Harn-
blasen-
wand 46 0,97 0,49-2,2 87,2 41,0-253,1
----------------------------------------------------
Alle
anderen
Organe** 46 0,38 0,05-0,51 33,1 6,3-54,6
----------------------------------------------------* Bei Patienten mit Splenomegalie und einer vorhergesagten Exposition von >15 Gy erfolgteZevalin ist kontraindiziert in Patienten, die an einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Präparat oder eines oder mehrerer seiner Bestandteile einschliesslich Rituximab, Yttriumchlorid, Indiumchlorid oder muriner Proteine leiden.
Zevalin darf nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.
Im Hinblick auf die Anwendung von Rituximab im Rahmen der Zevalintherapie muss auch die Arzneimittelfachinformation zu diesem Präparat beachtet werden.
Bei Patienten mit veränderter Biodistribution von Indium-111-markiertem Zevalin sollte Yttrium-90-markiertes Zevalin nicht angewendet werden (siehe Bildgewinnung und Interpretation). Patienten, die vor der Behandlung mit Zevalin murine Antikörper erhielten, sollten auf humane Anti-Maus-Antikörper (HAMA) getestet werden. Bei Patienten, die HAMA entwickelt haben, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wenn sie mit Zevalin oder anderen aus murinen Proteinen gewonnenen Präparaten behandelt werden. Nach der intravenösen
Verabreichung von Proteinen wurde bei einigen wenigen Patienten von anaphylaktischen oder sonstigen Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet.
Medikamente für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Epinephrin, Antihistaminika und Kortikosteroide sowie Sauerstoff müssen für den Fall, dass es während der Verabreichung von Zevalin zu einer allergischen Reaktion kommen sollte, unmittelbar einsatzbereit zur Verfügung stehen.
Vor einer weiteren Behandlung mit murinen Proteinen sollten die Patienten generell auf HAMA getestet werden.
Zevalin kann schwere und potenziell letale Infusionsreaktionen verursachen. Schwere Reaktionen treten typischerweise 30 bis 120 Minuten nach der ersten Rituximab-Infusion auf. Mögliche Befunde und Symptome sind Blutdruckabfall, Quincke-Ödem, Hypoxie oder Bronchospasmus; sie können die Unterbrechung der Gabe von Rituximab, Indium-111 Zevalin oder Yttrium-90 Zevalin erforderlich machen. Zu den schwerwiegendsten Manifestationen und Folgeerscheinungen gehören
Lungeninfiltrate, akutes Atemnot-Syndrom, Myokardinfarkt, Kammerflimmern und kardiogener Schock. Siehe auch Verschreibungshinweise für Rituximab, da die Behandlung mit Zevalin die Verwendung von Rituximab mit einschliesst.
Bei wenigen Patienten in klinischen Studien kam es zu Blutungen einschliesslich tödlicher Hirnblutungen. Während bis zu 3 Monaten ist der Patient hinsichtlich möglicher Zytopenie und deren Komplikationen (z.B. febrile Neutropenie, Blutung) sorgfältig zu überwachen und gegebenenfalls zu behandeln. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten nach der Behandlung mit Zevalin Medikamente mit Einfluss auf die Thrombozytenfunktion oder Blutgerinnung erhalten; diese Patienten sind engmaschig zu überwachen.
Die häufigsten schweren unerwünschten Wirkungen unter Zevalin waren Thrombozytopenie (61% der Patienten mit Thrombozytenzahl <50'000/mm³) und Neutropenie (57% der Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl <1'000/mm³) bei Patienten mit ≥150'000 Thrombozyten/mm³ vor der Behandlung. Bei Patienten mit leichter Thrombozytopenie vor Beginn der Behandlung (Plättchenzahl 100'000-149'000/mm³) nahm die Inzidenz der schweren Thrombozytopenie bzw. Neutropenie auf 78% bzw. 74% zu. Die tiefste Plättchen- bzw. Neutrophilenzahl zeigte sich im Durchschnitt aller Patienten nach 7-9 Wochen und die mittlere Dauer der Zytopenie betrug 22-35 Tage. Bei <5% der Fälle dauerte die schwere Zytopenie länger als die prospektiv im Protokoll festgelegte Behandlungsdauer von 12 Wochen nach Gabe von Zevalin. Einige dieser Patienten erholten sich wieder von der Zytopenie, bei anderen schritt die Krankheit fort und sie erhielten weitere onkologische Therapien oder starben am Lymphom, ohne sich von der Zytopenie erholt zu haben. Die Zytopenien können die nachfolgenden therapeutischen Entscheidungen beeinflusst haben.
Nach Behandlung mit Zevalin ist das Blutbild einschliesslich der Thrombozytenzahl wöchentlich zu bestimmen, bis sich die Zellzahlen erholt haben. Bei Patienten mit schwerer Zytopenie oder wenn klinisch indiziert, ist das Blutbild und die Thrombozytenzahl häufiger zu bestimmen. Yttrium-90-markiertes Zevalin in einer Dosierung von 11,1 MBq/kg oder höher darf Patienten nicht verabreicht werden, die mit hoher Wahrscheinlichkeit Zeichen lebensbedrohlicher hämatologischer Toxizität entwickeln.
Zevalin sollte nicht verabreicht werden bei:
- Patienten, bei denen mehr als 25% des Knochenmarks mit Lymphomzellen infiltriert sind; - Patienten, bei denen zuvor mehr als 25% des aktiven Knochenmarks extern bestrahlt wurden; - Patienten mit Thrombozytenzahlen <100'000/mm³ bzw. Neutrophilenzahlen <1'500/mm³; - Patienten, die zuvor eine Knochenmarktransplantation oder Stammzellenbehandlung erhalten haben.
- Bei veränderter Biodistribution von Indium-111-markiertem Zevalin.
Besondere Vorsicht ist angezeigt im Hinblick auf eine Depletion des Knochenmarks. Die Verträglichkeit einer Immunisierung mit Vakzinen, insbesondere lebenden Virusvakzinen, im Anschluss an die Behandlung mit Zevalin wurde bislang nicht untersucht. Die Fähigkeit, eine primäre oder sekundäre humorale Immunantwort auf ein beliebiges Vakzin auszubilden, wurde ebenfalls nicht untersucht.
Zevalin enthält als Hilfsstoff Albumin aus menschlichem Plasma, welches aus behördlich zugelassenen Blutspendezentren stammt. Das Aufbereitungsverfahren umfasst mehrere Schritte zur Virusinaktivierung. Bei der Anwendung von Arzneimitteln mit aus humanem Blut oder Plasma hergestellten Bestandteilen, kann das Risiko einer Übertragung von Erregern bekannter und unbekannter Natur nicht völlig ausgeschlossen werden. Auch das theoretische Risiko für die Übertragung der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit gilt als äusserst gering. Mit Albumin ist nie eine Übertragung von Viruserkrankungen oder Creutzfeldt-Jakob-Krankheit bekannt geworden.
Von 349 in klinischen Studien mit Zevalin behandelten Patienten waren 38% (132) 65 Jahre und älter und 12% (41) 75 Jahre und älter. Man beobachtete insgesamt keinen Unterschied hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen und jüngeren Patienten, doch ist eine grössere Empfindlichkeit bei einigen älteren Patienten nicht auszuschliessen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zevalin bei Kindern ist nicht untersucht worden. Radioaktive Arzneimittel sind mit besonderer Sorgfalt und unter strengen
Strahlenschutzmassnahmen zu handhaben, um die Strahlenbelastung sowohl bei den Patienten als auch beim Personal möglichst niedrig zu halten.
Jede Anwendung von Radiopharmazeutika an Patienten liegt ausschliesslich in der Kompetenz und Verantwortung eines Arztes. Behandlungen sind nur dann angezeigt, wenn der Nutzen einer solchen das mit der Strahlenexposition verbundene Risiko übersteigt. Dies gilt insbesondere bei der Anwendung an Kindern oder Jugendlichen, sowie an schwangeren und stillenden Frauen. In jedem Fall hat die Verabreichung unter den Kautelen des Strahlenschutzes stattzufinden.
in vivo
Es wurden keine Untersuchungen zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Wegen des häufigen Auftretens einer schweren und langdauernden Thrombozytopenie ist der Nutzen von Medikamenten mit Beeinflussung der Plättchenfunktion und/oder Blutgerinnung gegen das erhöhte Blutungsrisiko abzuwägen. Die Laboruntersuchungen auf Thrombozytopenie sollten häufiger erfolgen, wenn derartige Medikamente verordnet wurden. Ausserdem ist in Anbetracht des erhöhten Blutungsrisikos die Transfusionspraxis bei solchen Patienten unter Umständen zu modifizieren.
Schwangerschaft
Zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Frauen im gebärfähigen Alter ebenso wie Männer sollten während der Behandlung mit Zevalin und bis zu 12 Monate danach wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
Vor Beginn der Behandlung muss bei Frauen eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Wenn Frauen im gebärfähigen Alter Zevalin verabreicht werden muss, ist grundsätzlich vorher eine mögliche Schwangerschaft abzuklären. Jede Frau, deren Regelblutung ausgeblieben ist, sollte bis zum Nachweis des Gegenteils als schwanger betrachtet und alternative Behandlungsmethoden, die keine ionisierenden Strahlen beinhalten, in Erwägung gezogen werden.
Stillzeit
Die Behandlung mit Indium-111- bzw. Yttrium-90-markiertem Zevalin ist während der Stillzeit kontraindiziert.
Es ist nicht bekannt, ob Ibritumomab-Tiuxetan in die Muttermilch übergeht. Da humanes IgG in die Muttermilch übergeht und nicht klar ist, inwieweit es zu einer Resorption und Immunsuppression beim Säugling kommt, sollten stillende Frauen angehalten werden, ihrem Kind so lange keine Muttermilch mehr zu geben, bis keine Wirkstoffspiegel im peripheren Blut mehr nachweisbar sind.
Es ist nicht bekannt, ob Zevalin die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.
Die Daten zur Arzneimittelsicherheit beziehen sich, sofern nicht anders erwähnt, auf 349 Patienten, die in 5 klinischen Studien mit Zevalin behandelt wurden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Da die Behandlung mit Zevalin die Behandlung mit Rituximab einschliesst, ist auch die Arzneimittelfachinformation für Mabthera (Rituximab) zu beachten.
Bei der Mehrzahl der Patienten muss mit dem Auftreten von unerwünschten Reaktionen gerechnet werden. Die jeweilige Häufigkeit der unten aufgeführten unerwünschten Ereignisse (sehr häufig >10%, häufig 1-10%, selten <1%) basiert auf in klinischen Prüfungen erhobenen Daten unabhängig von einem kausalen Zusammenhang mit Zevalin.
Zu den schwerwiegendsten durch Zevalin verursachten unerwünschten Wirkungen gehören Infektionen (hauptsächlich bakteriell), allergische Reaktionen (Bronchospasmus und Quincke-Ödem) und Blutungen (auch mit Todesfällen) in der thrombozytopenischen Phase. Ausserdem haben Patienten nach Behandlung mit Zevalin maligne Erkrankungen und Dysplasien des Knochenmarks entwickelt. Nach der Infusion von Rituximab sind tödliche Infusionsreaktionen aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwere oder lebensbedrohliche unerwünschte Ereignisse traten bei 1-5% der Patienten auf. Es handelte sich um Panzytopenie (2%), allergische Reaktionen (1%), Blutungen im Magen-Darm-Trakt (1%), Melaena (1%), Tumorschmerz (1%) und Apnöe (1%). Die folgenden schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Ereignisse wurden bei <1% der Patienten beobachtet: Quincke-Ödem, Tachykardie, Urtikaria, Arthritis, Lungenödem, Lungenembolie, Enzephalopathie, Hämatemesis, subdurales Hämatom und vaginale Blutung.
Hämatologische unerwünschte Reaktionen
Eine hämatologische Toxizität wurde in klinischen Prüfungen sehr häufig beobachtet und ist dosislimitierend. Die mittlere Zeit bis zum Erreichen der Thrombozyten- und Granulozyten-Nadire lag bei circa 60 Tagen nach Zevalin-Verabreichung. Von Thrombozytopenien und Neutropenien 3. oder 4. Grades wurde berichtet, wobei für Thrombozytopenien die mittlere Zeit bis zur Erholung bei 13 und 21 Tagen, für Neutropenien bei 8 und 14 Tagen lag.
Infektiöse Ereignisse
In den ersten 3 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Zevalin entwickelten 29% der Patienten Infektionen. Bei 3% der Patienten handelte es sich um schwerwiegende Infekte, nämlich Harnwegsinfekt, febrile Neutropenie, Sepsis, Pneumonie, Phlegmone, Kolitis, Diarrhöe, Osteomyelitis und Infekte der oberen Atemwege. Lebensbedrohliche Infektionen traten bei 2% der Patienten auf, nämlich Sepsis, Empyem, Pneumonie, febrile Neutropenie, Fieber und Cholangitis bei Stent im Gallengang. In der Nachbeobachtungsphase während 3 Monaten bis zu 4 Jahren nach Beginn der Behandlung mit Zevalin entwickelten 6% der Patienten Infektionen. 2% der Patienten hatten schwerwiegende Infektionen und zwar Harnwegsinfekt, bakterielle oder virale Pneumonie, febrile Neutropenie, perihiläre Infiltrate, Perikarditis und Virushepatitis im Zusammenhang mit intravenösen Drogen. Lebensbedrohliche Infektionen, darunter bakterielle Pneumonie, Atemwegserkrankungen und Sepsis, wurden bei 1% der Patienten beobachtet.
Sekundäre Malignome
Total 2% aller mit Zevalin behandelten Patienten entwickelten eine sekundäre Neoplasie. Bei einem Patienten entwickelte sich ein Grad-1-Meningeom, bei 3 Patienten eine akute myeloische Leukämie und bei 2 Patienten ein myelodysplastisches Syndrom. Der Beginn der zweiten malignen Erkrankung war 8-34 Monate nach Zevalin und 4-14 Jahre nach der Diagnose des Non-Hodgkin-Lymphoms. Das Risiko, eine sekundäre Myelodysplasie oder Leukämie nach der Therapie mit alkylierenden Agentien zu entwickeln, ist allgemein bekannt. Da alle Patienten mit alkylierenden Substanzen vorbehandelt waren, geben die derzeit verfügbaren Ergebnisse nicht ausreichend Aufschluss darüber, ob und in welchem Ausmass Zevalin das Risiko, an einer Myelodysplasie zu erkranken, erhöht.
Immunogenität
Unter 211 Patienten, die in klinischen Studien Zevalin erhielten und während 90 Tagen nachbeobachtet wurden, wies man bei 8 Patienten (3,8%) humane Anti-Maus-Antikörper (HAMA, n = 5) oder humane anti-chimäre Antikörper (HACA, n = 4) zu irgendeinem Zeitpunkt im Verlauf der Studie nach. 2 Patienten hatten schon vor Beginn der Behandlung mit Zevalin niedrige HAMA-Titer; davon blieb einer positiv ohne Titeranstieg, während der andere nach der Behandlung einen negativen Titer aufwies. 3 Patienten hatten vor Behandlungsbeginn mit Zevalin HACA entwickelt; von diesen stieg bei 1 der HACA-Titer markant an, während bei den anderen 2 der Titer nach der Behandlung negativ war. Von den 3 Patienten mit negativem HAMA- oder HACA-Titer vor Zevalin entwickelten 2 HAMA bei fehlendem HACA-Titer und 1 war nach der Behandlung sowohl HAMA- als auch HACA-positiv. Bei lymphopenischen Patienten kann die Immunogenität maskiert sein. HAMA und HACA zu späten Zeitpunkten, in der Erholungsphase der Lymphopenie nach 6-12 Monaten, wurde nicht adäquat untersucht, um die Frage zu beantworten, ob ein Maskieren der Immunogenität
zu frühen Zeitpunkten vorkommt. Die Daten geben den Prozentsatz Patienten wieder, deren Testresultate mit kinetischen Enzym-Immunoassays für Antikörper gegen Ibritumomab oder Rituximab als positiv bewertet wurden. Die beobachtete Inzidenz eines positiven Antikörper-Tests hängt in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab und kann von verschiedenen Faktoren wie Handhabung des Probenmaterials und Begleitmedikation beeinflusst werden. Der Vergleich der Inzidenz von HAMA/HACA unter Behandlung mit Zevalin mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Substanzen kann irreführen.
Inzidenz von unerwünschten Ereignissen nach Organsystem
Die untenstehende Aufstellung gibt einen Überblick über die unerwünschten Ereignisse, geordnet nach Organsystemen.
Insgesamt treten Infektionen jedweder Ursache sehr häufig auf, aber werden in der folgenden Aufstellung unter dem jeweiligen spezifischen Begriff aufgelistet.
Unerwünschte Ereignisse
Gesamtorganismus im Allgemeinen
Sehr häufig: Schwäche (49,3%), Schüttelfrost (28,9%), Fieber (25,6%), Bauchschmerzen (19,4%), Kopfschmerzen (16,6%), allgemeine Schmerzen (16,1%), rauher Hals (13,3%), Rückenschmerzen (10,4%).
Häufig: Hitzewallungen, Infektion, Brustschmerz, Nackenschmerzen, allgemeines Krankheitsgefühl/ Abgeschlagenheit, Tumorschmerzen, Blähbauch, Grippesymptome, Moniliasis (Candidiasis), Schleimhauterkrankung, Überdosierungserscheinungen, Achselschmerz, Beckenschmerz, Sepsis. Selten: allergische Reaktionen, Cellulitis, Erkältungssymptome, Unfallverletzung, Aszites, Hypothermie, verminderte Immunglobuline, erhöhte Immunglobuline, bakterielle Infektion, Flankenschmerz.
Herz-Kreislauf-System
Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Blässe, Herzrasen.
Selten: Arrhythmie, kardiovaskuläre Erkrankung, ventrikuläre Extrasystolen, myokardiale Ischämie, Migräne, Phlebitis, tiefe Thrombophlebitis, Angina pectoris, arterielle Anomalien, Gefässanomalien, Kardiomyopathie, Lungenembolie, Vorhofflimmern, Rechtsherzinsuffizienz, Blutung, Synkope, supraventrikuläre Tachykardie, Thrombophlebitis, Vasodilatation, erhöhter venöser Druck.
Verdauungssystem
Sehr häufig: Übelkeit (37,9%), Erbrechen (17,5%), Durchfall (12,3%), Anorexie (10,4%). Häufig: Verstopfung, Verdauungsstörungen, Mundtrockenheit, Magendarmerkrankung, Stomatitis, rektale Blutungen, Zahnfleischbluten, Meläna.
Selten: Dysphagie, Aufstossen, Ösophagitis, Flatulenz, Gastritis, Gingivitis, Ikterus, Leberfunktionsstörung, orale Moniliasis (Candidiasis), ulzerative Stomatitis, vermehrter Appetit, Cholangitis, Gastroenteritis, Glossitis, gastrointestinale Blutungen, Leberinsuffizienz, Darmpassagestörungen, rektale Dysfunktion, Tenesmen, Erkrankungen der Zunge und Zähne, Ulzerationen im Mund.
Blut und lymphatisches System
Sehr häufig: Thrombozytopenie: Grad 3 (58,1%), Grad 4 (8,6%); Anämie: Grad 3 (13,3%), Grad 4 (4,3%); Leukozytopenie: Grad 3 (43,8%), Grad 4 (16,7%); Granulozytopenie: Grad 3 (29,0%), Grad 4 (31,9%); Ecchymose (10,0%).
Häufig: Petechien, hypochrome Anämie.
Selten: Lymphadenopathie, hämolytische Anämie, Zyanose, Hämatomneigung, febrile Neutropenie, Granulozytose, Lymphangitis, Panzytopenie.
Injektionsstelle
Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle.
Selten: Entzündung an der Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle.
Stoffwechsel und Ernährungszustand
Häufig: Periphere Ödeme, Angioödeme, erhöhte LDH, Dehydratation, Hyperglykämie, erhöhte alkaline Phosphatase, Ödeme, erhöhte SGOT, Gewichtsabnahme, erhöhter Blutharnstoff, Hypokalzämie, erhöhte SGPT.
Selten: Kachexie, erhöhtes Kreatinin, Gesichtsödem, Hyperkalzämie, Hypoglykämie, Hypokaliämie, Bilirubinämie, Hyperlipidämie, Hypernatriämie, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie,
Hypophosphatämie, Durst, Gewichtszunahme.
Stütz- und Halteapparat
Sehr häufig: Arthralgie (10,0%).
Häufig: Myalgie, Knochenschmerzen, Beinkrämpfe.
Selten: Myasthenie, Arthritis, spontane Knochenfraktur, Gelenkerkrankung, Sehnenerkrankung.
Nervensystem
Sehr häufig: Schwindel (12,3%).
Häufig: Angst, Schlaflosigkeit, Depression, Parästhesie, Hypästhesie, Somnolenz, Vasodilatation. Selten: Unruhe, emotionale Labilität, abnormer Gang, Tremor, Ataxie, Verwirrtheit, Krämpfe, gestörte Koordination, Enzephalopathie, subdurales Hämatom, Hyperkinesie, Nervosität, Neuralgie, Neuritis, vermehrte Speichelbildung, Sprachstörung, Denkstörungen, Zuckungen, Drehschwindel.
Atemwege und -organe
Sehr häufig: Vermehrter Husten (15,2%), Dyspnoe (13,3%).
Häufig: Rhinitis, Infektion, Bronchospasmen, Sinusitis, Epistaxis, Bronchitis, Veränderung der Stimme, Brustschmerz, Pharyngitis, Pneumonie.
Selten: Asthma, Pleuraerguss, Lungenerkrankung, Störung der Atemfunktion, vermehrte Speichelbildung, Hypoventilation, Hypoxie, Pleuraerkrankung.
Haut und Hautanhangsgebilde
Sehr häufig: Pruritus (11,4%).
Häufig: Ausschlag, Urtikaria, Schwitzen, Nachtschweiss, Hauterkrankungen, Herpes simplex. Selten: Herpes zoster, maculopapulärer Hautausschlag, Hauttrockenheit, Akne, Pilzdermatitis, Ekzem, Furunkulose, Hauthypertrophie, nässende Wunde, pustulärer Hautausschlag.
Spezielle Sinnesorgane
Häufig: Konjunktivitis, Amblyopie, Sehstörungen.
Selten: Diplopie, Augenerkrankung, Augenschmerzen, Geschmacksstörung, Katarakt,
Augentrockenheit, Netzhautblutung, Keratitis, gestörte Tränensekretion, Otitis externa, Geschmacksverlust, Tinnitus.
Urogenitaltrakt
Häufig: Infektionen des Harntrakts.
Selten: Dysurie, vaginale Blutungen, Harninkontinenz, Brustschmerz, häufiger Harndrang, Albuminurie, Hämaturie, Nierensteine, Niereninsuffizienz, Nykturie, Oligurie, Erkrankungen des Urogenitaltrakts, Harnabflussstörung/-verhalt, entartete Uterusfibrose.
Überdosierungen bis zu 19,2 MBq/kg von Yttrium-90-markiertem Zevalin sind in klinischen Prüfungen aufgetreten. Erwartungsgemäss wurde eine hämatologische Toxizität bis Grad 3 und 4 beobachtet. Die Patienten erholten sich von diesen Toxizitäten und Überdosierungen waren in keinem Fall mit einem schwerwiegenden oder tödlichen Ausgang assoziiert.
Ibritumomab-Tiuxetan
Pharmakotherapeutische Gruppe: Monoklonale Antikörper
ATC-Code: L01XC
Ibritumomab-Tiuxetan bindet an das Antigen CD20, das auf der Oberfläche von malignen und normalen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Während der B-Zellreifung wird CD20 erstmals im Vorläuferstadium der B-Lymphoblasten (Prä-B-Zellen) exprimiert sowie auf ≥90% der Zellen von B-Zell non-Hodgkin's-Lymphomen und geht erst in der letzten Phase der B-Zell-Reifung während der
Ausdifferenzierung zu Plasmazellen als Oberflächenmarker verloren. CD20 wird weder von der Zelloberfläche freigesetzt noch bei der Antikörperbindung internalisiert. Der konjugierte Antikörper hat eine Affinitätskonstante von 14-18nM zu dem CD20-Antigen.
Die Komplementarität-determinierenden Regionen von Ibritumomab binden sich an das CD20-Antigen der B-Lymphozyten. Ibritumomab induziert wie Rituximab die Apoptose von CD20+ B-Zelllinien in vitro. Der Chelator Tiuxetan, welcher Indium-111 oder Yttrium-90 solide bindet, ist kovalent an die Aminogruppen von im Antikörper enthaltenen, exponierten Lysin- und Arginin-Molekülen gebunden. Die Beta-Emission aus Yttrium-90 führt zu Zellschäden durch die Bildung freier Radikale in den Zielzellen und benachbarten Zellen.
Eine Ibritumomab-Tiuxetan-Bindung beobachtete man in vitro an lymphatischen Zellen des Knochenmarks, Lymphknoten, Thymus, roter und weisser Milzpulpa und Lymphfollikeln der Tonsillen und anderer Organe wie Dick- und Dünndarm. Keine Bindung zeigte sich an nicht-lymphatischen Geweben und in den Gonaden.
Physikalische/Radiochemische Eigenschaften von Indium-111
Indium-111 zerfällt durch Einfangen von Elektronen mit einer physikalischen Halbwertszeit von 67,3 Stunden (2,81 Tage). Das Produkt des radioaktiven Zerfalls ist nicht radioaktives Cadmium-111. Die Umgebungs-Äquivalentdosisleistung für Indium-111 beträgt h 10 = 0,082 (mSv/h)/GBq. Gemäss der guten Praxis für die Strahlensicherheit beim Umgang mit Radioaktivität sollten mit diesem Gammastrahler nur unter entsprechenden Schutzvorrichtungen gearbeitet werden.
Physikalische/Radiochemische Eigenschaften von Yttrium-90
Yttrium-90 zerfällt durch die Emission energiereicher Betapartikel, wobei die physikalische Halbwertszeit bei 64,1 Stunden (2,67 Tagen) liegt. Bei dem Produkt des radioaktiven Zerfalls handelt es sich um stabiles Zirkonium-90. Die Reichweite (X90) der Betastrahlen von Yttrium-90 beträgt im Gewebe 5 mm.
Wichtige Daten zur Yttrium-90-Strahlenemission
----------------------------------------------------
Strahlung Durchschnittlich % Mittlere Energie
je Zerfall (keV)
----------------------------------------------------
Beta minus 100 750-935
----------------------------------------------------Äussere Strahlung: Die Richtungs-Äquivalentdosisleistung für Yttrium-90 beträgt h 0,07 = 1000 (mSv/Indium-111-markiertes Zevalin
Mittels Indium-111-markiertem Zevalin kann eine Kontrolle der Biodistribution durchgeführt werden (siehe Bildgewinnung und Interpretation).
Yttrium-90-markiertes Zevalin
Durch die Markierung von Ibritumomab-Tiuxetan mit Yttrium-90 (Yttrium-90-markiertes Zevalin) wird eine spezifische, zielgerichtete Bestrahlung ermöglicht, die sich jedoch ohne Vorbehandlung auf maligne und normale B-Lymphozyten erstrecken würde. Deshalb wird Yttrium-90-markiertes Zevalin zusammen mit dem nicht radioaktiven, ebenfalls an das Antigen CD20 bindenden, monoklonalen Antikörpers Rituximab verabreicht. Durch diese Vorbehandlung mit Rituximab werden zirkulierende B-Zellen entfernt, so dass eine zielgerichtete Bestrahlung des Lymphomgewebes mit Yttrium-90 ermöglicht wird.
Verteilung
Für die Studien zur Biodistribution wurde Zevalin verwendet, das mit Indium-111, einem Gamma-Strahler konjugiert war, welcher normalerweise im radiologischen Imaging verwendet wird. Die Verwendung von Indium-111-Zevalin erlaubte Biodistributionsstudien, welche auf radiologischem Imaging beruhten und die Patienten einer vertretbaren Strahlung aussetzten.
Bei Patienten, die i.v.-Infusionen von 250 mg/m² Rituximab, gefolgt von i.v.-Injektionen von 14,8 MBq/ kg Yttrium-90-markiertem Zevalin erhielten, lagen die mittleren geschätzten absorbierten Strahlendosen in normalen Organen bei 742 cGy für die Milz, 450 cGy für die Leber, 211 cGy für die Lungen, 62 cGy für das rote Knochenmark, 23 cGy für die Nieren, 87 cGy für die Harnblasenwand, 54 cGy für die Knochenüberfläche und 40 cGy für die Schilddrüse.
Die mittlere geschätzte Strahlendosis an Tumorgewebe lag bei 1480 cGy.
Eliminationswege und Eliminationsgeschwindigkeit
Bei Patienten, die i.v.-Infusionen von 250 mg/m² Rituximab, gefolgt von i.v.-Injektionen von 14,8 MBq/ kg Yttrium-90-markiertem Zevalin erhielten, wird der kleine Anteil an ungebundener zirkulierender Radioaktivität mit dem Urin eliminiert. Die mittlere effektive Halbwertszeit von Yttrium-90-markiertem Zevalin im Serum liegt dabei bei 28 Std. Etwa 5,9% der injizierten Dosis wird über eine Periode von 7 Tagen mit dem Urin eliminiert, davon 70% innerhalb von 4 Tagen.
Klinische Situationen mit veränderter Kinetik
Es konnte keine klinisch relevante Korrelation zwischen pharmakokinetischen Parametern und hämatologischer Toxizität (Nadirgrad der Thrombozyten und der Neutrophilenzahl sowie Anzahl Tage bis zur Erholung der Neutrophilenzahl und der Thrombozyten) festgestellt werden.
In Biodistributionsuntersuchungen an Mäusen mit Yttrium-90- oder Indium-111-markiertem Ibritumomab-Tiuxetan konnte anhand der daraus abgeleiteten Abschätzung der humanen Strahlendosis gezeigt werden, dass nur eine begrenzte Strahlenbelastung von Skelett und Knochenmark auftritt und dass die Strahlungsexposition von gesundem menschlichen Gewebe in einem akzeptablen Bereich liegt. Der Chelator Tiuxetan bildet einen stabilen Komplex mit den Radioisotopen Yttrium-90 und Indium-111, so dass nur ein geringer radiolysebedingter Zerfall und kaum Freisetzung der Radioisotope zu erwarten ist.
Toxizitätsuntersuchungen mit ein- und mehrmaliger Gabe von nicht radioaktiv markiertem Antikörper allein oder in Kombination mit Rituximab bei Cynomolgus-Affen zeigten keine Effekte ausser der zu erwartenden B-Zellverminderung, so dass daraus kein unerwartetes Risiko für den Menschen abgeleitet werden kann.
Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität sowie zum Mutagenitäts- und Karzinogenitätspotential wurden nicht durchgeführt, da sie für diesen Präparatetyp als nicht notwendig erachtet wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und
«Schwangerschaft/Stillzeit»).
Untersuchungen zum mutagenen und karzinogenen Potential von Zevalin wurden bislang nicht durchgeführt. Aufgrund der ionisierenden Strahlenexposition durch das Radioisotop muss ein Risiko mutagener und karzinogener Wirkungen in Betracht gezogen werden.
Inkompatibilitäten
Zevalin darf während der Herstellung und Verabreichung nicht mit anderen Stoffen gemischt werden. Zwischen Zevalin und Infusionssystemen wurden keinerlei Inkompatibilitäten beobachtet.
Haltbarkeit
Bewahren Sie den Kit lichtgeschützt bei 2-8 °C auf. Nicht einfrieren.
Zevalin darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «Exp.» aufgedruckten Verfallsdatum verwendet werden.
Eine zubereitete Infusionslösung mit Zevalin sollte sofort nach der Herstellung verwendet werden. Beim Auftreten einer Verzögerung sollte die Lösung lichtgeschützt bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Unter diesen Bedingungen kann die Lösung innerhalb der nächsten 8 Stunden noch verwendet werden. Zevalin enthält keinerlei antibakteriell wirksame Konservierungsstoffe; daher ist auf die Erhaltung der Sterilität der hergestellten Lösung zu achten.
Hinweise für die Handhabung
Markierungsvorschrift
Lesen Sie die komplette Anweisung sorgfältig durch, bevor Sie mit der Herstellung beginnen. Dabei ist auf eine aseptische Herstellungstechnik und das Einhalten von Vorsichtsmassnahmen im Umgang mit radioaktiven Materialien zu achten. Bei der Herstellung und während der Bestimmung der radiochemischen Reinheit von markiertem Zevalin sollten wasserdichte Handschuhe getragen werden.
Die Verabreichung von Radiopharmaka kann andere Personen wegen externer Strahlung oder Kontamination durch Urinspritzer, Erbrochenes etc. gefährden. Deshalb sind die nationalen gesetzlich vorgeschriebenen Strahlenschutzmassnahmen einzuhalten.
Markierung von Zevalin mit Indium-111
Für die Herstellung von Indium-111-markiertem Zevalin muss steriles, pyrogenfreies, Indium-111-Chlorid verwendet werden. Das zur Verwendung kommende Indium-111-Chlorid muss den Anforderungen an Indium-111-Chlorid der Pharmacopöe Europea entsprechen.
Vor der Markierung ist der gekühlte Zevalin-Kit auf Raumtemperatur (25 °C) zu erwärmen. Sämtliche Gummistopfen der Durchstechflaschen und der Indium-111-Chlorid-Flasche müssen mit einem geeigneten alkoholgetränkten Tupfer desinfiziert werden und anschliessend an der Luft trocknen.
Stellen Sie die leere Durchstechflasche (Reaktionsflasche) in eine geeignete Abschirmung (bleiummantelter Plastik).
Schritt 1: Geben Sie die Natriumacetatlösung in die Reaktionsflasche
Geben Sie die Natriumacetatlösung mit Hilfe einer sterilen 1-ml-Spritze in die leere Reaktionsflasche. Das Volumen der zugefügten Natriumacetatlösung entspricht dem 1,2-fachen Volumen des in Schritt 2 beizufügenden Indium-111-Chlorids.
Schritt 2: Geben Sie die Indium-111-Chloridlösung in die Reaktionsflasche
Geben Sie unter aseptischen Bedingungen mit einer sterilen 1-ml-Spritze 203,5 MBq der Indium-111-Chloridlösung in die Reaktionsflasche, die bereits die in Schritt 1 eingefüllte Natriumacetatlösung enthält. Mischen Sie den Inhalt vollständig durch Benetzen der gesamten Innenoberfläche der Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche oder durch Rollen erfolgen; heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden werden.
Schritt 3: Geben Sie die Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die Reaktionsflasche
Geben Sie mit einer sterilen 2-3-ml-Spritze 1 ml Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die Reaktionsflasche. Mischen Sie den Inhalt vollständig durch Benetzen der gesamten Innenoberfläche der Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche oder durch waagrechtes Rollen erfolgen; heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden werden. Die Indium-111-Chlorid-/Natriumacetatlösung-/Ibritumomab-Tiuxetan-Lösung bei Raumtemperatur genau 30 Minuten lang inkubieren.
Schritt 4: Geben Sie den Formulierungspuffer in die Reaktionsflasche
Entnehmen Sie mit einer sterilen 10-ml-Spritze, die mit einer grosskalibrigen Kanüle (18-20 G) bestückt ist, den Formulierungspuffer. Entnehmen Sie kurz vor Ende der 30-minütigen Inkubationszeit ein entsprechendes Volumen Luft aus der Reaktionsflasche, um einen Druckausgleich herbeizuführen. Füllen Sie mit Ende der 30-minütigen Reaktionszeit die Reaktionsflasche mit dem Formulierungspuffer auf ein Gesamtvolumen von 10 ml auf und beenden Sie damit die Inkubation.
Lassen Sie die Formulierungspufferlösung vorsichtig an der Wand der Reaktionsflasche entlang einfliessen. Die Mischung darf nicht geschüttelt und gerüttelt werden und eine Schaumbildung muss vermieden werden.
Schritt 5: Prüfen Sie die Indium-111-markierte Zevalin-Lösung auf ihre radiochemische Reinheit (siehe Qualitätskontrolle)
Eine ausreichende radiochemische Reinheit der markierten Lösung ist gegeben, solange mindestens 95% Indium-111 im monoklonalen Antikörper eingebaut ist.
Eine zubereitete Infusionslösung mit Indium-111-markiertem Zevalin sollte sofort nach der Herstellung verwendet werden. Beim Auftreten einer Verzögerung sollte die Lösung lichtgeschützt bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Unter diesen Bedingungen kann die Lösung innerhalb der nächsten 12 Stunden noch verwendet werden. Zevalin enthält keinerlei antibakteriell wirksame Konservierungsstoffe; daher ist auf die Erhaltung der Sterilität der hergestellten Lösung zu achten.
Anmerkung zur Markierungsvorschrift von Zevalin mit Indium-111
Für die Herstellung von Indium-111-markiertem Zevalin muss Indium-111-Chlorid verwendet werden.
Indium-111 hat folgende Eigenschaften
---------------------------------------------------- Strahlung Gamma-2 Gamma-3 ---------------------------------------------------- Mittlere % pro Zerfall 90,2 94,0 Mittlere Energie (keV) 171,3 245,4 ----------------------------------------------------
Markierung von Zevalin mit Yttrium-90 Für die Herstellung von Yttrium-90-markiertem Zevalin muss steriles, pyrogenfreies, in der Schweiz
zugelassenes Yttrium-90-Chlorid verwendet werden. Es muss Yttrium-90-Chlorid mit den unter «Anmerkung zur Markierungsvorschrift» aufgeführten Eigenschaften verwendet werden. Vor der Markierung ist der gekühlte Zevalin-Kit auf Raumtemperatur (25 °C) zu erwärmen. Sämtliche Gummistopfen der Durchstechflaschen und der Yttrium-90-Chlorid-Flasche müssen mit einem geeigneten alkoholgetränkten Tupfer desinfiziert werden und anschliessend an der Luft trocknen.
Stellen Sie die leere Durchstechflasche (Reaktionsflasche) in eine geeignete Abschirmung (bleiummantelter Plastik).
Schritt 1: Geben Sie die Natriumacetatlösung in die Reaktionsflasche
Geben Sie die Natriumacetatlösung mit Hilfe einer sterilen 1-ml-Spritze in die leere Reaktionsflasche. Das Volumen der zugefügten Natriumacetatlösung entspricht dem 1,2-fachen Volumen des in Schritt 2 beizufügenden Yttrium-90-Chlorids.
Schritt 2: Geben Sie die Yttrium-90-Chloridlösung in die Reaktionsflasche
Geben Sie unter aseptischen Bedingungen mit einer sterilen 1-ml-Spritze 1480 MBq der Yttrium-90-Chloridlösung in die Reaktionsflasche, die bereits die in Schritt 1 eingefüllte Natriumacetatlösung enthält. Mischen Sie den Inhalt vollständig durch Benetzen der gesamten Innenoberfläche der Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche oder durch Rollen erfolgen; heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden werden.
Schritt 3: Geben Sie die Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die Reaktionsflasche
Geben Sie mit einer sterilen 2-3-ml-Spritze 1,3 ml Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die Reaktionsflasche. Mischen Sie den Inhalt vollständig durch Benetzen der gesamten Innenoberfläche der Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche oder durch waagrechtes Rollen erfolgen; heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden werden. Die Yttrium-90-Chlorid-/Natriumacetatlösung-/Ibritumomab-Tiuxetan-Lösung bei Raumtemperatur fünf Minuten lang inkubieren. Eine Inkubationszeit von mehr als sechs Minuten bzw. weniger als vier Minuten führt zu einer inadäquaten Radioinkorporation.
Schritt 4: Geben Sie den Formulierungspuffer in die Reaktionsflasche
Entnehmen Sie mit einer sterilen 10-ml Spritze, die mit einer grosskalibrigen Kanüle (18-20 G) bestückt ist, den Formulierungspuffer. Entnehmen Sie kurz vor Ende der 5-minütigen Inkubationszeit ein entsprechendes Volumen Luft aus der Reaktionsflasche, um einen Druckausgleich herbeizuführen. Füllen Sie am Ende der 5-minütigen Reaktionszeit die Reaktionsflasche mit dem Formulierungspuffer auf ein Gesamtvolumen von 10 ml auf und beenden Sie damit die Inkubation. Lassen Sie die Formulierungspufferlösung vorsichtig an der Wand der Reaktionsflasche entlang einfliessen. Die Mischung darf nicht geschüttelt und gerüttelt werden und eine Schaumbildung muss vermieden werden.
Schritt 5: Prüfen Sie die Yttrium-90-markierte Zevalin-Lösung auf ihre radiochemische Reinheit (siehe Qualitätskontrolle).
Eine ausreichende radiochemische Reinheit der markierten Lösung ist gegeben, solange mindestens 95% Yttrium-90 im monoklonalen Antikörper eingebaut ist.
Achtung: Die Patientendosis darf 1184 MBq nicht überschreiten.
Eine zubereitete Infusionslösung mit Zevalin sollte sofort nach der Herstellung verwendet werden. Beim Auftreten einer Verzögerung sollte die Lösung lichtgeschützt bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Unter diesen Bedingungen kann die Lösung innerhalb der nächsten 8 Stunden noch verwendet werden. Zevalin enthält keinerlei antibakteriell wirksame Konservierungsstoffe; daher ist auf die Erhaltung der Sterilität der hergestellten Lösung zu achten.
Nach der Anwendung sollte sämtliches in Zusammenhang mit der Herstellung und Verabreichung des radiopharmazeutischen Präparates stehende Material einschliesslich aller nicht verbrauchten Produkte und deren Behältnisse dekontaminiert bzw. als radioaktiver Abfall behandelt und gemäss den einschlägigen nationalen und internationalen Vorschriften entsorgt werden. Kontaminiertes Material muss wie radioaktiver Abfall über die vorgeschriebenen Wege entsorgt werden.
Anmerkung zur Markierungsvorschrift von Zevalin mit Yttrium-90
Für die Herstellung von Yttrium-90-markiertem Zevalin muss steriles, pyrogenfreies, in der Schweiz registriertes Yttrium-90-Chlorid mit den nachfolgend aufgeführten Eigenschaften verwendet werden:
----------------------------------------------------
Gesamte extrahierbare Aktivität,
die zum Anwendungszeitpunkt
zur Verfügung steht ≥1,48 GBq
----------------------------------------------------
Konzentration der Radioaktivität 1,67 bis
zum Zeitpunkt der Verabreichung 3,34 GBq/ml
----------------------------------------------------
HCl-Konzentration 0,035-0,045 M
----------------------------------------------------
Chloridnachweis Positiv
----------------------------------------------------
Yttriumnachweis Positiv
----------------------------------------------------
Radiochemische Reinheit der ≥95% freies
Yttrium-90-Chloridlösung ionisches
Yttrium-90
----------------------------------------------------
Bakterielle Endotoxine ≤150 EU/ml
----------------------------------------------------
Sterilität Kein Wachstum
----------------------------------------------------
Radionuklidreinheit ≤0,74 MBq
Strontium-90-Gehalt Strontium-90/37
GBq Yttrium-90
----------------------------------------------------
Metallverunreinigungen
Metalle gesamt* ≤50 ppm
Metalle einzeln* Jeweils ≤10 ppm
----------------------------------------------------* Die zu untersuchenden Metalle sind vom speziellen Herstellungsverfahren abhängig. Die Prüfung---------------------------------------------------- Prozess-spezifische Verunreinigungen ---------------------------------------------------- Organischer Kohlenstoff Unterhalb der insgesamt (z.B. Bestimmungsgrenze* organische Chelatbildner) ---------------------------------------------------- Produktionsabfälle Unterhalb der (z.B. Ammoniak, Nitrat) Bestimmungsgrenze* ---------------------------------------------------- Alpha-Verunreinigungen Unterhalb der insgesamt Bestimmungsgrenze* ---------------------------------------------------- Sonstige Beta-Verunreinigungen Unterhalb der insgesamt (Nicht-Strontium-90) Bestimmungsgrenze* ---------------------------------------------------- Gamma-Verunreinigungen Unterhalb der insgesamt Bestimmungsgrenze* ----------------------------------------------------* Muss als Freigabeuntersuchung enthalten sein oder durch Prozessvalidierung kontrolliert werden,
Qualitätskontrolle
Die Qualitätskontrolle der Indium-111- bzw. Yttrium-90-markierten Zevalin-Injektionslösung auf radiochemische Reinheit wird mittels einer Sofort-Dünnschichtchromatographie (Instant Thin Layer Chromatography = ITLC) nach folgender Vorgehensweise durchgeführt.
Benötigtes Material, das nicht im Zevalin-Kit enthalten ist
Entwicklungskammer für die Chromatographie.
Mobile Phase: 0,9% Natriumchloridlösung, bakteriostatikumfrei.
Sterile 1-ml-Insulinspritze mit einer 25- bis 26-G-Kanüle.
ITLC Streifen (z.B. ITLC Kieselsäuregel (SG) Platten Art. Nr. 61885, Gelman Sciences, Ann Arbor, Michigan), Abmessungen: 0,5 cm × 6 cm, Startpunkt: 1,4 cm, Schnittlinie: 3,5 cm, Fliessmittelfront: 5,4 cm.
Geeignetes Gerät zur Messung der Radioaktivität (wie z.B. Gamma-Counter, Flüssig-Szintillationscounter).
Testverfahren
1) Geben Sie 0,9% Natriumchloridlösung in die Entwicklungskammer und vergewissern Sie sich, dass der Inhalt unterhalb der 1,4-cm Startpunktmarkierung steht.
2) Geben Sie mit einer 1-ml Insulinspritze einen hängenden Tropfen (7-10 µl) Indium-111- bzw. Yttrium-90-markiertes Zevalin auf den Startpunkt des ITLC-Streifens. Betropfen Sie immer nur einen Streifen und bearbeiten Sie insgesamt drei ITLC-Streifen.
3) Geben Sie den ITLC-Streifen in die Entwicklungskammer und lassen Sie die Fliessmittelfront die 5,4-cm-Markierung passieren.
4) Entfernen Sie den ITLC-Streifen und schneiden Sie ihn an der 3,5 cm-Schnittlinie durch. Messen Sie die Radioaktivität mit einem entsprechenden Zählgerät (gemäss den Gerätespezifikationen des entsprechenden Geräteherstellers) über eine Minute (CPM), dokumentieren Sie die um die Hintergrundswerte korrigierten Nettowerte.
5) Berechnen Sie die durchschnittliche radiochemische Reinheit (RCP) wie folgt:
% RCP = [netto CPM der unteren Hälfte: (netto CPM der oberen Hälfte + netto CPM der unteren Hälfte)] × 100
6) Wenn die durchschnittliche radiochemische Reinheit kleiner als 95% ist, darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden.
Gesetzliche Bestimmungen, Strahlenschutzhinweise, Abfallbeseitigung
Die Anwendung radioaktiver Stoffe an Menschen ist durch die «Verordnung über den Strahlenschutz» vom 22.6.94 geregelt. Für den Umgang mit den radioaktiven Stoffen ist eine Bewilligung des Bundesamtes für Gesundheitswesen erforderlich. Beim Umgang mit radioaktiven Stoffen sowie der Beseitigung aller anfallenden radioaktiven Abfälle sind die Schutzvorkehrungen der oben erwähnten Verordnung zu beachten, um jede unnötige Strahlenbelastung von Patienten und Personal zu vermeiden. Die nicht verbrauchten radioaktiven Lösungen und die mit diesen kontaminierten Gegenstände müssen bis zum Abklingen der Aktivität auf die Freigrenze des Radionuklids in einem für diese Zwecke eingerichteten Abklingraum aufbewahrt werden. Aus Gründen des Strahlenschutzes muss der Patient in einer Abteilung mit entsprechender Genehmigung zur therapeutischen Anwendung offener radioaktiver Strahlenquellen behandelt werden. Er darf entlassen werden, wenn die Expositionsraten den gültigen Bestimmungen entsprechen.
56114 (Swissmedic).
Schering (Schweiz) AG, 6341 Baar.
März 2004.