Pharmakokinetik

Absorption
In Dosen von 4 bis 12 mg/kg als tägliche Einzeldosis über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen ist die Pharmakokinetik von Daptomycin allgemein linear und zeitunabhängig. Steady-State-Konzentrationen stellen sich nach der dritten täglichen Dosis ein.
Tierversuche haben gezeigt, dass Daptomycin nach oraler Anwendung nicht in signifikantem Ausmass resorbiert wird.

Distribution
Entsprechend einer Verteilung vorwiegend innerhalb des extrazellulären Raums belief sich das Steady-State-Verteilungsvolumen von Daptomycin bei gesunden erwachsenen Freiwilligen auf ungefähr 0.1 l/kg. Tierversuchsstudien zur Gewebeverteilung haben ergeben, dass sich Daptomycin nach Einzel- und Mehrfachgabe vorzugsweise in stark vaskularisiertem Gewebe verteilt und in geringerem Mass die Bluthirnschranke sowie die Plazentaschranke passiert.
Daptomycin wird konzentrationsunabhängig und reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden. Bei gesunden Freiwilligen sowie bei Patienten unter Behandlung mit Daptomycin, Probanden mit Niereninsuffizienz eingeschlossen, belief sich die Proteinbindung durchschnittlich auf etwa 90%.

Metabolismus

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Daptomycin beim Menschen nicht bzw. nur begrenzt über Lebermikrosomen metabolisiert wird und dass die Beteiligung des CYP450-Systems an der Verstoffwechslung von Daptomycin minimal ist. Die Analyse der Plasmaproben von Probanden, die eine Daptomycin-Dosis von 6 mg/kg erhalten hatten, erbrachte keinerlei Hinweise auf eine Verstoffwechslung ein Hinweis darauf, dass nur ein geringfügiger bis kein systemischer Metabolismus stattfindet.
Ausserdem wurden nach Verabreichung von radioaktiv markierter Substanz an Menschen im Plasma hinsichtlich der applizierten Gesamtradioaktivität sowie mikrobiologisch aktiver Konzentrationen keine Metaboliten nachgewiesen. Bei zwei von vier im Urin festgestellten, weniger bedeutenden Metaboliten handelt es sich um oxidative Phase-I-Metaboliten in niedrigen Konzentrationen. Der Ort dieser Metabolisierung ist unbekannt
.

Elimination
Daptomycin wird vorwiegend renal ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Daptomycin besitzt keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Daptomycin beim Menschen. Entsprechend scheint eine nur minimale bis keine aktive tubuläre Sekretion von Daptomycin zu erfolgen.
Nach intravenöser Anwendung liegt die Plasma-Clearance von Daptomycin bei ungefähr 7 bis 9 ml/h/kg, die renale Clearance bei 4 bis 7 ml/h/kg.
In einer Massenbilanzuntersuchung mit radioaktiv markiertem Material lag die Wiederfindung im Urin hinsichtlich der Gesamtradioaktivität bei 78% der verabreichten Dosis, während die Wiederfindung von unverändertem Daptomycin im Urin etwa 50% der Dosis betrug. Ungefähr 5% der radioaktiv markierten Dosis wurde mit den Fäzes ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter
Eine Dosisanpassung allein auf Grundlage des Alters ist nicht erforderlich. Die Nierenfunktion sollte jedoch beurteilt werden. Liegt eine schwere Niereninsuffizienz vor, so ist eine Dosisminderung geboten.

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre alt)
Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre alt) wurde nicht ermittelt.

Übergewicht
Im Vergleich zu nicht-übergewichtigen Probanden ist die anhand der AUC gemessene systemische Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-40 kg/m2) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von >40 kg/m2) um 42% erhöht. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von Übergewicht wird jedoch nicht für erforderlich gehalten.

Geschlecht
Es wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsbedingten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Daptomycin dokumentiert.

Niereninsuffizienz
Die Anwendung einer Einzeldosis von 4 mg oder 6 mg Daptomycin/kg bei Probanden mit Niereninsuffizienz verschiedener Ausprägungsgrade ging mit einer Verminderung der Clearance (CL) von Daptomycin sowie einer Erhöhung der systemischen Exposition (AUC) einher. Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKr <30 ml/min) und terminaler Niereninsuffizienz waren Exposition (AUC) und Eliminationshalbwertszeit gegenüber gesunden Probanden um das Zwei- bis Dreifache erhöht. Zur Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patienten s. «Dosierung/Anwendung».

Leberinsuffizienz
Nach Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg ist die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Probanden mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Zirrhose-Klassifikation B) im Vergleich mit nach Geschlecht, Alter und Gewicht gemachten gesunden Freiwilligen nicht verändert. Die Anwendung von Daptomycin bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz erfordert keine Anpassung der Dosierung. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde nicht evaluiert.