Präklinische Daten

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur standen bei Tieren primär mit dem Zeitraum zwischen den Anwendungen und sekundär mit der AUC in Zusammenhang und gingen in der Regel mit Erhöhungen der CPK-Werte einher. Die mikroskopischen Veränderungen waren in der Sklelettmuskulatur nur sehr gering ausgeprägt (annähernd 0.05% der Muskelfasern waren betroffen). Fibrose oder Rhabdomyolyse war nicht zu beobachten. In Abhängigkeit von der Studiendauer erwiesen sich sämtliche muskelspezifischen Wirkungen einschliesslich mikroskopischer Veränderungen innerhalb von 1-3 Monaten nach Beendigung der Anwendung als vollständig reversibel (CPK stellte sich innerhalb weniger Tage wieder auf den Baselinewert ein). Funktionelle oder pathologische Veränderungen der glatten Muskulatur oder der Herzmuskulatur waren nicht erkennbar.
Die Sicherheitsspanne für Skelettmuskeleffekte bei einer Dosierung von 6 mg/kg täglich wurde von den Werten der No Observed Adverse Effect (NOAEL)-Dosis nach i.v.-Gabe unter Verwendung eines standardisierten AUC-Vergleichs abgeleitet. Auf dieser Basis liegen die Sicherheitsspannen in den 1-Monatsversuchen zwischen den Muskeleffekten bei Tieren verglichen mit der klinischen Dosis von 6 mg/kg bei Ratten bzw. Hunden bei dem 0.8- bzw. 2.3-fachen. In den 3- bis 6-Monatsversuchen ergaben sich bei den AUC-Vergleichen zwischen Tier und Mensch keine Sicherheitsspanne. Dabei sollte darauf hingewiesen werden, dass es sich hierbei um eine konservative Schätzung handelt, bei der die Zeit zwischen den Dosierungen nicht berücksichtigt wird, die eine Patch-Reparatur der Myozytenplasmamembran erlaubt. Weiterhin zeigen simulierte Plasmakonzentrationsprofile für infizierte Patienten unter einer Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden, dass sich Daptomycin rasch verteilt. Dadurch sinken die Plasmakonzentrationen innerhalb von etwa 8 Stunden auf weniger als 20 mcg/ml. Danach bleiben die Plasmakonzentrationen bis zur nächsten Dosierung auf diesem niedrigen Wert. Die verlängerte Zeit mit niedrigen Plasmakonzentrationen könnte die geringe Skelettmyopathie-Inzidenz erklären, die in der Klinik angesichts der Sicherheitsspannen, die ausschliesslich auf der AUC basierten, beobachtet wurde.
Wirkungen auf periphere Nerven wurden nach Anwendung von Dosen beobachtet, die über den Dosen lagen, die mit Wirkungen auf die Skelettmuskulatur bei erwachsenen Ratten und Hunden assoziiert waren, und standen in erster Linie mit der Plasma-Cmax in Verbindung. Die Veränderungen hinsichtlich peripherer Nerven waren durch minimale bis leichte axonale Degeneration gekennzeichnet und häufig mit funktionellen Veränderungen verknüpft. Die mikroskopischen und funktionellen Wirkungen bildeten sich im 6-Monatsversuch innerhalb von 3 Monaten nach der Behandlung nicht vollständig zurück. In einer separaten 2-Wochen-Studie waren 6 Monate nach der Behandlung keine funktionellen und nur minimale mikroskopische Veränderungen evident. Die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf periphere Nerven lagen bei Ratten bzw. Hunden 8- bzw. 2-fach höher, wenn man einen Vergleich der Cmax-Werte beim No Observed Effect Dose Level (NOEL) bei einer klinischen Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden zugrunde legt.
Im Gegensatz zu erwachsenen Hunden schienen juvenile Hunde für Läsionen der peripheren Nerven anfälliger zu sein als für Skelettmyopathie. Juvenile Hunde entwickelten bei Dosen, die unterhalb der mit Skelettmuskeltoxizität assoziierten Dosen lagen, Läsionen der peripheren und spinalen Nerven.
Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität erbrachten keine Hinweise auf Wirkungen auf die Fertilität oder embryofetale bzw. postnatale Entwicklung. Allerdings kann Daptomycin bei trächtigen Ratten die Plazenta passieren (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»). Die Ausscheidung von Daptomycin in die Milch laktierender Tiere wurde nicht untersucht.
Langzeitstudien zur Karzinogenität an Nagern wurden nicht durchgeführt. In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zur Gentoxizität hat sich Daptomycin weder als mutagen noch als klastogen erwiesen.