AMZVZusammensetzungWirkstoff: Bevacizumabum.
Hilfsstoffe: Trehalosedihydrat, Natriumphosphat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitKonzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung.
Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis hellbraune sterile Flüssigkeit zur intravenösen Infusion.
1 Durchstechflasche zu 4 ml enthält 100 mg Bevacizumab.
1 Durchstechflasche zu 16 ml enthält 400 mg Bevacizumab.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenMetastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom
Avastin (Bevacizumab) ist in Kombination mit intravenösem 5-Fluorouracil/Folinsäure oder intravenösem 5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums indiziert.
Lokal rezidivierendes oder metastasiertes Mammakarzinom
Avastin (Bevacizumab) ist in Kombination mit Paclitaxel zur Erstlinientherapie von Patienten mit HER2-negativem, lokal rezidivierendem oder metastasiertem Mammakarzinom indiziert.
Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) Erstlinientherapie in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie bei nicht-resezierbarem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem, nicht-plattenepithelartigem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).
Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom
Avastin in Kombination mit Interferon alfa-2a ist zur Erstlinientherapie von nephrektomierten Patienten mit fortgeschrittenem und/ oder metastasierendem Nierenzellkarzinom indiziert.
Dosierung/AnwendungAllgemeines
Die Initialdosis Avastin sollte über 90 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, kann die zweite Infusion über 60 Minuten infundiert werden. Wenn die über 60 Minuten verabreichte Infusion gut vertragen wird, ist bei allen weiteren Infusionen eine Infusionsdauer von 30 Minuten ausreichend.
Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus verabreichen.
Infusionen mit Avastin dürfen nicht mit Dextrose- oder Glukoselösungen verabreicht oder gemischt werden.
Eine Dosisreduktion von Avastin wegen unerwünschter Wirkungen wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls sollte Avastin entweder ganz oder vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom
Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 5 mg/kg Körpergewicht, einmal alle 14 Tage als intravenöse Infusion verabreicht.
Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der Krankheit fortzuführen.
Lokal rezidivierendes oder metastasiertes Mammakarzinom
Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Avastin 5 mg/kg alle 2 Wochen oder 15 mg/kg alle 3 Wochen wurde nicht untersucht. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der malignen Krankheit fortzuführen.
Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) Avastin wird zusätzlich zu einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie für eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Avastin als Monotherapie bis zur Krankheitsprogression fortgeführt.
Die empfohlene Dosierung von Avastin in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie beträgt einmal 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom
Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion.
Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht wurde nicht untersucht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Zu beachten sind jedoch die Befunde zur Dysplasie der Epiphysenfuge in Tierversuchen (siehe «Präklinische Daten»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Niereninsuffizienz
Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Leberinsuffizienz
Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Avastin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen:
einen Bestandteil dieses Präparates;
CHO-(Chinese hamster ovary)-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper.
Avastin darf nicht bei Patienten mit unbehandelten Metastasen am zentralen Nervensystem (ZNS) angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenGastrointestinale Perforationen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Bei Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer gastrointestinalen Perforation bestehen, wenn sie mit Avastin behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, bei denen sich eine gastrointestinale Perforation entwickelt, muss Avastin endgültig abgesetzt werden.
Fisteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Patienten unter Avastin-Behandlung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Avastin ist bei Patienten mit Tracheoösophageal-Fisteln oder anderen Fisteln vom Schweregrad 4 dauerhaft abzusetzen. Zur fortgesetzten Anwendung von Avastin bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor. Im Falle eines Auftretens von inneren Fisteln, die sich nicht im Gastrointestinaltrakt befinden, sollte das Absetzen von Avastin in Erwägung gezogen werden.
Hypertonie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Bei mit Avastin behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz einer Hypertonie festgestellt. Aus klinischen Sicherheitsdaten geht hervor, dass die Inzidenz einer Hypertonie wahrscheinlich dosisabhängig ist. Eine vorbestehende Hypertonie sollte vor Beginn einer Behandlung mit Avastin adäquat eingestellt sein. Es liegen keine Informationen über den Effekt von Avastin bei Patienten vor, bei denen bei Einleitung der Therapie mit Avastin eine unbehandelte Hypertonie besteht. Es wird empfohlen, während einer Therapie mit Avastin den Blutdruck zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In den meisten Fällen konnte die Hypertonie durch eine individuell angepasste, antihypertensive Standardtherapie angemessen eingestellt werden. Avastin sollte endgültig abgesetzt werden, wenn eine klinisch signifikante Hypertonie durch eine antihypertensive Behandlung nicht adäquat eingestellt werden kann, oder wenn der Patient eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie entwickelt (siehe auch weiter unten und «Unerwünschte Wirkungen», «Erfahrungen nach der Markteinführung»).
Proteinurie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
In klinischen Studien war die Häufigkeit von Proteinurie bei Patienten unter Avastin in Kombination mit Chemotherapie höher als bei Patienten unter Chemotherapie allein. Grad 4 Proteinurie (nephrotisches Syndrom) trat gelegentlich bei Patienten unter Avastin auf.
Bei Patienten, bei denen sich eine Proteinurie Grad 4 entwickelt, sollte Avastin endgültig abgesetzt werden.
Wundheilung (siehe «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Präklinische Daten»)
Avastin kann den Wundheilungsprozess beeinträchtigen. Eine Therapie mit Avastin sollte frühestens 28 Tage nach einer grösseren Operation beziehungsweise erst nach vollständig erfolgter Wundheilung eingeleitet werden. Bei Patienten, bei denen während der Therapie mit Avastin Wundheilungskomplikationen auftreten, ist Avastin abzusetzen, bis die Wunde vollständig verheilt ist. Bei einer elektiven Operation sollte die Therapie mit Avastin unterbrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Arterielle Thromboembolie
In klinischen Studien war die Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Schlaganfall, transienter ischämischer Attacken (TIA) und Myokardinfarkten bei den Patienten, die Avastin in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden.
Avastin sollte bei Patienten, bei denen sich arterielle Thromboembolien entwickeln, endgültig abgesetzt werden.
Patienten mit arterieller Thromboembolie in der Vorgeschichte oder einem Alter über 65 Jahren, die Avastin in Kombination mit Chemotherapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für arterielle Thromboembolien während der Behandlung mit Avastin. Bei der Behandlung solcher Patienten mit Avastin ist daher Vorsicht geboten.
Venöse Thromboembolien
Patienten unter einer Avastin-Behandlung haben möglicherweise ein Risiko für die Entwicklung venöser Thromboembolien einschliesslich Lungenembolien. Bei Patienten mit einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Lungenembolie sollte Avastin abgesetzt werden, Patienten mit einer Lungenembolie <= Grad 3 sind engmaschig zu überwachen.
Chronische Herzinsuffizienz (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
In klinischen Studien wurden Ereignisse gemeldet, die einer chronischen Herzinsuffizienz (CHF) entsprachen. Die Symptomatik reichte von einer asymptomatischen Abnahme der linksventrikulären Auswurfsfraktion (LVEF) bis zu symptomatischer CHF, die eine Behandlung oder Hospitalisierung erforderte. Die meisten Patienten mit CHF litten unter einem metastasierten Mammakarzinom und hatten eine vorhergehende Anthracyclin-Behandlung oder eine vorhergehende Strahlentherapie der linken Brustwand erhalten oder hatten andere Risikofaktoren für eine CHF, wie z.B. eine vorbestehende Koronarerkrankung oder eine begleitende kardiotoxische Therapie. Bei der Avastin-Behandlung von Patienten mit klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung oder vorbestehender chronischer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.
Neutropenie
Bei Patienten, die mit myelotoxischen Chemotherapieregimen und Avastin behandelt worden waren, wurden im Vergleich zu denjenigen Patienten, die nur Chemotherapie erhalten hatten, häufiger schwere Neutropenien, febrile Neutropenien oder Infektionen mit schwerer Neutropenie (einschliesslich einiger Todesfälle) beobachtet.
Blutungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Patienten, die mit Avastin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen, speziell für tumorassoziierte Blutungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Hämorrhagien»). Bei Patienten, bei denen unter der Therapie mit Avastin Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, sollte Avastin endgültig abgesetzt werden.
Das Risiko für eine ZNS-Blutung bei Patienten mit ZNS-Metastasen, die Avastin erhielten, konnte nicht beurteilt werden, da diese
Patienten aus den klinischen Studien ausgeschlossen wurden.
Da in den klinischen Studien der tägliche Gebrauch von nicht-steroidalen Antiinflammatorika [NSAIDs] (Acetylsalicylsäure in Dosen >325 mg täglich sowie andere NSAIDs) ausgeschlossen war, liegen keine Erfahrungen über Avastin in Kombination mit diesen Substanzen vor.
Es liegen keine Informationen zum Sicherheitsprofil von Avastin vor bei Patienten mit kongenitalen Blutungsstörungen, erworbener Koagulopathie, oder bei Patienten, die vor Einleitung der Therapie mit Avastin zur Behandlung einer Thromboembolie Antikoagulanzien in voller Dosishöhe erhalten hatten, da solche Patienten von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Daher ist vor Einleitung einer Therapie mit Avastin bei solchen Patienten Vorsicht geboten.
Zu Patienten, die Antikoagulanzien zur Prophylaxe erhalten hatten, liegen nur eingeschränkte Informationen vor. Jedoch war bei diesen Patienten die Rate von Blutungen Grad 3 und höher offenbar nicht erhöht. Das Gleiche gilt auch für Patienten, bei denen sich unter Therapie mit Avastin eine Venenthrombose entwickelte und die gleichzeitig Warfarin in voller Dosishöhe und mit Avastin behandelt wurden.
Mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon in Kombination mit Avastin liegen keine Erfahrungen vor.
Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die mit Avastin behandelt wurden, können dem Risiko schwerer und manchmal letal verlaufender pulmonalen Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Tumorbedingte Blutungen») unterliegen. Patienten mit kürzlich aufgetretener pulmonaler Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (>½ Teelöffel Blut pro Ereignis) dürfen nicht mit Avastin behandelt werden.
Enzephalopathie
Hypertensive Enzephalopathie
Sehr seltene Fälle mit hypertensiver Enzephalopathie sind gemeldet worden, die vereinzelt tödlich verliefen. Zu den Symptomen einer hypertensiven Enzephalopathie gehören Kopfschmerzen, verringerte Aufmerksamkeit, Verwirrtheit oder Stupor, mit oder ohne Krämpfe (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Hypertonie» und «Erfahrungen nach der Markteinführung»).
Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
In seltenen Fällen ist bei Patienten, die mit Avastin behandelt wurden, das Auftreten einer Symptomatik gemeldet worden, die mit dem reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) übereinstimmt. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem mit der folgenden Symptomatik manifestiert: Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne Begleithypertonie. Die Diagnose eines RPLS muss durch bildgebende Verfahren zur Gehirnuntersuchung bestätigt werden. Bei Patienten, die ein RPLS erleiden, wird empfohlen, die spezifischen Symptome, einschliesslich Hypertonie, zu behandeln und die Therapie mit Avastin abzusetzen. Die Sicherheit einer erneuten Verabreichung von Avastin an Patienten, die zuvor ein RPLS erlitten haben, ist nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Erfahrungen nach der Markteinführung»).
Die Differenzialdiagnose zwischen hypertensiver Enzephalopathie und reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom kann schwierig sein, und es können auch Mischformen auftreten.
Infusionsreaktionen
Infusionsbezogene unerwünschte Wirkungen waren selten (<3%). Schwere Reaktionen während der Infusion von Avastin traten bei zwei Patienten auf. Ein Patient litt während der Verabreichung der ersten Dosis an Stridor und Stenoseatmung. Bei einem zweiten Patienten, der Paclitaxel und anschliessend Avastin erhalten hatte, stellte sich eine Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ III ein, die während der dritten Infusion von Avastin eine Hospitalisierung erforderlich machte. Beide Patienten sprachen auf medikamentöse Massnahmen an. Informationen über eine erneute Exposition sind nicht verfügbar.
Die Infusion von Avastin sollte bei Auftreten schwerer Infusionsreaktionen abgebrochen und eine geeignete medikamentöse Therapie verabreicht werden.
Es liegen keine Angaben über die geeignetste Methode zur Ermittlung von Patienten vor, die nach einer schweren Infusionsreaktion bedenkenlos wieder mit Avastin behandelt werden könnten.
Immunogenität
Wie alle therapeutischen Proteine besitzt auch Avastin ein immunogenes Potenzial. Die Häufigkeit einer Antikörperbildung bei Patienten, die mit Avastin behandelt wurden, konnte nicht zufrieden stellend ermittelt werden, da sich die Sensitivität des Tests nicht für den zuverlässigen Nachweis niedriger Titer eignete. Die Seren von zirka 500 Patienten, die mit Avastin - hauptsächlich in Kombination mit einer Chemotherapie - behandelt worden waren, wurden mit Hilfe von Enzyme-linked immunosorbent assays (ELISAs) untersucht. Hierbei wurden keine hohen Titer von Humanantikörpern gegen Avastin festgestellt.
Daten zur Immunogenität hängen in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des verwendeten Tests ab. Zudem kann die ermittelte Häufigkeit eines positiven Antikörperbefunds in einem Test durch verschiedene Faktoren beeinflusst sein, wie beispielsweise Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikamente sowie zugrunde liegende Krankheiten. Aus diesem Grund kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Avastin mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
InteraktionenEs wurden keine formalen Arzneimittelinteraktionsstudien mit anderen Antitumormitteln durchgeführt. Jedoch geht aus den bisher vorliegenden Daten hervor, dass sich Bevacizumab nicht auf die Pharmakokinetik von 5-Fluorouracil (5-FU), Carboplatin, Paclitaxel oder Doxorubicin auswirkt.
In der Phase-III-Pivotal-Studie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums (Studie AVF2107g) waren die Konzentrationen von Irinotecan bei den Patienten, die IFL (Irinotecan/5-FU/Leucovorin) allein, beziehungsweise in Kombination mit Avastin erhielten, vergleichbar. Die Konzentrationen von SN38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, wurden in einer Untergruppe von Patienten analysiert (etwa 30 pro Behandlungsarm). Die SN38-Konzentrationen waren bei den Patienten, die IFL in Kombination mit Avastin erhielten, im Durchschnitt um 33% höher als bei den Patienten, die nur IFL erhielten. Wegen der hohen interindividuellen Variabilität und der kleinen Stichprobe ist unklar, ob die festgestellte Erhöhung der SN38-Spiegel auf Avastin zurückzuführen ist. Bei den mit IFL + Avastin behandelten Patienten waren unerwünschte Wirkungen wie Diarrhöe und Leukopenie (bekannte Nebenwirkungen von Irinotecan) etwas häufiger und es wurden auch mehr Dosisreduzierungen von IFL angegeben. Bei Patienten, bei
denen sich unter der Kombinationstherapie mit Avastin und Irinotecan eine schwere Diarrhöe, Leukopenie oder Neutropenie ent-
wickelt, sollte die Irinotecan-Dosis gemäss den Angaben in der Fachinformation von Irinotecan modifiziert werden.
Die Ergebnisse der Studie BO17704 wiesen keinen signifikanten Effekt von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Cisplatin nach.
Wegen der hohen Variabilität innerhalb der Patienten und der begrenzten Anzahl geprüfter Patienten erlauben die Resultate der Studie BO17704 keinen sicheren Schluss zu ziehen zum Einfluss von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin.
Die Ergebnisse der Studie BO17705 zeigten keinen signifikanten Effekt von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a.
Nicht-steroidale Antirheumatika und Antikoagulanzien
Für die Anwendung von nicht-steroidalen Antiinflammatorika oder Antikoagulantien bei der Therapie mit Avastin siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Kombination von Bevacizumab und Sunitinib
In zwei klinischen Studien bei Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom wurde bei 7 von 19 Patienten, die Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) in Kombination mit Sunitinib (50 mg täglich) erhielten, über eine mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA) berichtet.
MAHA ist eine hämolytische Erkrankung, bei der sich eine Fragmentierung der roten Blutzellen, Anämie und Thrombozytopenie manifestieren kann. Zudem wurden bei einigen dieser Patienten Hypertonie (einschliesslich hypertensive Krise), erhöhtes Kreatinin und neurologische Symptome beobachtet. Alle diese Beobachtungen waren nach Absetzen von Bevacizumab und Sunitinib reversibel.
Strahlentherapie
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Anwendung von Strahlentherapie und Avastin wurde nicht ermittelt.
Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaft
Da die Angiogenese für die fötale Entwicklung von entscheidender Bedeutung ist, könnte die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Avastin den Ausgang einer Schwangerschaft negativ beeinflussen.
Bei schwangeren Frauen wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien durchgeführt. Da IgG die Plazentaschranke passiert, ist es denkbar, dass Avastin beim Föten die Angiogenese hemmt. Deshalb sollte Avastin während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter wird dringend empfohlen, während einer Therapie mit Avastin eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Aus pharmakokinetischen Überlegungen sollten die Verhütungsmassnahmen bis zu mindestens 6 Monaten nach der letzten Verabreichung von Avastin fortgesetzt werden. Avastin hat sich nach Verabreichung in Kaninchen als embryotoxisch und teratogen erwiesen (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Bevacizumab in die Muttermilch übertritt. Da mütterliches IgG in die Muttermilch sezerniert wird und Avastin das Wachstum und die Entwicklung des Säuglings hemmen könnte, sollten Frauen während einer Therapie mit Avastin abstillen, bzw. nach der letzten Verabreichung von Avastin mindestens 6 Monate lang nicht stillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien über die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es liegen jedoch keine Hinweise darauf vor, dass eine Behandlung mit Avastin eine Zunahme unerwünschter Wirkungen zur Folge hat, welche die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen oder sich negativ auf die geistigen Fähigkeiten auswirken könnten.
Unerwünschte WirkungenMehr als 3'500 Patienten mit verschiedenen malignen Tumoren wurden innerhalb von klinischen Studien mit Avastin (mehrheitlich in Kombination mit Chemotherapie) behandelt. Nachfolgend wird das Sicherheitsprofil dieser Studienpopulation gezeigt. Betreffend die Postmarketing-Erfahrungen siehe weiter unten.
Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren folgende (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
gastrointestinale Perforationen;
Blutungen, inkl. pulmonale Hämorrhagie/Hämoptoe, die bei NSCLC-Patienten häufiger auftraten;
arterielle Thromboembolie.
Die in allen klinischen Studien bei Patienten, die Avastin erhielten, am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Hypertonie, Müdigkeit oder Asthenie, Diarrhöe, Übelkeit und Abdominalschmerzen.
Auswertungen der klinischen Sicherheitsdaten ergaben, dass das Auftreten von Hypertonie und Proteinurie unter einer Therapie mit Avastin wahrscheinlich dosisabhängig ist.
In einer randomisierten, doppelblinden, wirkstoffkontrollierten Phase-III-Studie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums (Studie AVF2107g) wurden 396 Patienten mit IFL + Placebo (Arm 1), 392 Patienten mit IFL + Avastin (Arm 2) und 109 Patienten mit 5-FU/LV (5-Fluorouracil/Leucovorin) + Avastin (Arm 3) behandelt. Die Aufnahme von Patienten in den Behandlungsarm mit 5-FU/LV + Avastin wurde wie vorab im Prüfprotokoll festgelegt abgebrochen, nachdem sich die Sicherheit der Kombination Avastin plus IFL bestätigt hatte und diese von einem unabhängigen Monitoringkomitee, das eine unverblindete Zwischenanalyse überprüfte, als sicher angesehen wurde.
In Studie AVF2107g starben 4,9% der Patienten im IFL-Arm und 3,0% der Patienten im IFL + Avastin-Arm innerhalb von 60 Tagen nach der Randomisierung. Diese Todesfälle sind zu 90% auf eine Tumorprogression zurückzuführen. Die mediane Dauer der Sicherheitsbeobachtung betrug im IFL + Placebo-Arm 28 Wochen und im IFL + Avastin-Arm 40 Wochen. Die Nebenwirkungsraten wurden nicht nach der Länge der Behandlungsdauer adjustiert. Während der randomisierten Behandlung traten bei 2,8% der Patienten im IFL + Placebo-Arm und bei 2,6% der Patienten im IFL + Avastin-Arm schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf, die den Tod zur Folge hatten. Unerwünschte Wirkungen, die zum Absetzen des Prüfmedikaments (Avastin oder Placebo) führten, traten während der randomisierten Behandlung bei 7,1% der Patienten im IFL + Placebo-Arm und bei 8,4% der Patienten im IFL + Avastin-Arm auf.
Unerwünschte Wirkungen von Schweregrad 3 oder 4 nach den Kriterien des NCI (NCI-CTC, National Cancer Institute - Common
Toxicity Criteria) traten im IFL + Placebo-Arm bei 74% der Patienten und im IFL + Avastin-Arm bei 85% der Patienten auf (siehe Tabelle 1). Häufige unerwünschte Wirkungen sämtlicher Schweregrade, die als möglicherweise mit Avastin in Kausalzusammenhang stehende Nebenwirkungen eingestuft wurden, waren Anorexie, Obstipation, Epistaxis, Hypertonie und Schmerzen (siehe Tabelle 2). Die Häufigkeit von Epistaxis und Hypertonie war in allen Studien mit Avastin relativ konstant.
Die in Tabelle 1 vorgestellten Daten basieren auf den Erfahrungen mit der empfohlenen Dosis Avastin bei 788 in Studie AVF2107g mit IFL behandelten Patienten.
Tabelle 1. Unerwünschte Wirkungen von Schweregrad 3 und 4 nach den NCI-CTC-Kriterien (Unterschied der Inzidenz zwischen Arm 1 und Arm 2 >=2%) in Studie AVF2107g
Unerwünschte Wirkung Arm 1 Arm 2
Organklasse (MedDRA) #IFL + #IFL +
Placebo Avastin
(n= 396) (n= 392)
Patienten mit mindestens
1 unerwünschten Wirkung 293 (74,0%) 333 (84,9%)
Blut- und Lymphsystem
Leukopenie 123 (31,1%) 145 (37,0%)
Herz-Kreislauf
Hypertonie 9 (2,3%) 43 (11,0%)
Gefässe
Thromboembolie
(arterielle)* 3 (0,8%) 12 (3,1%)
Tiefe Venenthrombose 25 (6,3%) 35 (8,9%)
Gastrointestinale Störungen
Bauchschmerzen NNB 20 (5,1%) 28 (7,1%)
Diarrhöe NNB 98 (24,7%) 127 (32,4%)
Allgemeine Störungen und Reaktionen an
der Applikationsstelle
Schmerzen NNB 12 (3,0%) 20 (5,1%)# IFL = Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin (Behandlungsregime siehe Tabelle 4).* Basiert auf einer gepoolten Liste thromboembolischer Ereignisse arterieller Genese einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transiente ischämische Attacke und andere arterielle Thromboembolien.Die Daten wurden nicht nach der Länge der Behandlungsdauer adjustiert.Die mediane Dauer der Sicherheitsbeobachtung betrug 28 Wochen für Arm 1 und 40 Wochen für Arm 2. Das Sicherheitsprofil der Kombination 5-FU/LV + Avastin (Arm 3) im Vergleich zu IFL + Placebo (Arm 1) zeigt Tabelle 2. Die aufgetretenen unerwünschten Wirkungen bei den gleichzeitig in die Kombination IFL + Avastin (Arm 2) aufgenommenen Patienten sind ebenfalls angegeben.Tabelle 2. Unerwünschte Wirkungen sämtlicher Schweregrade während der randomisierten Behandlung (Unterschied der Inzidenz zwischen Arm 1 und Arm 2 beziehungsweise Arm 3 >=10%) in Studie AVF2107g: In Arm 3 aufgenommene Patienten sowie gleichzeitig in Arm 1 und 2 aufgenommene Patienten
MedDRA-Organklasse Arm 1 Arm 2* Arm 3
Unerwünschte Wirkung IFL + IFL + 5-FU/LV
Placebo Avastin (Bolus) +
(n= 98) (n= 102) Avastin
(n= 109)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Anorexie 29 44 37
(29,6%) (43,1%) (33,9%)
Nervensystem
Dysgeusie 8 12 21
(8,2%) (11,8%) (19,3%)
Augen
Augenerkrankung NNB 2 6 20
(2,0%) (5,9%) (18,3%)
Herz-Kreislauf
Hypertonie 14 22 37
(14,3%) (21,6%) (33,9%)
Atmungsorgane
Epistaxis 10 36 35
(10,2%) (35,3%) (32,1)
Dyspnoe 15 26 27
(15,3%) (25,5%) (24,8%)
Rhinitis NNB 12 26 23
(12,2%) (25,5%) (21,1%)
Gastrointestinale Störungen
Obstipation 28 41 32
MedDRA-Organklasse Arm 1 Arm 2* Arm 3
Unerwünschte Wirkung IFL + IFL + 5-FU/LV
Placebo Avastin (Bolus) +
(n= 98) (n= 102) Avastin
(n= 109)
(28,6%) (40,2%) (29,4%)
Rektale Hämorrhagie 2 17 9
(2,0%) (16,7%) (8,3%)
Stomatitis 13 24 19
(13,3%) (23,5%) (17,4%)
Haut
Trockene Haut 7 7 22
(7,1%) (6,9%) (20,2%)
Exfoliative Dermatitis 3 3 21
(3,1%) (2,9%) (19,3%)
Hautverfärbung 3 2 17
(3,1%) (2,0%) (15,6%)
Allgemeine Störungen und Reaktionen an
der Applikationsstelle
Schmerzen NNB 34 51 43
(34,7%) (50,0%) (39,4%)* Zeigte das Sicherheitsprofil zum Zeitpunkt der Entscheidung, dass die Kombination IFL + Avastin (Arm 2) sicher genug ist, woraufhin die Aufnahme in Behandlungsarm 5-FU/LV + Avastin (Arm 3) abgebrochen wurde.
In einer randomisierten, doppelblinden, wirkstoffkontrollierten Phase-II-Studie (Studie AVF2192g) wurde die Sicherheit von Avastin
bei 204 Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums untersucht, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren. Von diesen Patienten wurden 104 mit 5-Fluorouracil/Leucovorin (5-FU/LV) + Placebo (Arm 1) und 100 mit 5-FU/LV + Avastin (Arm 2) behandelt.
In dieser Studie starben 13,5% der Patienten im 5-FU/LV-Arm (Arm 1) und 5,0% der Patienten im 5-FU/LV + Avastin-Arm (Arm 2) innerhalb von 60 Behandlungstagen. Diese Todesfälle waren zu 5,8% (Arm 1) und zu 4,0% (Arm 2) auf eine Krankheitsprogression zurückzuführen. Die mediane Dauer der Sicherheitsbeobachtung betrug 23 Wochen für Arm 1 und 31 Wochen für Arm 2. Die Nebenwirkungsraten wurden nicht nach der Länge der Behandlungsdauer adjustiert. Während der randomisierten Behandlung traten bei 6,7% der Patienten in Arm 1 und bei 4,0% der Patienten in Arm 2 schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf, die zum Tod führten. Unerwünschte Wirkungen, die zum Absetzen der Prüfmedikation (Avastin oder Placebo) führten, traten während der Studie bei 11,5% der Patienten in Arm 1 und bei 10,0% der Patienten in Arm 2 auf.
Unerwünschte Wirkungen von Schweregrad 3 oder 4 nach den NCI-CTC-Kriterien traten bei 71,2% der Patienten im 5-FU/LV + Placebo-Arm und bei 87% der Patienten im 5-FU/LV + Avastin-Arm auf (siehe Tabelle 3). Häufige unerwünschte Wirkungen sämtlicher Schweregrade, die im 5-FU/LV + Avastin-Arm mit einer um >=5% höheren Inzidenz als im 5-FU/LV + Placebo-Arm auftraten, zeigt Tabelle 4.
Tabelle 3. Unerwünschte Wirkungen von Schweregrad 3 oder 4 nach den NCI-CTC-Kriterien während der randomisierten Therapie (Unterschied der Inzidenz zwischen Arm 1 und Arm 2 >=2%) in Studie AVF2192g
MedDRA-Organklasse Arm 1 Arm 2
Unerwünschte Wirkung 5-FU/LV + 5-FU/LV +
Placebo Avastin
(n= 104) (n= 100)
Patienten mit mindestens
1 unerwünschten Wirkung 74 (71,2%) 87 (87,0%)
Infektionen
Abszess 1 (1,0%) 3 (3,0%)
Sepsis 3 (2,9%) 8 (8,0%)
Harnweginfektion 0 2 (2,0%)
Blut- und Lymphsystem
Anämie 0 4 (4,0%)
Thrombozytopenie 0 2 (2,0%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypokaliämie 3 (2,9%) 5 (5,0%)
Nervensystem
Synkope 2 (1,9%) 4 (4,0%)
Zerebrale Ischämie 1 (1,0%) 3 (3,0%)
Schläfrigkeit 0 2 (2,0%)
Herz-Kreislauf
Hypertonie 3 (2,9%) 16 (16,0%)
Chronische Herzin-
suffizienz (CHF) 0 2 (2,0%)
Supraventrikuläre
Tachykardie 0 2 (2,0%)
Gefässe
Thromboembolie
MedDRA-Organklasse Arm 1 Arm 2
Unerwünschte Wirkung 5-FU/LV + 5-FU/LV +
Placebo Avastin
(n= 104) (n= 100)
(arterielle)* 5 (4,8%) 9 (9,0%)
Atmungsorgane
Dyspnoe 2 (1,9%) 7 (7,0%)
Hypoxie 0 2 (2,0%)
Gastrointestinale Störungen
Gastrointestinale
Störung 0 4 (4,0%)
Darmobstruktion 3 (2,9 %) 9 (9,0%)
Ileus 1 (1,0 %) 4 (4,0%)
Allgemeine Störungen und Begleit-
erscheinungen an der Verabreichungsstelle
Asthenie 12 (11,5%) 17 (17,0%)
Schmerzen NNB 2 (1,9%) 6 (6,0%)
Untersuchungen
Prothrombinzeit
verlängert 1 (1,0%) 3 (3,0%)5-FU/LV = 5-Fluorouracil/Leucovorin.* Basiert auf einer gepoolten Liste thromboembolischer Ereignisse arterieller Genese einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall, zerebraler Ischämie und zerebralem Infarkt und anderer arterieller Thromboembolien.Anmerkung: Die Daten sind nicht nach der Länge der Behandlungsdauer adjustiert.
Die mediane Dauer der Sicherheitsbeobachtung betrug 23 Wochen für Arm 1 und 31 Wochen für Arm 2.
Tabelle 4. Unerwünschte Wirkungen sämtlicher Schweregrade (NCI-CTC) während der randomisierten Therapie (Unterschied der Inzidenz zwischen Arm 1 und Arm 2 >=10%) in Studie AVF2192g
MedDRA-Organklasse Arm 1 Arm 2
Unerwünschte Wirkung 5-FU/LV + 5-FU/LV +
Placebo Avastin
(n= 104) (n= 100)
Insgesamt 102 (98,1%) 100 (100%)
Herz-Kreislauf
Hypertonie 5 (4,8%) 32 (32,0%)
Gastrointestinale Störungen
Stomatitis 13 (12,5%) 25 (25,0%)
Allgemeine Störungen und Reak-
tionen an der Applikationsstelle
Asthenie 63 (60,6%) 76 (76,0%)
Schmerzen NNB 21 (20,2%) 34 (34,0%)
Pyrexie 11 (10,6%) 24 (24,0%)5-FU/LV = 5-Fluorouracil/Leucovorin.Anmerkung: Die Daten sind nicht nach Länge der Behandlungsdauer adjustiert.
Die mediane Dauer der Sicherheitsbeobachtung betrug 23 Wochen für Arm 1 und 31 Wochen für Arm 2.
Weitere Angaben zu gewissen schweren unerwünschten Wirkungen
Bei den mit Avastin behandelten Patienten wurden folgende unerwünschten Wirkungen (nach NCI-CTC = Common Toxicity Criteria) beobachtet.
Gastrointestinale Perforationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Avastin wurde mit schwerwiegenden Fällen von gastrointestinalen Perforationen in Zusammenhang gebracht.
In klinischen Studien wurden gastrointestinale Perforationen mit einer Inzidenz von weniger als 1% bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder nicht-plattenepithelartigem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und von bis zu 2% bei Patienten mit einem metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinoms angegeben. Ungefähr ein Drittel der schwerwiegenden gastrointestinalen Perforationsfälle verliefen tödlich, was 0,2%-1% aller mit Avastin behandelten Patienten entspricht.
Das Auftreten dieser Ereignisse variierte in Art und Schweregrad und erstreckte sich von freier Luft im Röntgenbild des Abdomens, welche ohne Therapie wieder verschwand, bis zu intestinaler Perforation mit abdominalem Abszess und letalem Ausgang. In einigen Fällen lag eine intraabdominale Entzündung zugrunde, die entweder durch ein Magenulkus, eine Tumornekrose, eine Divertikulitis oder eine Chemotherapie-assoziierte Kolitis bedingt war. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem intraabdominalen Entzündungsprozess und der gastrointestinalen Perforation wurde nicht nachgewiesen.
Fisteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Avastin wurde mit schwerwiegenden Fällen von Fisteln in Zusammenhang gebracht, einschliesslich solchen, die zu einem fatalen Ausgang führten. In klinischen Studien mit Avastin wurde über gastrointestinale Fisteln mit einer Häufigkeit von bis zu 2% bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom berichtet, und weniger häufig auch bei Patienten mit anderen Tumorarten. Gelegentliche ( >=0,1% bis <1,0%) Berichte von anderen Arten von Fisteln (z.B. Tracheoösophageal-Fisteln, Bronchopleural-, Urogenitalund Gallenfisteln), wurden in verschiedenen Indikationen berichtet. Über Fälle von Fisteln wurde auch aus den Erfahrungen nach Markteinführung berichtet. Das Auftreten von Ereignissen wurde zu verschiedenen Zeitpunkten einer Behandlung mit Avastin im
Bereich von einer Woche bis länger als 1 Jahr nach Behandlungsbeginn dokumentiert, wobei die meisten Fälle innerhalb der ersten
6 Monate der Behandlung auftraten.
Wundheilung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Da Avastin die Wundheilung beeinträchtigen kann, wurden Patienten, bei denen in den letzten 28 Tagen ein grösserer chirurgischer Eingriff durchgeführt worden war, von der Teilnahme an den Phase-III-Studien ausgeschlossen.
In allen klinischen Studien beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei Patienten, die sich 28-60 Tage vor Beginn der Avastin-Behandlung einem grösseren chirurgischen Eingriff unterzogen hatten, kein erhöhtes Risiko für postoperative Blutungen oder Wundheilungskomplikationen beobachtet. Eine erhöhte Inzidenz postoperativer Blutungen oder Wundheilungskomplikationen innerhalb von 60 Tagen nach einem grösseren chirurgischen Eingriff wurde beobachtet, wenn der Patient zum Zeitpunkt der Operation mit Avastin behandelt worden war. Die Inzidenz schwankte zwischen 10% (4/40) und 20% (3/15).
Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Bei Patienten, die mit Avastin behandelt worden sind, wurde eine erhöhte Inzidenz von Hypertonie (alle Schweregrade) von bis zu 34% beobachtet, verglichen mit bis zu 14% im Vergleichsarm. In klinischen Studien lag die gesamte Inzidenz über alle Indikationen der NCI-CTC Grad 3 und 4 Hypertonie bei Patienten, die Avastin erhielten, zwischen 3,0% und 17,9%. Eine Grad 4 Hypertonie (hypertensive Krise) kam vor bei bis zu 1,0% der Patienten, die mit Avastin behandelt wurden, im Vergleich bis zu 0,2% der Patienten, die mit der gleichen Chemotherapie ohne Avastin behandelt wurden.
Die Hypertonie wurde im Allgemeinen mit oralen Antihypertensiva wie ACE-Hemmern, Diuretika und Kalziumantagonisten adäquat eingestellt. Sie hatte nur selten einen Abbruch der Behandlung mit Avastin oder eine Hospitalisation zur Folge.
In sehr seltenen Fällen wurden hypertensive Enzephalopathien gemeldet, von denen einige tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko einer Avastin-assoziierten Hypertonie korrelierte weder mit den Ausgangsmerkmalen, der Grunderkrankung noch mit der Begleittherapie des Patienten.
Proteinurie
In klinischen Studien wurde bei Patienten, die Avastin erhielten, über Proteinurie im Bereich von 0,7%-38% berichtet.
Der Schweregrad reichte von einer klinisch asymptomatischen, vorübergehenden, geringfügigen Proteinurie bis zu einem nephrotischen Syndrom. Eine Proteinurie vom Grad 3 wurde bei <3% der behandelten Patienten berichtet. Eine Proteinurie vom Grad 4 (nephrotisches Syndrom) wurde bei bis zu 1,4% der behandelten Patienten beobachtet. Die in klinischen Studien mit Avastin festgestellte Proteinurie ging nicht mit einer Nierenfunktionsstörung einher und erforderte nur selten das endgültige Absetzen von Avastin.
Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Proteinurie, wenn sie mit Avastin behandelt werden. Es gibt Hinweise, die nahe legen, dass es einen Zusammenhang zwischen Proteinurie von Grad 1 und der Avastin Dosis geben könnte. Eine Abklärung auf Proteinurie wird vor Beginn einer Behandlung mit Avastin empfohlen. In den meisten klinischen Studien führte ein Proteinspiegel im Urin von >=2 g/24 h zu einem Absetzen von Avastin bis sich der Wert auf <2 g/24 h erholt hatte.
Blutungen
In klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse von NCI-CTC-Grad 3-5 bei den mit Avastin behandelten Patienten zwischen 0,4%-5%, verglichen mit 0-2,9% bei Patienten in der Kontrollgruppe, die Chemotherapie erhielten.
Bei den Blutungsereignissen, die in klinischen Studien mit Avastin beobachtet wurden, handelte es sich vorwiegend um tumorassoziierte Hämorrhagien (siehe unten) und geringfügige mukokutane Blutungen (z.B. Epistaxis).
Tumorassoziierte Hämorrhagien
Schwere oder massive, manchmal letal verlaufende pulmonale Hämorrhagien/Hämoptoen wurden vor allem in Studien bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) beobachtet. Zu den möglichen Risikofaktoren gehören Histologie des Plattenepithels, Behandlung mit antirheumatischen/antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAR), Therapie mit Antikoagulantien, vorangegangene Strahlentherapie, Therapie mit Avastin, Atherosklerose in der Anamnese, zentrale Tumorlokalisation und Tumorkavitation vor oder während der Therapie. Die einzigen Variablen mit statistisch signifikanter Korrelation zu den Blutungen waren die Avastin Therapie und die Plattenepithel-Histologie.
Die Inzidenz von schwerer oder letaler Hämoptyse bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit bekannter Plattenepithel-Histologie war 31%.
Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ohne solche mit prädominanter Plattenepithelhistologie wurden bei bis zu 9% der Patienten, die mit Avastin in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, Ereignisse aller Schweregrade beobachtet, im Vergleich zu 5% der Patienten, die mit Chemotherapie allein behandelt worden waren.
Bei bis zu 2,3% der Patienten, die mit Avastin + Chemotherapie behandelt wurden, wurden Ereignisse vom Grad 3-5 beobachtet, im Vergleich zu <1% der Patienten, die mit Chemotherapie allein behandelt worden waren.
Eine schwere oder massive pulmonale Hämorrhagie/Hämoptyse kann plötzlich auftreten und bis zu zwei Drittel der schweren pulmonalen Hämorrhagien verliefen letal (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit Kolon- oder Rektumkarzinom wurden gastrointestinale Hämorrhagien einschliesslich rektale Blutungen und Meläna beschrieben, die als tumorassoziierte Hämorrhagien bewertet wurden und deren Inzidenz unter Avastin in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zu nur Chemotherapie erhöht ist.
Tumorassoziierte Hämorrhagien wurden selten auch bei anderen Tumortypen und -lokalisationen beobachtet. So kam es bei einem Patienten mit Hepatom und okkulten ZNS-Metastasen zu einer Blutung im Zentralnervensystem (ZNS) und aus einem nekrotisierten Sarkom am Oberschenkel zu ständigen Sickerblutungen.
In allen klinischen Studien mit Avastin wurden mukokutane Blutungen bei 20%-40% der mit Avastin behandelten Patienten beobachtet. Meist handelte es sich dabei um eine Epistaxis Grad 1, die weniger als 5 Minuten andauerte, ohne ärztliche Intervention abklang und keine Änderungen des Behandlungsregimes mit Avastin erforderlich machte. Klinische Daten zur Sicherheit weisen darauf hin, dass die Häufigkeit einer geringfügigen mukokutanen Blutung (z.B. Epistaxis) dosisabhängig sein kann.
Gelegentlich kam es auch zu geringfügigen mukokutanen Blutungen an anderen Stellen, so zu Mundschleimhautblutungen und Vaginalblutungen.
Thromboembolien Arterielle Thromboembolien Bei Patienten unter Avastin wurde bei allen Indikationen eine erhöhte Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Apop-
lexie, Myokardinfarkten, transitorischer ischämischer Attacken und anderer arterieller thromboembolischer Ereignisse beobachtet.
In klinischen Studien betrug die Gesamtinzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse bei den mit Avastin behandelten Patienten bis zu 3,8% verglichen mit bis zu 1,7% in den Kontrollarmen, die mit Chemotherapie allein behandelt wurden. Bei 0,8% der Patienten, die Avastin zusammen mit Chemotherapie erhielten und bei 0,5% der Patienten, die nur Chemotherapie erhielten, wurde ein letaler Ausgang angegeben. Schlaganfälle (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacken) traten bei bis zu 2,3% der mit Avastin behandelten Patienten und bei 0,5% der Patienten in der Kontrollgruppe auf. Myokardinfarkte wurden bei 1,4% der mit Avastin behandelten Patienten verglichen mit 0,7% der Patienten in der Kontrollgruppe berichtet.
In der klinischen Studie AVF2192g wurden Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom eingeschlossen, die nicht mit Irinotecan behandelt werden konnten. In dieser Studie wurden arterielle thromboembolische Ereignisse bei 11% (11/100) der Patienten unter Avastin und bei 5,8% (6/104) in der Chemotherapie-Kontrollgruppe beobachtet.
Venöse Thromboembolien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Die Gesamtinzidenz venöser Thromboembolien betrug in den klinischen Studien bei allen Indikationen unabhängig von der Indikation zwischen 2,8% und 17,3% der mit Avastin behandelten Patienten verglichen mit 3,2% bis 15,6% in den Chemotherapie-Kontrollarmen. Die venösen Thromboembolien umfassen tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien.
In den pivotalen klinischen Studien beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) wurde eine Zunahme der Gesamtinzidenz venöser Thromboembolien vom Grad 3-5 um bis zu 5,6% im Avastin-Arm beobachtet, verglichen mit 3,2% im Chemotherapie-Kontrollarm. Ein Ereignis (0,2%) verlief im Avastin-Arm fatal, keines hingegen im Carboplatin/Paclitaxel-Arm.
Patienten, die bereits eine venöse Thromboembolie hatten, können einem höheren Rezidiv-Risiko unterliegen, wenn sie Avastin in Kombination mit Chemotherapie erhalten, als Patienten unter Chemotherapie allein.
Chronische Herzinsuffizienz (CHF)
In den klinischen Studien mit Avastin wurde eine chronische Herzinsuffizienz (CHF) in allen bis heute untersuchten Tumorindikationen beobachtet. Sie kam jedoch vorwiegend bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom vor. In Phase-III Studien bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom (AVF 2119g und E2100) wurde eine durch Avastin verursachte Zunahme der CHF von Grad 3 oder höher beobachtet. Die Inzidenz von CHF reichte von 2,9% bis 3,5% bei Patienten unter Avastin im Vergleich bis zu 1,4% in den Kontrollarmen. Nach entsprechender medizinischer Behandlung zeigten die meisten dieser Patienten eine Verbesserung der Symptomatik und/oder der linksventrikulären Funktion.
In den meisten klinischen Studien mit Avastin wurden Patienten mit vorbestehender CHF-(Schweregrad nach NYHA II-IV) ausgeschlossen. Deshalb sind keine Informationen zum CHF-Risiko in dieser Studienpopulation vorhanden.
Frühere Behandlungen mit Anthracyclinen und/oder Bestrahlungen der Thoraxwand könnten mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer CHF sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
In randomisierten klinischen Studien war das Risiko für die Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse wie Schlaganfall, transiente ischämische Attacke und Myokardinfarkt bei mit Avastin behandelten Patienten >65 Jahren höher als bei Patienten <65 Jahren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen» unter Thromboembolien).
Andere Reaktionen mit einer höheren Inzidenz, die bei Patienten >65 Jahren gesehen wurden, waren Grad 3-4 Leukopenie und Thrombopenie sowie alle Schweregrade von Neutropenie, Diarrhöe, Nausea, Kopfschmerzen und Müdigkeit.
Laborwertveränderungen
Unter der Behandlung mit Avastin kann es zu einer Abnahme der Neutrophilenzahl, der Leukozytenzahl und zu einer Proteinurie kommen.
Über alle klinischen Studien hinweg gab es die folgenden Laborwertveränderungen von Grad 3 oder 4 mit erhöhter Inzidenz (>=2%) im Vergleich zur Kontrollgruppe bei Patienten, die mit Avastin in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden:
Hyperglykämie, Hämoglobin vermindert, Hypokalämie, Hypophosphatämie, Hyponaträmie, erhöhte alkalische Serumphosphatasespiegel, Thrombozytenzahl vermindert, Prothrombinzeit und INR-Wert (Normalised Ratio) erhöht.
Erfahrungen nach der Markteinführung
Tabelle 5: Nach Markteinführung gemeldete unerwünschte Wirkungen
Nervensystem Sehr selten: Hypertensive Enzephalopa-
thie siehe «Warnhinweise und Vor-
sichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte
Wirkungen»).
Selten: Reversibles posteriores Leuko-
enzephalopathie-Syndrom (RPLS) (siehe
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnah-
men»).
Atmungsorgane Häufigkeit nicht bekannt: Nasensepum-
perforation.
Häufigkeit nicht bekannt: Pulmonale
Hypertonie.
Häufig: Dysphonie.(Bei Angabe der Häufigkeit stammt diese aus Daten klinischer Studien.)ÜberdosierungDie höchste beim Menschen geprüfte Dosierung (20 mg/kg Körpergewicht, intravenös) führte bei einigen Patienten zu einer starken Migräne.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L01XC07
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik Avastin hemmt die Bindung von VEGF an seine Rezeptoren Flt-1 (VEGFR-1) und KDR (VEGFR-2) auf der Oberfläche von Endo-
thelzellen. Die Neutralisierung der biologischen Aktivität von VEGF reduziert die Vaskularisierung von Tumoren, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wird.
Avastin (Bevacizumab) ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper (Ig G1/kappa), der sich selektiv an den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bindet und dessen biologische Aktivität hemmt. Bevacizumab enthält humane Gerüstregionen mit den hypervariablen Regionen (CDR) eines humanisierten murinen Antikörpers, der sich an VEGF bindet. Bevacizumab wird mittels rekombinanter Gentechnik in einem Expressionssystem für Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters in einem Nährmedium hergestellt, welches das Antibiotikum Gentamicin enthält. Der anschliessende Reinigungsprozess umfasst eine spezifische Virusinaktivierung und Schritte zur Entfernung von Verunreinigungen. Gentamicin ist im Endprodukt in einer Konzentration von 0,35 ppm nachweisbar. Bevacizumab hat ein Molekulargewicht von etwa 149'000 Dalton.
Die Verabreichung von Bevacizumab oder des murinen Antikörpers, auf dessen Grundlage es hergestellt wird, an Allotransplantat-Tumormodelle bei Nacktmäusen führte in humanen Tumoren zu einer extensiven Antitumoraktivität, darunter in Kolon-, Mamma-, Pankreas- und Prostatatumoren. Das Fortschreiten der Metastasierung wurde gehemmt und die mikrovaskuläre Permeabilität vermindert.
Klinische Wirksamkeit
Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom
Kombinationstherapien mit Avastin
Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosis Avastin (5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen) bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums wurde in drei randomisierten, wirkstoffkontrollierten klinischen Studien in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapie auf der Basis von 5-Fluorouracil geprüft. Avastin wurde mit zwei Chemotherapieregimes kombiniert:
AVF2107g: Einmal wöchentlich Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (IFL-Regime) für insgesamt 4 Wochen in jedem 6wöchigen Therapiezyklus (Saltz Regimen) (n= 402).
AVF0780g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin (5-FU/LV) als Bolus für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) (n= 35).
AVF2192g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (5-FU/LV) für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) bei Patienten, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren (n= 104).
In allen drei Studien wurde Avastin in einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen verabreicht. In allen drei Studien wurden Patienten mit bisher unbehandeltem metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums aufgenommen.
AVF2107g: In dieser randomisierten, doppelblinden, wirkstoffkontrollierten klinischen Phase-III-Studie wurde Avastin in Kombination mit IFL als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums evaluiert. Nach der Randomisierung erhielten 813 Patienten entweder IFL + Placebo (Arm 1) oder IFL + Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen, Arm 2) (siehe Tabelle 6). Eine dritte Gruppe von Patienten erhielt 5-FU/LV (als Bolus) + Avastin (Arm 3). Die Aufnahme in Arm 3 wurde, wie nach dem Prüfprotokoll vorab festgelegt worden war, abgebrochen, nachdem sich die Sicherheit von Avastin in Kombination mit dem IFL-Regime bestätigt hatte und als akzeptabel angesehen wurde.
Tabelle 6. Therapieregimes in Studie AVF2107g
Behandlung Anfangsdosis Therapie-
plan
Arm 1 Irinotecan 125 mg/m² i.v. Einmal
(Saltz- 5-Fluorouracil 500 mg/m² i.v. wöchent-
Schema) Leucovorin 20 mg/m² i.v. lich für
4 Wochen
alle
6 Wochen
Placebo i.v. Alle
2 Wochen
Arm 2 Irinotecan 125 mg/m² i.v. Einmal
5-Fluorouracil 500 mg/m² i.v. wöchent-
Leucovorin 20 mg/m² i.v. lich für
4 Wochen
alle
6 Wochen
Avastin 5 mg/kg i.v. Alle
2 Wochen
Arm 3 5-Fluorouracil 500 mg/m² i.v. Einmal
Leucovorin 500 mg/m² i.v. wöchent-
lich für
6 Wochen
alle
8 Wochen
Avastin 5 mg/kg i.v. Alle
2 Wochen5-Fluorouracil: Intravenöse Bolusinjektion unmittelbar nach Leucovorin.
Leucovorin: Intravenöse Bolusinjektion (über 1-2 Minuten) unmittelbar nach jeder Dosis Irinotecan.
Primärer Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Gesamtüberlebenszeit. Die Zugabe von Avastin zu IFL führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechsrate (siehe Tabelle 7 für Details). Bei Abschluss der Datenerhebung waren bei den Patienten, die zu Arm 1 (n= 225) und Arm 2
(n= 174) randomisiert worden waren, 399 Todesfälle eingetreten. Die Zugabe von Avastin zu IFL führte zu einer statistisch signi-
fikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Die geschätzte mediane Überlebenszeit verlängerte sich von 15,6 Monaten im IFL Placebo-Arm auf 20,3 Monate im IFL Avastin-Arm (p= 0,00004, Log-Rank-Test; siehe Abbildung 1). Dies stellt nach der Cox-Regressionsanalyse eine Abnahme des Mortalitätsrisikos um 34% dar (Tabelle 7). Ein ähnlicher Anstieg war für die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (6,2 vs. 10,6 Monate, p <0,00001), die Ansprechrate (34,8% vs. 44,8%, p <0,0036) und die Ansprechdauer (7,1 vs. 10,4 Monate) zu verzeichnen. Der klinische Nutzen von Avastin, gemessen an der Überlebenszeit, der progressionsfreien Überlebenszeit und dem objektivem Ansprechen, war in allen vorab spezifizierten Untergruppen von Patienten zu erkennen, einschliesslich bei den Gruppen, die nach Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der betroffenen Organe und Dauer der Tumormetastasierung definiert worden waren.
Die Wirksamkeitsergebnisse für Avastin in Kombination mit der IFL-Chemotherapie zeigt Tabelle 7.
Tabelle 7. Wirksamkeitsergebnisse für Studie AVF2107g
Arm 1 Arm 2 Arm 3
IFL + IFL + 5-FU/LV-
Placebo Avastin¹ Bolus +
Avastin¹
Anzahl Patienten 411 402 110²
Gesamtüberlebenszeit
Median (Monate) 15,6 20,3 18,3
95%-Konfidenzintervall 14,29- 18,46- 16,23-
16,99 24,18 23,13
Hazard Ratio 0,660
p-Wert 0,00004 -
Progressionsfreie Überlebenszeit
Median (Monate) 6,2 10,6 8,8
Hazard Ratio 0,54
p-Wert <0,00001
Gesamtansprechrate
Rate (Prozent) 34,8 44,8 40,0
95%-Konfidenzintervall 30,2- 39,9- 30,9-
39,6 49,8 49,8
p-Wert 0,0036
Ansprechdauer
Median (Monate) 7,1 10,4 8,5
25-75 Perzentile 4,7- 6,7- 5,5-
(Monate) 11,8 15,0 11,9¹ 5 mg/kg alle 2 Wochen.² Rekrutierung gemäss Prüfprotokoll gestoppt.Abbildung 1. Kaplan-Meier-Schätzwerte für die Überlebenszeit in Studie AVF2107g
IFL = Irinotecan, 5-FU, Leucovorin.
AVF = Avastin.Abbildung 2. Überlebensdauer aufgeschlüsselt nach anfangs bestehenden Risikofaktoren in Studie AVF2107g
CI = Konfidenzintervall; IFL = Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin.
Die Hazard Ratio <1 gibt an, dass das Mortalitätsrisiko im IFL + Avastin-Arm niedriger ist als im IFL + Placebo-Arm. Die Grösse des Kreises ist der Anzahl Patienten in der betreffenden Untergruppe proportional. Das Konfidenzintervall wird durch die horizontale Linie angegeben.AVF2192g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-II-Studie wurde Avastin in Kombination mit 5-FU/Leucovorin als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums bei Patienten geprüft, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren. In diese Studie konnten nur Patienten aufgenommen werden, die entweder empfindlicher gegenüber den toxischen Wirkungen von Irinotecan waren (>=65 Jahre, frühere Bestrahlung von Becken oder Abdomen) oder bei denen die Wahrscheinlichkeit geringer war, dass sie von einer Behandlung mit Irinotecan profitieren würden (PS >=1, Albumin-Ausgangswert <3,5 g/dl). Nach der Randomisierung erhielten 105 Patienten 5-FU/LV + Placebo und 104 Patienten 5-FU/LV + Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Das durchschnittliche Alter der Patienten betrug 71 Jahre; 28,2% der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0,65, bei 1% betrug dieser Wert 1 und bei 6,7% 2. Die Zugabe von Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer signifikant längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/ LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger (siehe Tabelle 8). Diese Wirksamkeitsdaten stimmen mit den Ergebnissen von Studie AVF2107g und Studie AVF0780g überein.
Tabelle 8. Therapieregimes in Studie AVF2192g
Behandlung Anfangsdosis Therapie-
plan
Arm 1 5-Fluorouracil 500 mg/m² i.v. Einmal
Leucovorin 500 mg/m² i.v. wöchent-
lich für
6 Wochen
in einem
8-wöchigen
Therapie-
zyklus
Placebo i.v. Alle
2 Wochen
Arm 2 5-Fluorouracil 500 mg/m² i.v. Einmal
Leucovorin 500 mg/m² i.v. wöchent-
lich für
6 Wochen
in einem
8-wöchigen
Therapie-
zyklus
Behandlung Anfangsdosis Therapie-
plan
Avastin 5 mg/kg i.v. Alle
2 Wochen5-Fluorouracil: Intravenöse Bolusinjektion («slow push») 1 Stunde nach Beginn der 2-stündigen Infusion von Leucovorin.
Leucovorin: Intravenöse Infusion über 2 Stunden.
AVF0780g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen klinischen Phase-II-Studie wurde Avastin in Kombination mit 5-FU/LV als Erstlinientherapie bei metastasiertem kolorektalem Karzinom geprüft. Nach der Randomisierung erhielten 71 Patienten 5-FU/LV als Bolus oder 5-FU/LV + Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen). Eine dritte Gruppe von 33 Patienten erhielt 5-FU/LV als Bolus + Avastin (10 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und die progressionsfreie Überlebenszeit. Die Zugabe von Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger (siehe Tabelle 9). Die schlechtere Wirksamkeit in der 10 mg/kg Gruppe als in der 5 mg/kg Gruppe bleibt unklar. Avastin 10 mg/kg plus 5-FU/LV war nicht signifikant unterschiedlich zu 5-FU/LV allein.
Tabelle 9. Wirksamkeitsergebnisse für Studie AVF0780g und AVF2192g
AVF0780g
5-FU/LV 5-FU/LV 5-FU/LV
+ +
Avastin¹ Avastin²
Anzahl Patienten 36 35 33
Gesamtüberlebenszeit
Median (Monate) 13,6 17,7 15,2
95%-Konfidenzintervall - - -
Hazard Ratio³ - 0,52 1,01
p-Wert - 0,073 0,978
Progressionsfreie Überlebenszeit
Median (Monate) 5,2 9,0 7,2
Hazard Ratio - 0,44 0,69
p-Wert - 0,0049 0,217
Gesamtansprechrate
Rate (Prozent) 16,7 40,0 24,2
95%-Konfidenzintervall 7,0- 24,4- 11,7-
33,5 57,8 42,6
p-Wert - 0,029 0,43
Ansprechdauer
Median (Monate) NR 9,3 5,0
25.-75. Perzentile
(Monate) 5,5-NR 6,1-NR 3,8-7,8
AVF2192g
5-FU/LV 5-FU/LV
+ +
Placebo Avastin
Anzahl Patienten 105 104
Gesamtüberlebenszeit
Median (Monate) 12,9 16,6
95%-Konfidenzintervall 10,35-16,95 13,63-19,32
Hazard Ratio³ - 0,79
p-Wert - 0,16
Progressionsfreie Überlebenszeit
Median (Monate) 5,5 9,2
Hazard Ratio - 0,5
p-Wert - 0,0002
Gesamtansprechrate
Rate (Prozent) 15,2 26
95%-Konfidenzintervall 9,2-23,9 18,1-35,6
p-Wert - 0,055
Ansprechdauer
Median (Monate) 6,8 9,2
25.-75. Perzentile (Monate) 5,59-9,17 5,88-13,01¹ 5 mg/kg alle 2 Wochen.² 10 mg/kg alle 2 Wochen (nicht zugelassen).³ Gegenüber dem Kontrollarm.NR = Nicht erreicht.Monotherapie mit Avastin Die Wirksamkeit von Avastin als Monotherapeutikum beim kolorektalen Karzinom ist nicht ermittelt worden. In einer laufenden
randomisierten Studie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, das unter 5-Fluorouracil und Irinotecan progredient war, wurde jedoch die Behandlung in der Gruppe, die Avastin als Monotherapeutikum erhielt, frühzeitig abgebrochen, da es Hinweise auf eine geringere Überlebensdauer unter Avastin-Monotherapie gab als unter der Vergleichs-Chemotherapie mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Oxaliplatin.
Lokal rezidivierendes oder metastasiertes Mammakarzinom
Die Studie E2100 war eine offene, randomisierte, wirkstoffkontrollierte Multizenterstudie zur Beurteilung von Avastin in Kombination mit Paclitaxel bei der Therapie eines lokal rezidivierenden oder metastasierten HER-2 negativem Mammakarzinom bei Patientinnen, die keine chemotherapeutische Vorbehandlung von lokalen Rezidiven und Metastasen erhalten hatten. Eine Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung mit einer Hormontherapie war zulässig. Eine adjuvante Therapie mit Taxanen war nur zulässig, wenn diese mindestens 12 Monate vor Eintritt in die Studie beendet worden war.
Die Patientinnen wurden randomisiert entweder mit Paclitaxel allein (einmal wöchentlich 90 mg/m² i.v. über 1 Stunde, während drei von vier Wochen) oder in Kombination mit Avastin (10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) behandelt. Die Studienmedikation wurde bis zur Progression der Behandlung fortgesetzt. In denjenigen Fällen, in denen die Patientinnen die Chemotherapie vorzeitig abbrachen, wurde die Behandlung mit Avastin als Einzelsubstanz bis zur Krankheitsprogression weitergeführt. Der primäre Endpunkt der Studie war das von den Studienärzten beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Zusätzlich erfolgte eine unabhängige Bewertung des primären Endpunkts.
65% der Patientinnen hatten eine adjuvante Chemotherapie (einschliesslich 19% mit Taxanen und 49% mit Anthracyclinen) erhalten. Die Patienten-Merkmale zwischen den beiden Studienarmen waren ähnlich.
Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 10 wiedergegeben.
Tabelle 10. Studie E2100 - Wirksamkeitsresultate: Den Zulassungskriterien entsprechende Patientinnen Beurteilung durch unabhän-
gige Begutachter
Paclitaxel Paclitaxel +
Avastin
Anzahl Patienten 354 368
Progressionsfreie Überlebenszeit
Median (Monate)¹ 5,8 11,3
Hazard Ratio 0,483
95%-Konfidenzintervall (0,385; 0,607)
p-Wert (Log-Rank-Test) <0,0001
Objektive Ansprechrate bei Patientinnen
mit messbarem Tumor
Anzahl Patienten 243 229
Ansprechrate (partielle
Response) [%] 22,2 49,8
p-Wert <0,0001
Gesamtüberlebensdauer Paclitaxel Paclitaxel +
(Monate) Avastin
Anzahl Patienten 354 368
Median (Monate) 24,8 26,5
Hazard Ratio 0,869
95% Konfidenzintervall (0,722; 1,046)
p-Wert 0,1374Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin bei der Erstlinientherapie von Patienten mit NSCLC, bei dem es sich histologisch nicht
vorwiegend um ein Plattenepithelkarzinom handelte, wurde in der Studie BO17704 in der Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie geprüft.
Studie BO17704 ist eine randomisierte Phase-III-Doppelblindstudie zum Vergleich von Avastin in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin gegen Placebo, Cisplatin und Gemcitabin bei nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-plattenepithelartigem NSCLC. Der primäre Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS).
Die Patienten wurden entweder in eine platinhaltige Chemotherapie (80 mg/m² Cisplatin als i.v. Infusion am 1. Tag sowie 1250 mg/m² Gemcitabin als i.v. Infusion am 1. und 8. Tag eines jeden dreiwöchigen Behandlungszyklus) während bis zu 6 Zyklen (CG) mit Placebo bzw. in eine CG-Chemotherapie mit 7,5 oder 15 mg/kg Avastin als i.v. Infusion am 1. Tag jedes dreiwöchigen Zyklus randomisiert. In den Avastin-Armen konnten die Patienten mit Avastin alle 3 Wochen als Monotherapie behandelt werden, entweder bis zur Tumorprogression oder bis unannehmbare Nebenwirkungen auftraten. Die Studiendaten zeigen, dass 94% (277/298) der in Frage kommenden Patienten bei Zyklus 7 die Behandlung mit Bevacizumab als Monotherapie fortsetzten.
Die Resultate zur Wirksamkeit sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
Tabelle 11. Resultate zur Wirksamkeit in Studie BO17704
Cisplatin/ Cisplatin/ Cisplatin/
Gemcitabin/ Gemcitabin Gemcitabin
+ Placebo + Avastin + Avastin
7,5 mg/kg 15 mg/kg
q 3 Wochen q 3 Wochen
Anzahl
Patienten 347 345 351
Progressionsfreies Überleben
Median 6,1 6,7 6,5
(Monate) (p= 0,0024) (p= 0,0301)
Hazard Ratio 0,75 0,82
(0,62; 0,90) (0,68; 0,98)
Beste
Gesamtan- 20,1% 34,1% 30,4%
sprechrate¹ (p <0,0001) (p= 0,0023)¹ Patienten mit messbarer Erkrankung vor Behandlungsbeginn.Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom
Bei der Studie BO17705 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie. Diese wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Avastin in Kombination mit Interferon (IFN)-alfa-2a im Vergleich zu alleiniger IFN-alfa-2a-Behandlung als Erstlinientherapie bei mRCC zu evaluieren. Die 649 randomisierten Patienten (641 behandelte) litten unter einem eindeutig diagnostizierten metastasierendem Nierenzellkarzinom (mRCC), hatten einen Karnofsky Performance Status (KPS) von >= 70%, keine ZNS-Metastasen sowie eine adäquate Organfunktion. Sowohl IFN-alfa-2a (×3/Woche in der empfohlenen Dosierung von 9 MIU) plus Avastin (10mg/kg alle zwei Wochen) als auch Placebo wurden bis zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht. Die Patienten wurden entsprechend ihrer Landeszugehörigkeit und dem Motzer Score stratifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren ausgeglichen waren.
Zum Zeitpunkt des Abschlusses der Datenerhebung hatten insgesamt 505 Progressionsereignisse stattgefunden, 111 Patienten erhielten weiterhin die Behandlung, 287 hatten die Therapie abgebrochen (Abbrüche der Studienbehandlung aufgrund von UAWs lagen bei 12% unter IFN vs. 28% unter IFN-alfa-2a/Avastin) und 251 waren bis dahin verstorben. Die zusätzliche Gabe von Avastin zur Therapie mit IFN-alfa-2a erhöhte die PFS und die objektive Tumoransprechrate signifikant (siehe Tabelle 12). Die Daten hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit (OS) waren zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung noch nicht vollständig ausgewertet. Beobachtet wurde allerdings nach zusätzlicher Gabe von Avastin zur IFN-alfa-2a-Therapie ein Trend hin zu einer verbesserten OS (p= 0,0670).
Tabelle 12. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie BO17705
BO17705
IFN + IFN +
Placebo Avastin
Anzahl der Patienten 322 327
Progressionsfreie Überlebenszeit
Median (Monate) 5,4 10,2
Hazard Ratio 0,63
(p-Wert <0,0001)
Objektive Ansprechrate (%) bei
Patienten mit messbarer Erkrankung
n 289 306
Ansprechrate 12,8% 31,4%
(p-Wert <0,0001)AVF2938: Dies war eine randomisierte, doppelblinde klinische Phase-II-Studie, die Avastin 10 mg/kg (alle 2 Wochen) sowie Avastin
in der gleichen Dosierung in Kombination mit 150 mg täglich verabreichtem Erlotinib bei Patienten mit metastasierendem eindeutigem RCC prüft. Insgesamt wurden 104 Patienten zur Behandlung in diese Studie randomisiert: 53 zur Behandlung mit Avastin 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Placebo und 51 zur Behandlung mit Avastin 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Erlotinib 150 mg täglich. Die Analyse des primären Endpunktes ergab keinen Unterschied zwischen dem Avastin + Placebo-Studienarm und dem Avastin + Erl-Studienarm (mediane PFS 8,5 versus 9,9 Monate). In jedem Studienarm sprachen sieben Patienten objektiv an.
PharmakokinetikPharmakokinetische Daten für Bevacizumab liegen aus 8 klinischen Studien bei Patienten mit soliden Tumoren vor. In allen klinischen Studien wurde Bevacizumab als i.v. Infusion verabreicht. Die Infusionsgeschwindigkeit wurde auf der Grundlage der Verträglichkeit gewählt, die initiale Infusionsdauer betrug 90 Minuten. In der ersten Phase-I-Studie war die Pharmakokinetik von Bevacizumab in Dosierungen von 1 bis 10 mg/kg linear.
Absorption
Entfällt.
Distribution
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von 491 Patienten, die Avastin einmal wöchentlich alle 2 oder 3 Wochen in Dosierungen von 1 bis 20 mg/kg erhielten, betrug das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (Vc) für Frauen
und Männer 2,66 l beziehungsweise 3,25 l. Zudem zeigten die Ergebnisse nach Korrektur für das Körpergewicht, dass Männer ein grösseres Vc (+22%) hatten als Frauen.
Metabolismus
Die Beurteilung des Metabolismus von Bevacizumab bei Kaninchen nach einer intravenösen Einmaldosis 125 I-Bevacizumab ergab, dass das metabolische Profil ähnlich ist, wie für ein natives IgG-Molekül zu erwarten ist, das sich nicht an VEGF bindet.
Elimination
Die Clearance von Bevacizumab betrug bei Frauen 0,207 l/Tag und bei Männern 0,262 l/Tag. Das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (Vc) und die Clearance entsprechen einer initialen Halbwertzeit von ca. 1,4 Tagen und einer terminalen Halbwertzeit von 20 und 19 Tagen für Frauen beziehungsweise Männer. Diese Halbwertzeit entspricht der terminalen Eliminationshalbwertzeit von humanem endogenem IgG, die 18 bis 23 Tage beträgt. Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analyse zeigten, dass die Clearance von Bevacizumab bei Männern nach Korrektur des Körpergewichts höher ist (+26%) als bei Frauen. Es bestand keine Korrelation zwischen der Clearance von Bevacizumab und dem Alter der Patienten. Bei Patienten mit niedrigen Albuminspiegeln (<= 29 g/l) und hohen alkalischen Phosphatasespiegeln ( >=484 U/l) (beide Marker für den Krankheitsschweregrad) erfolgte die Clearance von Bevacizumab ungefähr 20% schneller als bei Patienten mit dem Median entsprechenden Laborwerten.
Kinetik bei speziellen Patientengruppen
Die Populationspharmakokinetik von Bevacizumab wurde analysiert, um die Wirkungen demographischer Merkmale zu evaluieren. Die Ergebnisse erbrachten keinen signifikanten Unterschied für die Pharmakokinetik von Bevacizumab in Abhängigkeit vom Lebensalter.
Kinder und Jugendliche
Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Niereninsuffizienz
Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Leberinsuffizienz
Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.
Präklinische DatenToxizität nach wiederholter Verabreichung
Epiphysenentwicklung: In bis zu 26-wöchigen Untersuchungen bei Makaken kam es unter Avastin bei Tieren in der aktiven Wachstumsphase mit offenen Wachstumszonen zu einer Dysplasie der Epiphysenfuge. Dieser Effekt trat bei Expositionen auf, die - gemessen an den durchschnittlichen Serumkonzentrationen - etwas unter der beim Menschen zu erwartenden klinischen Exposition liegen. Solange Avastin höchstwahrscheinlich nur an erwachsene Patienten mit geschlossenen Wachstumsplatten verabreicht wird, ist nicht zu erwarten, dass in der klinischen Population eine solche Dysplasie der Epiphysenfuge auftritt.
Wundheilung: Bei Kaninchen wurde nach drei bis fünf Dosen Bevacizumab im Dosisbereich von 0,5-10 mg/kg eine dosisabhängige, reversible Verzögerung der Wundheilung beobachtet.
Da bei Kaninchen bereits bei Dosierungen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosis Auswirkungen auf die Wundheilung beobachtet wurden, ist davon auszugehen, dass Bevacizumab auch beim Menschen die Wundheilung negativ beeinflussen könnte.
Bei Makaken waren die Wirkungen von Bevacizumab auf die Heilung einer linearen Schnittwunde sehr unterschiedlich und es war keine Dosis-Wirkungs-Beziehung erkennbar.
Albumin: Bei männlichen Makaken führte Bevacizumab, das 26 Wochen lang in Dosierungen von zweimal wöchentlich 10 mg/kg oder einmal wöchentlich 50 mg/kg verabreicht wurde, zu einer statistisch signifikanten Abnahme von Albumin und des Albumin/ Globulin-Quotienten sowie zu einer Zunahme von Globulin. Diese Wirkungen waren nach Absetzen der Substanz reversibel. Da die Werte im Normbereich dieser Parameter blieben, wurden diese Veränderungen nicht als klinisch signifikant angesehen.
Mutagenität/Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Beurteilung des karzinogenen und mutagenen Potenzials von Avastin durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Avastin auf die Fertilität durchgeführt. In Toxizitätsstudien bei Makaken wurden nach wiederholter Verabreichung während bis zu 26 Wochen keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane festgestellt. Da aber keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien vorliegen kann eine Beeinflussung der Fertilität beim Mann durch Avastin nicht ganz ausgeschlossen werden.
Bei Makaken, die 13 oder 26 Wochen lang mit Avastin behandelt wurden, kam es zu einer Hemmung der Ovarialfunktion, charakterisiert durch eine Abnahme des Ovarial- und/oder Uterusgewichts und der Zahl der Corpora lutea, einer Abnahme der Endometriumproliferation und einer Hemmung der Follikelreifung. Die Dosierungen, bei denen dieser Effekt auftrat, lagen >=dem 2fachen der beim Menschen zu erwartenden Exposition, gemessen an den bei weiblichen Affen bestimmten durchschnittlichen Serumkonzentrationen. Bei Kaninchen führte die Verabreichung von 50 mg/kg Bevacizumab zu einer signifikanten Abnahme des Ovarialgewichts und der Zahl der Corpora lutea. Diese Veränderungen bei Affen und Kaninchen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. Die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Bevacizumab hat wahrscheinlich negative Auswirkungen auf die weibliche Fertilität.
Avastin hat sich nach Verabreichung an Kaninchen als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Die beobachteten Effekte waren Abnahme der Körpergewichts von Mutter und Fötus, Zunahme fötaler Resorptionen und erhöhte Inzidenz spezifischer massiver und skelettaler Missbildungen bei den Föten. Bei allen geprüften Dosierungen im Bereich von 10-100 mg/kg wurden unerwünschte Auswirkungen auf die Föten beobachtet.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Avastin und Infusionsbeuteln oder -systemen aus Polyvinylchlorid oder Polyolefinen festgestellt. Das Präparat darf mit NaCl-Lösungen (0,9%) verdünnt werden, nicht jedoch mit Dextroselösungen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Durchstechflaschen im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht einfrieren. Nicht schütteln!
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Die Lösung mit Avastin darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Die notwendige Menge Avastin für eine Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht aufziehen und in einem Gesamtvolumen von 100 ml 0,9% Natriumchloridlösung auflösen. Nicht verbrauchte Substanz in der Durchstechflasche entsorgen, da das Präparat keine Konservierungsmittel enthält. Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung sollten vor der Verwendung auf partikuläre Verunreinigungen und Verfärbung geprüft werden.
Da Avastin kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, muss sorgfältig auf Sterilität der zubereiteten Lösung geachtet werden.
Die chemische und physikalische Stabilität nach Rekonstitution beträgt in 0,9% Natriumchloridlösung 48 Stunden bei 2 °C-30 °C. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die zubereitete Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
Zulassungsnummer56922 (Swissmedic).
ZulassungsinhaberinRoche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.
Stand der InformationJuli 2008.
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