AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vildagliptinum.

Hilfsstoffe: Laktose, Excip. pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 50 mg Vildagliptin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Galvus ist indiziert als Zusatz zu Diät und körperlicher Bewegung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
als Monotherapie, wenn Diät und Bewegung nicht ausreichen, oder
in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion wenn die Behandlung mit diesen oralen Antidiabetika keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bietet.

Dosierung/Anwendung

Die antidiabetische Behandlung sollte individuell dosiert werden.
Die empfohlene Galvus-Dosis beträgt 50 mg einmal täglich.
Tagesdosierungen über 50 mg sind nicht empfohlen.
Die Tabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Patienten mit Nierenschädigungen
Keine Dosisanpassung von Galvus ist erforderlich für Patienten mit leicht beeinträchtiger Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] >=50 ml/min, entspricht einem Serumkreatininspiegel von <=150 µmol/l bei Männern und <=133 µmol/l bei Frauen). Die Anwendung von Galvus bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei Patienten mit terminalem Nierenversagen (ESRD) unter Hämodialyse ist nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberschädigungen
Die Anwendung von Galvus ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2,5× ULN aufweisen.

Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Galvus ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden. Daher wird die Anwendung von Galvus bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Vildagliptin oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Diabetes-Behandlung sollte immer auch eine Diätkontrolle beinhalten. Kalorienreduktion, Gewichtsverlust und körperliche Betätigung sind unabdingbar für die richtige Behandlung von Diabetes-Patienten. Dies gilt nicht nur für die primäre Behandlung von Diabetes, sondern auch als Zusatz zur medikamentösen Behandlung.
Galvus sollte bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder bei Patienten mit Ketoazidose nicht angewendet werden.

Nierenschädigungen
Es bestehen limitierte Erfahrungen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) oder bei Patienten mit terminalem Nierenversagen (ESRD) unter Hämodialyse. Die Anwendung von Galvus ist deshalb bei diesen Patienten nicht empfohlen. Die Kreatininclearance ist vor Beginn der Behandlung und regelmässig während der Behandlung zu kontrollieren.

Leberschädigungen
Die Anwendung von Galvus ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2,5× ULN haben.

Überwachung der Leberenzyme
Es wurde über Fälle von Leberfunktionsstörungen (inkl. seltene Fälle von Hepatitis) berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten meist asymptomatisch ohne klinische Sequelae und die Leberfunktionsteste normalisierten sich nach Abbruch der Behandlung. Leberfunktionsteste sollten vor Behandlungsbeginn mit Galvus vorgenommen werden, um die Grundwerte der Patienten zu bestimmen. Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Galvus während des ersten Jahres in einem drei-Monate-Intervall und danach periodisch überwacht werden. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasewerte entwickeln, sollte dieser Test wiederholt werden und bei Bestätigung des Ergebnisses der Patient in kurzen Zeitabständen bis zur Normalisierung überwacht werden. Bei erhöhtem AST oder ALT von 3× ULN, wird empfohlen Galvus abzusetzen.
Patienten die einen Ikterus oder andere Zeichen einer Leberdysfunktion entwickeln sollten die Therapie mit Galvus abbrechen.
Nach einem Abbruch der Behandlung mit Galvus und der Normalisierung der Leberfunktionstests, sollte eine Behandlung mit Galvus nicht mehr begonnen werden.
Galvus-Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Galvus-Tabletten nicht einnehmen.

Interaktionen

Da Vildagliptin CYP450 Enzyme weder hemmt noch induziert, ist es unwahrscheinlich, dass es mit Begleitmedikamenten interagiert, welche über CYP450 metabolisiert werden oder als Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme wirken.
Studien zu Arzneimittelinteraktionen wurden durchgeführt mit den für Patienten mit Diabetes Typ 2 üblicherweise gleichzeitig verschriebenen Arzneimitteln oder Medikamenten mit schmalem therapeutischen Fenster. Als Resultat dieser Studien wurden keine klinisch relevanten Interaktionen mit anderen oralen Antidiabetika (Glibenclamid, Pioglitazon, Metformin), Amlodipin, Digoxin, Ramipril, Simvastatin, Valsartan oder Warfarin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vildagliptin beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Bei Ratten wurden Fertilitätsstudien mit Dosierungen bis zur 200-fachen Humandosis durchgeführt. Es ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder der frühen Embryonalentwicklung durch Vildagliptin. Vildagliptin wirkte weder bei Ratten noch bei Kaninchen teratogen. Es bestehen jedoch keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen und daher sollte Vildagliptin während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, ausser es ist klar notwendig.
Tierstudien können nicht immer die Reaktionen beim Menschen vorwegnehmen. Da die gegenwärtigen Informationen stark darauf hindeuten, dass abnormale Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft mit einer höheren Inzidenz von kongenitalen Anomalien sowie gesteigerter neonataler Morbidität und Mortalität assoziiert sind, empfehlen die meisten Experten eine Insulinmonotherapie während der Schwangerschaft um die Blutzuckerspiegel so nahe am Normalwert wie möglich zu halten.

Stillzeit
Da nicht bekannt ist, ob Vildagliptin in die Muttermilch übertritt, sollte Galvus stillenden Frauen nicht verabreicht werden. Bei laktierenden Ratten wurde ein Übertritt in die Milch nachgewiesen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei welchen Schwindel auftritt, sollten daher keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

In kontrollierten Studien von >12 Wochen Dauer wurden Sicherheitsdaten bei 2264 Patienten erhoben, die Galvus als Monotherapie erhalten hatten, sowie von 1520 Patienten, die Galvus als Zusatztherapie erhalten hatten.
In klinischen Studien wurde über Transaminasenerhöhungen berichtet. Diese waren im Schweregrad abhängig von der Dosis.
Seltene Fälle von Angioödem wurden unter Vildagliptin mit ähnlicher Häufigkeit berichtet wie in der Kontrollgruppe. Ein grösserer Anteil von Fällen wurde berichtet, wenn Vildagliptin in Kombination mit einem ACE-Hemmer verabreicht wurde. Die Mehrzahl der Ereignisse war mild und verschwand unter Weiterführung der Vildagliptin-Behandlung.
In kontrollierten Monotherapie-Vergleichstudien trat Hypoglykämie gelegentlich auf.

Unerwünschte Wirkungen aus Doppelblindstudien in welchen Patienten Galvus als Monotherapie und als Zusatztherapie bekom- men haben, sind untenstehend nach Organklasse und absolute Frequenz aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

«Sehr häufig» (>=1/10), «häufig» (>=1/100, <1/10), «gelegentlich» (>=1/1000, <1/100), «selten» (>=1/10'000, <1/1000), «sehr sel- ten» (<1/10'000), nicht bekannt (kann mit den verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden). Innerhalb einer Frequenzgruppe, sind unerwünschte Wirkungen in der Folge abnehmender Bedeutung aufgelistet.

Nervensystem
Häufig: Schwindel, Zittern.

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Gefässe
Gelegentlich: peripheres Ödem ( häufig bei Kombinationstherapie mit TZD).

Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Diarrhöe, Obstipation.

Leber
Selten: Transaminasenerhöhung.

Stoffwechsel
Gelegentlich: Hypoglykämie, Gewichtszunahme ( häufig bei Kombinationstherapie mit TZD).

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Gelegentlich: Asthenie.

Überdosierung

In klinischen Studien waren Ödeme und Muskelschmerzen dosislimitierend. Bei 600 mg erlitt eine Versuchsperson Ödeme an Händen und Füssen sowie einen übermässigen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), begleitet von erhöhten Werten der Alaninaminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins und von Myoglobin. Drei weitere Versuchspersonen in dieser Gruppe erlitten Ödeme an beiden Füssen, in zwei Fällen begleitet von einer Parästhesie. Alle Symptome und Laborwerte normalisierten sich nach Absetzen des Studienmedikamentes.
Bei Überdosierung sollte Galvus abgesetzt und der Patient symptomatisch und unterstützend behandelt werden.
Galvus ist nicht dialysierbar, der Haupt-Hydrolysemetabolit kann durch Hämodialyse entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BH02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Vildagliptin ist ein Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) Inhibitor.
Die Verabreichung von Vildagliptin bewirkt eine Hemmung der DPP-4-Aktivität, was zu nüchtern und postprandial erhöhten endo-
genen Spiegeln der Inkretinhormone GLP-1 (glukagonartiges Peptid-1) und GIP (glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) führt.
Durch Erhöhung der endogenen Spiegel dieser Inkretinhormone verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Betazellen gegenüber Glukose, was zu einer verbesserten glukoseabhängigen Insulinsekretion führt. Die Behandlung mit täglich 50-100 mg Vildagliptin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer signifikanten Verbesserung der Betazellenfunktionsmarker, einschliesslich des HOMA-? (Homeostasis Model Assessment-? ), des Proinsulin/Insulin-Verhältnisses und der Messgrössen für die Betazellenempfindlichkeit des oft angewendeten Mahlzeiten-Toleranztests. Bei nicht-diabetischen (normoglykämischen) Personen führt Vildagliptin weder zu einer Stimulation der Insulinsekretion noch zu einer Reduktion der Glukosespiegel.
Durch Erhöhung der endogenen GLP-1-Spiegel verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Alphazellen gegenüber Glukose, was zu einer besser an die Glukosespiegel angepassten Glukagon-Freisetzung führt.
Der verstärkte Anstieg des Insulin/Glukagon-Verhältnisses während der Hyperglykämie infolge erhöhter Inkretinhormonspiegel bewirkt eine Abnahme der hepatischen Glukoseproduktion nüchtern und postprandial, was zu einer reduzierten Glykämie führt.
Der bekannte Effekt einer Verzögerung der Magenentleerung bei erhöhten GLP-1-Spiegeln wird unter der Behandlung mit Vildagliptin nicht beobachtet.

Klinische Wirksamkeit
Monotherapie
Es wurden zwei 24-wöchige doppelblinde, plazebokontrollierte Studien mit behandlungsnaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Diese Studien ergaben für einmal täglich verabreichte 50 mg Vildagliptin statistisch signifikante mittlere Veränderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert (-0,8% bzw. -0,5%) und gegenüber Plazebo.
Darüber hinaus wurde die Vildagliptin Monotherapie bei behandlungsnaiven Patienten in mehreren Studien mit Metformin, Rosiglitazon oder Pioglitazon verglichen. Die Patienten litten seit durchschnittlich zwei Jahren an Diabetes. In diesen Studien zeigte Vildagliptin eine klinisch relevante Reduktion des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert. Für Rosiglitazon wurde die Noninferiorität statistisch belegt, nicht aber für Metformin und Pioglitazon.

Kombinationstherapie
Die Kombinationstherapie wurde in drei Studien mit Antidiabetika in vorbehandelten Patienten untersucht: mit Metformin (zwei Studien n= 416 und n= 106), Sulfonylharnstoffen (n= 408), Glitazonen (n= 398). In diesen Studien war die durchschnittliche Dauer des Diabetes 7-8 Jahre.
In der Kombinationsstudie mit Metformin wurden nur Patienten mit einer Ausgangsdosis von 2000 mg oder höher eingeschlossen. Vildagliptin 50 mg 1×/d oder 50 mg 2×/d in der Kombination mit Metformin 2000 mg war wirksamer als Metformin alleine, die Differenz der Kombinationstherapien war mit -0,73% und -1,1% signifikant. Auch in der kleineren Phase II Studie 2204 war die Kombination Vildagliptin 50 mg 1×/d kombiniert mit Metformin 1000 mg mit -0,65% signifikant besser als Metformin alleine.
In der Kombinationsstudie mit Glimepirid wurden Patienten eingeschlossen, welche inadäquat mit Sulfonylharnstoffen vorbehandelt waren. Dokumentiert ist, dass sie mindestens die jeweilige normale Dosis erhalten hatten (ein grosser Teil war mit Glimepirid 4 mg vorbehandelt). Die Kombinationen Vildagliptin 50 mg 1×/d mit Glimepirid 4 mg war signifikant besser als Glimepirid 4 mg alleine mit einer HbA1c-Differenz von -0,64%.
In der Kombinationsstudie mit Glitazonen vorbehandelten Patienten war Vildagliptin 50 mg 1×/d oder 50 mg 2×/d kombiniert mit Pioglitazon 45 mg signifikant besser als Pioglitazon 45 mg allein. Die HbA1c-Differenz betrug -0,46 und -0,67.

Pharmakokinetik

Linearität
Vildagliptin wird rasch resorbiert mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 85%.

Absorption
Vildagliptin wird rasch resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.

Distribution
Vildagliptin wird nur wenig an Plasmaproteine gebunden (9,3%) und verteilt sich gleichmässig zwischen Plasma und roten Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Vildagliptin beträgt im Steadystate nach intravenöser Verabreichung (V ss ) 71 l.

Metabolismus
Vildagliptin wird weitgehend (69% der Dosis) metabolisiert, teilweise durch DPP4. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit LAY151 (57% der Dosis) ist inaktiv. Weiter gibt es ein Amid-Hydrolyseprodukt (4% der Dosis). Vildagliptin wird nicht über Cytochrom P450 Enzyme metabolisiert.

Elimination
85% der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15% der Dosis finden sich in den Fäces. Unverändertes Vildagliptin macht 23% der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Es sind keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Vildagliptin zwischen Männern und Frauen beobachtet worden.

Ältere Patienten
Bei Patienten über 70 Jahren sind die Plasmakonzentrationen erhöht. Die Veränderung in der Exposition gegenüber Vildagliptin ist jedoch klinisch nicht relevant.

Beeinträchtigte Leberfunktion
Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22% (obere Grenze des CI 68%) erhöht.

Beeinträchtigte Nierenfunktion
Bei leichter, moderater und schwerer Niereninsuffizienz und bei ESRD-Patienten unter Hämodialyse war die systemische Exposition gegenüber Vildagliptin erhöht, bei schwerer Niereninsuffizient um 58% (oberer Grenze Cl 102%).

Kinder
Die Pharmakokinetik wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

In einer Verteilungsstudie an Ratten wurden in der Niere und der Leber 10-30 mal höhere Gewebekonzentrationen bemessen wie im Plasma.
Bei In-vitro -Konzentrationen und bei In-vivo -Plasmakonzentrationen im Hund, welche deutlich über den auf C max beruhenden Expositionswerten im Menschen bei 50 mg Vildagliptin lagen (80-260-fach bei den In-vitro -Befunden und 43-fach bei den Invivo-Befunden), wurde eine Inhibitionswirkung auf die kardialen Natriumkanäle, eine verringerte Depolarisationsrate von Purkinjefasern, eine verlangsamte Leitung in isolierten Kaninchenherzen und eine QRS-Verbreiterung im EKG von Hunden beobachtet.
Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (ungefähr 370 mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1000 mg/kg (bis zu 420 mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von >=74 mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.
Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2000 mg/kg oder dem ca. 2000-Fachen der Humandosis. Ein invivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.
In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen, wurden bei >=5 mg/kg/d-Dosen Hautläsionen registriert. Diese Läsionen waren auf die Extremitäten (Hände, Füsse, Ohren und Schwanz) beschränkt.
Bei 5 mg/kg/d (einer AUC Exposition, die leicht über der humanen Exposition bei der 50-mg-Dosierung liegt) wurden nur Blasen beobachtet. Diese waren reversibel trotz kontinuierlicher Behandlung und wurden nicht mit histopathologischen Abnormalitäten verbunden.
Hautabschuppungen und -abblätterungen sowie Schorfbildung und Schwanzwunden in Verbindung mit histopathologischen Veränderungen wurden bei Dosen über 20 mg/kg/d (entspricht etwa der 5-fachen humanen AUC Exposition bei 50 mg Dose) beobachtet.
Nekrotische Läsionen des Schwanzes wurden bei >=80 mg/kg/d beobachtet.
Hautläsionen waren reversibel (bis mindestens 80 mg/kg), wenn die Behandlung vor dem Erscheinen von Nekrosen gestoppt wurde.
Hautläsionen wurden weder beim Menschen noch bei einer anderen Spezies, welche mit Vildagliptin behandelt wurden beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C und vor Feuchtigkeit geschützt in der Originalpackung aufbewahren.
Arzneimittel sollten für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

57834 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Bern.

Stand der Information

April 2008.