AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fosaprepitant als Fosaprepitant dimeglumine.
Fosaprepitant zur intravenösen Applikation ist das lyophilisierte Prodrug von Aprepitant. Aprepitant ist in Form von Kapseln (Emend) zur oralen Applikation verfügbar.

Hilfsstoffe: Natrium EDTA, Polysorbat 80, Lactose, Natriumhydroxid und/oder Salzsäure zur pH Einstellung.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung. Jede Durchstechflasche zur intravenösen Applikation enthält 115 mg Fosaprepitant entsprechend 188 mg Fosaprepitant dimeglumine.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ivemend, in Kombination mit einem 5-HT 3-Antagonisten und Dexamethason, ist angezeigt bei Erwachsenen zur Prävention akuter und verzögerter Nausea und Erbrechen, die durch hoch-emetogene Chemotherapie, einschliesslich Cisplatin in hohen Dosen und durch mässig-emetogene Chemotherapie induziert werden.

Dosierung/Anwendung

Ivemend (115 mg) kann die Emend Kaspel 125 mg zur Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen an Tag 1 ersetzen und wird während 15 Minuten als Infusion appliziert.
3-Tages-Behandlungsschema zur Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen: Ivemend als Infusion (115 mg) 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie oder 1 Emend Kapsel (125 mg p.o.) eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1, je 1 Emend Kapsel (80 mg p.o.) an Tag 2 und 3; zusätzlich zu einem Kortikosteroid und einem 5-HT 3 Antagonisten.
In klinischen Studien mit Aprepitant wurden die folgende Behandlungsschemata zur Prävention von Nausea und Erbrechen bei emetogener Chemotherapie angewendet:

Hoch-emetogene Chemotherapie

               Tag 1       Tag 2    Tag 3    Tag 4  
Emend¹         125 mg      80 mg    80 mg    -      
               p.o.        p.o.     p.o.            
Dexamethason²  12 mg       8 mg     8 mg     8 mg   
               p.o.        p.o.     p.o.     p.o.   
Ondansetron³   32 mg i.v.  -        -        -

Mässig-emetogene Chemotherapie

               Tag 1         Tag 2       Tag 3      
Emend¹         125 mg p.o.   80 mg p.o.  80 mg p.o. 
Dexamethason²  12 mg p.o.    -           -          
Ondansetron³   2× 8 mg p.o.  -           -

Allgemeine Information
Weitere Informationen zur Kombination von Ivemend mit Kortikosteroiden siehe unter Interaktionen.
Bei Kombination mit anderen Antiemetika ist die Fachinformation des entsprechenden Antiemetikums zu beachten.
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder für Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Für Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-9) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) sind keine klinischen Daten vorhanden.
Die Dosis muss nicht nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit angepasst werden.
Kinder: Ivemend wurde nicht auf Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Kindern untersucht.

Kontraindikationen

Ivemend ist kontraindiziert bei Patienten, die überempfindlich auf Fosaprepitant, Aprepitant, Polysorbat 80 oder einem anderen der Hilfsstoffe sind.
Ivemend darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die dosisabhängige Hemmung des Isoenzyms 3A4 des Cytochrom P450-Systems (CYP 3A4) durch Aprepitant könnte die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und so möglicherweise zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen (siehe Interaktionen).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da Fosaprepitant schnell in Aprepitant, ein dosisabhängiger Hemmer von CYP 3A4, umgewandelt wird, sollte Ivemend nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die hauptsächlich über CYP 3A4 metabolisiert werden; einige Zytostatika werden über CYP 3A4 metabolisiert (siehe unter Interaktionen); Chemotherapeutika mit bekannter Metabolisierung über CYP3A4 sind Docetaxel, Paclitaxel, Etoposid, Irinotecan, Ifosfamide, Imatinib, Vinorelbin, Vinblastin und Vincristin. Die mässige Hemmung von CYP 3A4 durch Aprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe Interaktionen). Deshalb sollten Chemotherapeutika mit Metabolisierung über CYP3A4 mit Vorsicht angewendet werden.
Die Wirkung von oralem Aprepitant auf die Pharmakokinetik von oralen CYP3A4 Substraten ist ausgeprägter als diejenige auf intravenös verabreichte CYP3A4 Substrate.
Die Kombination von Aprepitant mit Warfarin kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Prothrombinzeit (INR) führen. Nach dem 3-Tages-Regime der Emend -Therapie in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus sollten Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin hinsichtlich ihrer Prothrombinzeit (INR) in den ersten 2 Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn jedes Therapiezyklus mit Fosaprepitant, gefolgt von oral verabreichtem Aprepitant, engmaschig überwacht werden (siehe unter Interaktionen). Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die Prothrombinzeit während 2 Wochen nach Beginn der 3tägigen Behandlung mit Fosaprepitant, gefolgt von oral verabreichtem Aprepitant, engmaschig überwacht werden (siehe Interaktionen).
Die Wirkung hormonaler Kontrazeptiva kann während und 28 Tage nach der Anwendung von Aprepitant vermindert sein. Deshalb sollten während der Behandlung mit Fosaprepitant oder Aprepitant und 1 Monat nach der letzten Dosis alternative oder unterstützende Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe Interaktionen).
Die gleichzeitige Einnahme von Aprepitant zusammen mit Ergotaminderivaten, die CYP3A4 Substrate sind, kann erhöhte Plasmaspiegel dieser Substanzen zur Folge haben. Aufgrund des potentiellen Risikos für ergotaminbedingte Toxizität ist Vorsicht geboten.

Interaktionen

Es ist anzunehmen, dass Interaktionen mit Fosaprepitant ebenfalls bei Arzneimitteln auftreten, die mit Aprepitant eine Wechselwirkung zeigen. Die folgende Information stammt von Daten mit oralem Aprepitant und einer Studie mit Fosaprepitant und oralem Midazolam.
Aprepitant ist ein Substrat, ein schwacher bis mässiger Inhibitor (Dosis abhängig) und ein Induktor von CYP 3A4. Zudem induziert Aprepitant CYP 2C9.

Die Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Durch eine mässige CYP 3A4-Hemmung kann Aprepitant die Plasmakonzentrationen anderer gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel erhöhen, wenn diese über CYP 3A4 metabolisiert werden. Wird das CYP 3A4 Substrat intravenös verabreicht, fällt die Interaktion geringer aus als bei oraler Verabreichung.
Fosaprepitant darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die Dosis abhängige CYP 3A4-Hemmung durch Aprepitant könnte die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und so möglicherweise zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen (siehe Kontraindikationen).
Es wurde gezeigt, dass Aprepitant den Metabolismus von Warfarin (S-) und Tolbutamid induziert, die über CYP 2C9 metabolisiert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant oder Aprepitant mit diesen oder anderen Arzneimitteln, deren Metabolismus über CYP 2C9 bekannt ist, z.B. Phenytoin, kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel verringern.
Eine Wechselwirkung zwischen Fosaprepitant oder Aprepitant und Arzneimitteln, die Substrate für den Glykoprotein-P vermittelten Transport sind, ist unwahrscheinlich, wie auch eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen ergab, bei der zwischen oralem Aprepitant und Digoxin keine Wechselwirkung festgestellt werden konnte.

5-HT 3 Antagonisten: In klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen hatte Aprepitant keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (den aktiven Metaboliten von Dolasetron). Mit Tropisetron liegen keine Studien vor.

Kortikosteroide
Dexamethason: Orales Aprepitant als Teil eines Therapieschemas (eine Dosis 125 mg mit 20 mg Dexamethason oral an Tag 1, und in einer Dosis von 80 mg/Tag in Kombination mit 8 mg Dexamethason oral an den Tagen 2-5) vergrösserte die AUC von Dexamethason, einem CYP 3A4-Substrat, um das 2,2fache an den Tagen 1 und 5. Die üblicherweise oral verabreichten Dosen von Dexamethason sollten bei einer Kombination mit Fosaprepitant, gefolgt von Aprepitant, ca. um 50% verringert werden, um Dexamethason-Expositionen zu erreichen, die denen ohne die Zusatztherapie mit Fosaprepitant oder Aprepitant entsprechen. Die in den klinischen Studien (Chemotherapie induzierte Nausea und Erbrechen) mit oralem Aprepitant verwendeten Tagesdosen von Dexamethason entsprechen einer ca. 50%-igen Reduktion der Dexamethasondosis (siehe Dosierung/Anwendung).

Methylprednisolon: Orales Aprepitant als Teil eines Therapieschemas (eine Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) vergrösserte die AUC von Methylprednisolon, einem CYP 3A4-Substrat, um das 1,3fache an Tag 1 und das 2,5fache an Tag 3 (Dosierung Methylprednisolon 125 mg i.v. an Tag 1 und 40 mg oral an Tag 2 und 3). Die übliche intravenöse Dosis von Methylprednisolon sollte bei einer Kombination mit Fosaprepitant, gefolgt von Aprepitant, um ca. 25% und die übliche orale Dosis von Methylprednisolon um ca. 50% verringert werden, um Expositionen von Methylprednisolon zu erreichen, die denjenigen ohne Zusatztherapie mit Aprepitant entsprechen.

Zytostatika: In klinischen Studien wurde das orale Aprepitant Therapieschema mit folgenden Zytostatika kombiniert, die überwie-
gend oder teilweise über CYP 3A4 metabolisiert werden: Etoposid, Vinorelbin, Docetaxel und Paclitaxel. Die Dosierungen dieser Zytostatika wurden nicht hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen angepasst. Dennoch wird zu Vorsicht geraten und eine zusätzliche Kontrolle der Patienten unter diesen Therapien ist angebracht (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Aufgrund der kleinen Anzahl von Patienten in den klinischen Studien, die CYP 3A4-Substrate wie Docetaxel, Vinblastin, Vincristin oder Ifosfamid erhielten, ist besondere Vorsicht und Überwachung bei Patienten geboten, die diese oder andere Chemotherapeutika erhalten, die primär über CYP 3A4 metabolisiert werden und nicht untersucht wurden.

Doxetacel: Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch orales Aprepitant (Therapieschema bei Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen) nicht beeinflusst.

Vinorelbin: Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch orales Aprepitant (Therapieschema bei Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen) nicht beeinflusst.

Warfarin: Gesunde Probanden, die unter Dauertherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, erhielten eine Einzeldosis orales Aprepitant von 125 mg an Tag 1 und von 80 mg/Tag an Tag 2 und 3. Obwohl an Tag 3 keine Wirkung von oralem Aprepitant auf die AUC von Warfarin R(+) oder (S) festgestellt wurde, nahm die Minimalkonzentration von Warfarin (S-) (einem CYP 2C9 Substrat) 5 Tage nach Beendigung der Anwendung von oralem Aprepitant um 34% ab, begleitet von einer Verringerung der Prothrombinzeit (INR) um 14%. Das weist auf eine potentielle klinisch relevante Induktion von CYP 2C9 hin. Daher sollten Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin nach Beendigung des 3-Tages-Regime von Fosaprepitant, gefolgt von Aprepitant, in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus hinsichtlich ihrer Prothrombinzeit (INR) in den ersten 2 Wochen, und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der 3-tägigen Behandlung mit Fosaprepitant, gefolgt von Aprepitant, engmaschig überwacht werden. Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die Prothrombinzeit während 2 Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der 3-tägigen Behandlung mit Fosaprepitant, gefolgt von Aprepitant, engmaschig überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva: Aprepitant, als Kapseln in einer Dosierung von 100 mg/Tag über 14 Tage angewendet, verkleinerte bei gleichzeitiger Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (35 µg Ethinylestradiol und 1 mg Norethisteron) die AUC von Ethinylestradiol um 43% sowie die AUC von Norethisteron um 8%. Diese pharmakokinetischen Veränderungen wurden mit Schmierblutungen assoziiert.
In einer anderen Studie wurde ein orales Kontrazeptivum (Ethinylestradiol und Norethindron) während 21 Tage täglich eingenommen, zusätzlich wurde das orale Aprepitant Therapieschema wie folgt gegeben: 125 mg an Tag 8 und 80 mg täglich an Tag 9 und 10; Ondansetron 32 mg IV an Tag 8 und Dexamethason 12 mg oral an Tag 8 und 8 mg täglich an Tag 9, 10 und 11. In der Studie war die AUC von Ethinylestradiol an Tag 10 um 19% erniedrigt und die Trough-Konzentrationen von Ethinylestradiol an den Tagen 9 bis 21 um bis zu 64% erniedrigt. Obwohl orales Aprepitant an Tag 10 keine Veränderung der AUC von Norethindron bewirkte, gab es eine Verringerung um bis zu 60% der Trough-Konzentrationen von Norethindron an Tag 9 bis 21. Deshalb kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva während und für 28 Tage nach einer Therapie mit Fosaprepiptant, gefolgt von Aprepitant, reduziert sein. Während und 1 Monat nach der letzten Dosis von Fosaprepitant oder Aprepitant sollten alternative oder zusätzliche Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden.

Tolbutamid: Werden vor oralem Aprepitant in der Standarddosierung (125 mg am Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3) sowie an den Tagen 4, 8 und 15 je 500 mg orales Tolbutamid (ein CYP 2C9-Substrat) verabreicht, sinkt die AUC von Tolbutamid gegenüber dem Wert vor der oralen Aprepitant Gabe um 23% an Tag 4, 28% an Tag 8 und 15% an Tag 15.

Midazolam: In einer Studie mit Fosaprepitant (100 mg während 15 Minuten) zusammen mit einer oralen Einzeldosis von Midazolam (2 mg) wurde die Plasma AUC von Midazolam um das 1.6fache erhöht. Dieser Effekt wurde als klinisch nicht relevant eingestuft.
Orales Aprepitant erhöhte die AUC von Midazolam um das 2,3fache an Tag 1 und um das 3,3fache an Tag 5 wenn eine orale Einzeldosis von Midazolam (2 mg) an Tag 1 und an Tag 5 gleichzeitig mit einem oralen Therapieschema von Aprepitant (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 bis 5) verabreicht wurde. Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP 3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sind bei gleichzeitiger Anwendung von Fosaprepitant und Aprepitant (3-Tages-Therapieschema) mit diesen Substanzen zu berücksichtigen.
In einer anderen Studie wurde Midazolam 2 mg i.v. vor Beginn des dreitägigen Therapieregimes mit oralem Aprepitant (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) und an den Tagen 4, 8 und 15 verabreicht. Orales Aprepitant erhöhte die AUC von Midazolam um 25% an Tag 4 und senkte die AUC von Midazolam um 19% an Tag 8. Diese Wirkung wurde nicht als klinisch bedeutend angesehen. Die AUC von Midazolam an Tag 15 entsprach derjenigen vor Beginn der Behandlung.
In einer zusätzlichen Studie wurde eine Einzeldosis Midazolam 2 mg intravenös eine Stunde nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 125 mg Aprepitant verabreicht. Die Plasma-AUC von Midazolam war um das 1,5fache erhöht; dieser Effekt wurde als nicht klinisch relevant betrachtet.

Die Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant
Aprepitant ist ein Substrat für CYP 3A4; deshalb kann die Kombination von Fosaprepitant und Aprepitant mit Arzneimitteln, die Inhibitoren der CYP 3A4-Aktivität sind, zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant und Aprepitant und starken CYP 3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) nur vorsichtig begonnen werden. Weil mässige CYP 3A4-Inhibitoren (z.B. Diltiazem) zu 2facher Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen, ist auch hier entsprechende Vorsicht geboten.
Aprepitant ist ein Substrat für CYP 3A4; daher kann die Kombination von Fosaprepitant und Aprepitant mit Arzneimitteln, die starke Induktoren der CYP 3A4-Aktivität sind (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin), zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.

Ketoconazol: Die Verabreichung einer 125 mg Einzeldosis von oralem Aprepitant an Tag 5 eines 10tägigen Therapieregimes mit 400 mg Ketoconazol pro Tag (ein starker CYP 3A4 Inhibitor) erhöhte die AUC von Aprepitant um das ca. 5fache und verlängerte die terminale Halbwertszeit von Aprepitant um das ca. 3fache. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant oder Aprepitant mit starken CYP 3 A4-Inhibitoren sollte vorsichtig begonnen werden.

Rifampicin: Die Verabreichung einer 375 mg Einzeldosis von oralem Aprepitant an Tag 9 eines 14tägigen Therapieregimes von 600 mg Rifampicin pro Tag (ein starker CYP 3A4-Induktor) verkleinerte die AUC von Aprepitant ca. um den Faktor 11 und verkürzte die terminale Halbwertzeit ca. um den Faktor 3. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant oder Aprepitant und Arzneimitteln,
die Induktoren der CYP 3A4-Aktivität sind, kann zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.

Weitere Interaktionen
Diltiazem: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Hypertonie führte die Anwendung von 100 mg Fosaprepitant (als Infusion) zusammen mit 120 mg Diltiazem dreimal täglich zu einer 1,5fachen Erhöhung der AUC von Aprepitant und zu einer 1,4fachen Erhöhung der AUC von Diltiazem. Die pharmakokinetischen Effekte führten zu einer Reduktion des diastolischen Blutdruckes (Reduktion um 16,8 mm Hg mit Fosaprepitant gegenüber 10,5 mm Hg ohne Fosaprepitant) und des systolischen Blutdruckes (Reduktion um 24,4 mm Hg mit Fosaprepitant gegenüber 18,8 mm Hg ohne Fosaprepitant). Diese pharmakokinetischen Effekte führten jedoch nicht zu einer klinisch relevanten Veränderung der Herzfrequenz oder des PR-Intervalles, die über die Veränderungen hinausgehen, welche durch Diltiazem alleine induziert werden.
In der gleichen Studie führte die Anwendung einer Tagesdosis Aprepitant in einer Tablettenformulierung (entsprechend ca. 230 mg der Kapselformulierung) kombiniert mit 120 mg Diltiazem dreimal täglich über 5 Tage zu einer Erhöhung der AUC von Aprepitant um das 2fache sowie gleichzeitig zu einer Erhöhung der AUC von Diltiazem um das 1,7fache. Diese pharmakokinetischen Wirkungen führten nicht zu klinisch relevanten Veränderungen in EKG, Herzfrequenz oder Blutdruck über die von Diltiazem ausgelösten Wirkungen hinaus.

Paroxetin: Die Kombination einer Tablettenformulierung von Aprepitant (entsprechend 85 mg oder 170 mg der Kapselformulierung) 1× pro Tag mit 20 mg Paroxetin einmal täglich führte sowohl bei Aprepitant als auch bei Paroxetin zu einer Verkleinerung der AUC um ca. 25% und einer Verringerung der C max um ca. 20%.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es wurden keine geeigneten und kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Ivemend sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist.

Stillzeit
Intravenös verabreichtes Ivemend (Fosaprepitant) wird schnell in Aprepitant umgewandelt. Aprepitant geht in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob die Substanz beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und Nebenwirkungen von Aprepitant beim gestillten Säugling auftreten könnten, ist unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung zu treffen, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden sollte.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien mit Ivemend durchgeführt. Trotzdem können gewisse unerwünschte Wirkungen von Ivemend bei manchen Patienten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Die Reaktionen auf Ivemend können individuell varieren (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Aprepitant wurde an ca. 4'900 Personen untersucht.

Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen
Fosaprepitant (intravenöse Formulierung)
Da Fosaprepitant in Aprepitant umgewandelt wird, können unerwünschte Wirkungen, die mit Aprepitant in Verbindung gebracht werden, auch unter Ivemend erwartet werden.
In einer randomisierten, offenen, cross-over-Bioequivalenzstudie wurden 66 Probanden 115 mg Fosaprepitant intravenös und 125 mg Aprepitant oral verabreicht. Die systemische Exposition von 115 mg Fosaprepitant intravenös entspricht 125 mg oralem Aprepitant. Die maximalen Konzentrationen (C max ) sind ca. 2,5mal höher. Über folgende unerwünschte, im Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehende Wirkungen wurde bei Probanden berichtet, die Ivemend erhielten:

Häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1000, <1/100)
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Verhärtungen an der Einstichstelle, Schmerzen an der Einstichstelle.

Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.

Orales Aprepitant
Hoch-emetogene Chemotherapie
In 2 kontrollierten klinischen Studien mit Krebspatienten, die eine hoch emetogene Chemotherapie erhielten, wurden 544 Patienten während des 1. Zyklus der Chemotherapie und 413 dieser Patienten während der Verlängerung bis zu 6 Chemotherapiezyklen mit Aprepitant behandelt. Orales Aprepitant wurde zusammen mit Ondansetron und Dexamethason angewendet (Aprepitant-Regime) und dabei im Allgemeinen gut vertragen. Die meisten in diesen Studien berichteten unerwünschten Ereignisse wurden als leicht bis mässig in ihrer Intensität beschrieben.
Im 1. Therapiezyklus wurden bei ca. 69% der Patienten unter Aprepitant-Regime, unter Standardtherapie bei ca. 68% der Patienten Nebenwirkungen berichtet. Tabelle 1 zeigt die Prozentzahl Patienten mit einer Inzidenz von >3% klinischen unerwünschten Wirkungen während Zyklus 1 der 2 kombinierten Phase III Studien:

Tabelle 1: Prozentzahl Patienten (Inzidenz >=3%) mit klinischen unerwünschten Wirkungen der kombinierten CINE Phase III Studien (Zyklus 1)

                             Aprepitant    Standard-
                                           therapie 
                             (N= 544)      (N= 550) 
Körper als Ganzes                                   
Bauchschmerzen               4,6           3,3      
Asthenie/Müdigkeit           17,8          11,8     
Dehydratation                5,9           5,1      
Schwindel                    6,6           4,4      
                             Aprepitant    Standard-
                                           therapie 
                             (N= 544)      (N= 550) 
Fieber                       2,9           3,5      
Schleimhautveränderungen     2,6           3,1      
Verdauungssystem                                    
Obstipation                  10,3          12,2     
Diarrhö                      10,3          7,5      
Epigastrische Beschwerden    4             3,1      
Gastritis                    4,2           3,1      
Sodbrennen                   5,3           4,9      
Nausea                       12,7          11,8     
Erbrechen                    7,5           7,6      
Sinnesorgane                                        
Tinnitus                     3,7           3,8      
Blut- und Lymphsystem                               
Neutropenie                  3,1           2,9      
Metabolismus und Ernährung                          
Anorexie                     10,1          9,5      
Nervensystem                                        
Kopfschmerzen                8,5           8,7      
Schlaflosigkeit              2,9           3,1      
Respiratorisches System                             
Schluckauf                   10,8          5,6

Mässig-emetogene Chemotherapie
In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit mässig emetogener Chemotherapie wurden 438 Patienten während des ersten Chemotherapiezyklus und 385 dieser Patienten in bis zu 4 Chemotherapiezyklen behandelt. Orales Aprepitant wurde in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason (Aprepitant Behandlungsschema) gegeben. Die Intensität der meisten in dieser Studie berichteten unerwünschten Wirkungen wurde als leicht bis mässig beschrieben.
Im ersten Zyklus wurden bei ca. 21% der Patienten mit dem Aprepitant Behandlungsschema verglichen mit ca. 20% der Patienten mit Standardtherapie über klinische unerwünschte Ereignisse berichtet, bei denen die Untersucher einen kausalen Zusammenhang mit der antiemetischen Behandlung annahmen. Aprepitant wurde bei 1,1% der Patienten wegen solchen Nebenwirkungen abgesetzt, verglichen mit 0,5% der Patienten unter Standardtherapie.
Das häufigste durch die antiemetische Therapie verursachte unerwünschte Ereignis, welches mit höherer Inzidenz bei Patienten mit dem Aprepitant Behandlungsschema als unter Standardtherapie beobachtet wurde, war Müdigkeit (2,5%).

Hoch- und mässig-emetogene Chemotherapie
Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter Aprepitant-Regime häufiger als unter Standardtherapie beobachtet:

Häufig (>1/100, <1/10, gelegentlich (>1/1000, <1/100)
Infektionen und Infestationen

Gelegentlich: Candidiasis, Staphylokokkeninfektion.

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie, febrile Neutropenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie.

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Polydipsie.

Psychische Störungen
Gelegentlich: Desorientierung, Euphorie, Angst.

Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Abnormale Träume, kognitive Störungen.

Augenleiden
Gelegentlich: Konjunktivitis.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Gelegentlich: Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich: Bradykardie.

Funktionsstörungen der Gefässe
Gelegentlich: Hitzewallung.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Häufig: Schluckauf.

Gelegentlich: Pharyngitis, Niesen, Husten, nasotracheales Sekret («postnasal drip»), Halsirritation.

Gastrointestinale Beschwerden
Häufig: Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie, Aufstossen.

Gelegentlich: Übelkeit, Dysgeusia, epigastrische Beschwerden, ösophageale Refluxkrankheit, Duodenalulkus mit Durchbruch, Erbrechen, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Enterocolitis, Flatulenz, Stomatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Ausschlag, Akne, Photosensibilität, Hyperhidrosis, fettige Haut, Pruritus, Hautläsion.

Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Gelegentlich: Muskelkrampf, Myalgie.

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege
Gelegentlich: Polyurie, Dysurie, Pollakisurie.

Allgemeine Störungen
Häufig: Asthenie/Müdigkeit.

Gelegentlich: Ödeme, Flush, Unwohlsein im Brustbereich, Lethargie, Durst.

Untersuchungen
Häufig: ALT und AST erhöht.

Gelegentlich: alkalische Phosphatase erhöht, Hyperglykämie, Mikrohämaturie, Hyponatriämie, Gewichtsabnahme.
Die Nebenwirkungsprofile waren in den Folgezyklen (bis zu 6 Chemotherapiezyklen) vergleichbar mit denjenigen des 1. Therapiezyklus.
In weiteren klinischen Studien wurde über folgende schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet: Stevens-Johnson-Syndrom bei einem Krebspatienten in einer CINE Studie.

Andere Studien
Zusätzliche unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten in anderen, nicht CINE Studien mit Aprepitant (40 mg) beobachtet: abnormale Darmgeräusche, Sprachstörungen, Dyspnoe, Störung der Sinneswahrnehmung, Miosis, verminderte Sensibilität, Magenbeschwerden, verminderte Sehschärfe, Stridor.
Ein Fall von Angioödem und Urtikaria wurde als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bei einem Patienten berichtet, der Aprepitant ausserhalb der CINE und PONE-Studien erhielt.
Zusätzlich wurde in klinischen Studien (postoperative Nausea und Erbrechen) über zwei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei Patienten berichtet, die höhere Dosierungen von Aprepitant erhielten: Ein Fall von Obstipation und ein Fall eines Subilleus.

Meldungen nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von Aprepitant gemeldet. Da diese Meldungen auf freiwilliger Basis und von einer Population nicht genau bekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, deren Häufigkeit zuverlässig einzuschätzen oder eine Kausalbeziehung mit dem Medikament herzustellen.

Störungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen inkl. anaphylaktische Reaktionen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.

Überdosierung

Es liegen keine speziellen Informationen zur Therapie einer Überdosierung vor. Einzeldosen bis zu 200 mg Fosaprepitant und 600 mg Aprepitant wurden von gesunden Probanden im Allgemeinen gut vertragen. Von 33 gesunden Probanden, welche 200 mg Fosaprepitant erhalten haben, litten 3 an einer schwachen Thrombophlebitis an der Injektionsstelle. In Studien zu anderen Indikationen als zu zytostatikainduzierter Übelkeit und Erbrechen wurde Aprepitant in Dosierungen von 375 mg pro Tag bis zu 42 Tagen gut vertragen. Bei 33 Krebspatienten wurden Dosierungen von 375 mg Aprepitant an Tag 1 und 250 mg einmal täglich an Tag 2-5 normalerweise gut vertragen.
Ein Patient, der 1440 mg Aprepitant eingenommen hatte, litt an Benommenheit und Kopfschmerzen.
Im Fall einer Überdosierung soll Ivemend abgesetzt werden. Es sollte für übliche unterstützende Massnahmen und eine Überwachung des Patienten gesorgt werden. Aufgrund der antiemetischen Wirkung von Aprepitant können Emetika evtl. nicht wirken.
Aprepitant ist nicht hämodialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A04A

Wirkungsmechanismus
Fosaprepitant ist eine Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant und dementsprechend kann die antiemetische Wirkung Aprepitant zugeschrieben werden.
Aprepitant ist ein selektiver Substanz-P-Neurokinin 1 (NK 1)-Rezeptor-Antagonist mit hoher Affinität. Aprepitant hat eine sehr kleine oder keine Affinität zu anderen Enzym-, Transport- , Ionenkanal- und Rezeptorstellen, einschliesslich der Dopamin- und Serotonin-Rezeptoren, auf die bisher angewendete Therapien für zytostatikainduzierte Übelkeit und Erbrechen (CINE) abzielen.
Präklinische Untersuchungen zeigten, dass NK 1-Rezeptor-Antagonisten ein durch zytotoxische Wirkungen einer Chemotherapie induziertes (z.B. durch Cisplatin induziertes) Erbrechen über zentrale Mechanismen hemmen. Untersuchungen an Tieren und Menschen mittels Positronemissions-Tomographie (PET) zeigten, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und die NK 1-Rezeptoren im Gehirn besetzt. Weiterhin wurde in präklinischen Studien festgestellt, dass Aprepitant eine langdauernde zentrale Wirkung besitzt und sowohl akute als auch verzögerte Phasen Cisplatin-induzierter Emesis hemmt sowie die anti-emetische Aktivität des 5-HT 3-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron und des Kortikosteroids Dexamethason gegen Cisplatin-induzierte Emesis verstärkt.

Pharmakodynamik 

Klinische Wirksamkeit Fosaprepitant, eine Vorstufe von Aprepitant, wird bei intravenöser Gabe rasch in Aprepitant umgewandelt. Fosaprepitant (115 mg,
intravenös) kann durch Aprepitant (125 mg, oral) an Tag 1 ersetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung). Pivotale Wirksamkeitsstudien wurden mit oralem Aprepitant durchgeführt.
In kontrollierten klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Verabreichung von oralem Aprepitant zusammen mit Ondansetron und Dexamethason die durch hoch- und mässig-emetogene Chemotherapie induzierte akute und verzögerte Nausea und Erbrechen verhindert.

Hoch-emetogene Chemotherapie
In 2 randomisierten, doppelblinden Multizentervergleichsstudien wurde ein Therapieschema mit Aprepitant (siehe Tabelle unten) mit einer Standardtherapie bei Patienten verglichen, deren Chemotherapie Cisplatin >50 mg/m² (mittlere Cisplatin-Dosis 80,2 mg/ m²) enthielt. Von 550 Patienten, die das Therapieschema mit Aprepitant erhielten, waren 42% Frauen, 58% Männer, 59% Weisse, 3% Asiaten, 5% Schwarze, 12% Südamerikaner und 21% Mehrrassig. Die mit Aprepitant behandelten Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 56 Jahren (Bereich 14-84 Jahre). 170 Patienten waren 65 Jahre und älter, darunter waren 29 Patienten im Alter von 75 oder älter.
Die Patienten (N= 1105) waren entweder zum Aprepitant Arm (N= 550) oder zur Standardtherapie (N= 555) randomisiert.
Die Therapieschemata sind in der untenstehenden Tabelle definiert:

Therapieschema

Behandlung   Tag 1          Tage 2 bis 4            
Aprepitant   Aprepitant     Aprepitant 80 mg        
             125 mg po      po täglich (Tag 2 und 3)
             Dexamethason   Dexamethason 8 mg       
             12 mg po       po täglich (morgens)    
             Ondansetron                            
             32 mg IV                               
Standard-    Dexamethason   Dexamethason 8 mg       
therapie     20 mg po       po täglich (morgens)    
             Ondansetron    Dexamethason 8 mg       
             32 mg IV       po täglich (abends)

Tabelle 2: Ansprechrate von Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie pro Behandlungsgruppe und Phase in Studie 1 - Zyklus1

Endpunkte             Aprepitant   Standard-  p-Wert
                                   therapie         
                      (N= 260)¹    (N= 261)¹        
                      %            %                
Primärer Endpunkt                                   
Vollständiges Ansprechen                            
Gesamt²               73           52         <0,001
Andere vordefinierte (sekundäre und                 
exploratorische) Endpunkte                          
Vollständiges Ansprechen                            
Akute Phase³          89           78         <0,001
Verzögerte Phase*     75           56         <0,001
Vollständiger Schutz                                
Gesamt                63           49         0,001 
Akute Phase           85           75         0,005 
Verzögerte Phase      66           52         <0,001
Keine Emesis                                        
Gesamt                78           55         <0,001
Akute Phase           90           79         0,001 
Endpunkte             Aprepitant   Standard-  p-Wert
                                   therapie         
                      (N= 260)¹    (N= 261)¹        
                      %            %                
Verzögerte Phase      81           59         <0,001
Keine Nausea                                        
Gesamt                48           44         >0,050
Verzögerte Phase      51           48         >0,050
Keine signifikante Nausea                           
Gesamt                73           66         >0,050
Verzögerte Phase      75           69         >0,050

Tabelle 3: Ansprechrate von Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie pro Behandlungsgruppe und Phase in Studie 2 - Zyklus 1

Endpunkte             Aprepitant   Standard-  p-Wert
                                   therapie         
                      (N= 261)¹    (N= 263)¹        
                      %            %                
Primärer Endpunkt                                   
Vollständiges Ansprechen                            
Gesamt²               63           43         <0,001
Andere vordefinierte (sekundäre und                 
exploratorische) Endpunkte                          
Vollständiges Ansprechen                            
Akute Phase³          83           68         <0,001
Verzögerte Phase*     68           47         <0,001
Vollständiger Schutz                                
Gesamt                56           41         <0,001
Akute Phase           80           65         <0,001
Verzögerte Phase      61           44         <0,001
Keine Emesis                                        
Gesamt                66           44         <0,001
Akute Phase           84           69         <0,001
Verzögerte Phase      72           48         <0,001
Keine Nausea                                        
Gesamt                49           39         0,021 
Verzögerte Phase      53           40         0,004 
Keine signifikante Nausea                           
Gesamt                71           64         >0,050
Verzögerte Phase      73           65         >0,050

Abb. 1: Prozent Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie ohne Emesis - Zyklus 1
p-Wert <0,001 basiert auf einem Log Rank Test für Studie 1 und Studie 2; nominale p-Werte nicht adjustiert für Multiplizität.

Patientenberichte zur Wirkung: Der Einfluss von Übelkeit und Erbrechen auf den Alltag der Patienten wurde in Zyklus 1 beider Studien mit einem speziellen Index (Functional Living Index-Emesis FLIE) gemessen, einer validierten Messmethode der von Patienten berichteten Ereignisse betreffend Nausea und Erbrechen. Minimale oder keine Nausea und Erbrechen im täglichen Leben des Patienten ist definiert als FLIE Wert von >108. In beiden Studien zeigte ein höherer Anteil der Patienten unter Aprepitant im Vergleich zur Standardtherapie (p <0,001) keine oder nur eine minimale Beeinträchtigung des Alltags durch Übelkeit und Erbrechen (Studie 1: 74% vs. 64%; Studie 2: 75% vs.64%).

Mehrfachzyklen: In denselben 2 klinischen Studien setzten Patienten die Therapie über bis zu 5 weitere Chemotherapiezyklen fort. Der Anteil Patienten ohne Emesis und ohne signifikante Nausea ist pro Behandlungsgruppe bei jedem Zyklus in Abb. 2 dargestellt. Die antiemetische Wirksamkeit wurde bei Patienten auch bei erneuter Verabreichung des Aprepitant Regimes bei weiteren Zyklen aufrechterhalten.

Abb. 2: Anteil Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie ohne Emesis und ohne signifikante Nausea pro Behandlungsgruppe und Zyklus

Mässig-emetogene Chemotherapie
In einer randomisierten Doppelblindstudie mit insgesamt 866 Patienten mit Chemotherapie (einschliesslich Cyclophosphamid 750-1500 mg/m²; oder Cyclophosphamid 500-1500 mg/m² und Doxorubicin [ <=60 mg/m²] oder Epirubicin [ <=100 mg/m²]), die Aprepitant in Kombination mit einem Ondansetron/ Dexamethason Schema (siehe Dosierung/Anwendung) erhielten, wurde diese Kombination mit einer Standardtherapie verglichen (Plazebo mit Ondansetron 8 mg oral [2 mal täglich an Tag 1 und alle 12 Stunden an Tag 2 und 3] sowie 20 mg Dexamethason oral an Tag 1).
Die antiemetische Wirksamkeit von oralem Aprepitant wurde während der akuten Phase (0 bis 24 Stunden nach Chemotherapie), der verzögerten Phase (25 bis 100 Stunden nach Chemotherapie) und gesamthaft (0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie) in Zyklus 1 ausgewertet. Die Wirksamkeit wurde mittels folgenden zusammengesetzten Messpunkten evaluiert: vollständiges Ansprechen (definiert als keine emetische Episode und keine Anwendung von Bedarfsmedikation) und Einfluss auf Nausea und Erbrechen im täglichen Leben.

Eine Zusammenfassung der wichtigsten Studienresultate zeigt Tabelle 4 

Endpunkte             Aprepitant   Standard-  p-Wert
                      Therapie¹    therapie²        
                      (N= 433)³    (N= 424)³        
                      %            %                
Vollständiges Ansprechen (keine Emesis              
und keine Bedarfsmedikation)                        
Gesamt*               51           42         0,015 
Akute Phase**         76           69         0,034 
Verzögerte Phase***   55           49         0,064 
Keinen Einfluss auf das tägliche Leben (Functional  
Living Index-Emesis [FLIE] total score >108)        
Gesamt                64           56         0,019

Folgezyklen: Insgesamt nahmen 744 Patienten an der Extension der Studie mit Mehrfachzyklen teil und erhielten bis zu 4 Zyklen Chemotherapie. Die Wirksamkeit des Aprepitant Behandlungsschemas blieb während aller Zyklen bestehen.

Pharmakokinetik

Absorption
Aprepitant nach Fosaprepitant Administration: Nach Applikation einer einzelnen Dosis von Fosaprepitant (115 mg) als 15-minütige Infusion war die AUC 0-24hr von Aprepitant 31,7 (±14,3) mcg × hr/ml und die mittlere maximale Aprepitantkonzentration (c max ) 3,27 (±1,16) mcg/ml. Die mittlere Plasmakonzentration von Aprepitant war nach 24 Stunden vergleichbar zwischen der oralen Applikation (125 mg orales Aprepitant) und der intravenösen Applikation (115 mg intravenöses Fosaprepitant), (siehe Abbildung 3).

Abbildung 3: Mittlere Plasma Konzentrationen von Aprepitant nach 125 mg Aprepitant oral und 115 mg Fosaprepitant
Distribution

Metabolismus
In in-vitro -Untersuchungen mit Leberpräparaten von Ratte, Hund und Mensch wurde Fosaprepitant schnell in Aprepitant umgewandelt. Des Weiteren unterläuft Fosaprepitant einer schnellen und fast vollständigen Umwandlung zu Aprepitant in S9 Präparaten von verschiedenen anderen humanen Geweben, wie Niere, Lunge und Ileum. Daraus geht hervor, dass die Umwandlung von Fosaprepitant in Aprepitant in verschiedenen extrahepatischen Geweben und in der Leber erfolgt. Beim Menschen wird intravenös gegebenes Fosaprepitant innerhalb von 30 Minuten nach Infusionsende in Aprepitant umgewandelt.
Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden, jungen Erwachsenen ist Aprepitant für ca. 24% der Radioaktivität im
Plasma verantwortlich, die während 72 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg [ 14 C]-markiertem Aprepitant gefunden wird, was auf eine starke Präsenz von Metaboliten im Plasma hinweist. Sieben nur schwach wirksame Metaboliten von Aprepitant wurden im menschlichen Plasma identifiziert. Der Metabolismus von Aprepitant verläuft zum grossen Teil über Oxidation am In-vitro -Studien mit menschlichen Lebermikrosomen ergaben, dass Aprepitant hauptsächlich über CYP 3A4, geringfügig über CYP 1A2 und CYP 2C19, nicht aber über CYP 2D6, CYP 2C9 oder CYP 2E1 metabolisiert wird.
Nach einer intravenösen 100 mg [ 14 C]-Fosaprepitant Dosierung wurden in Urin, Faeces und im Plasma dieselben Metaboliten
nachgewiesen wie nach einer oralen Gabe von [ 14 C]-Aprepitant. Nach Umwandlung von 115 mg Fosaprepitant in Aprepitant wird 18,3 mg Phosphat von Fosaprepitant freigesetzt.

Elimination
Nach einer Applikation einer intravenösen Einzeldosis 100 mg [ 14 C]-Fosaprepitant wurde 57% der Radioaktivität im Urin und 45% in den Fäces von gesunden Probanden gefunden.
Aprepitant wird über den Stoffwechsel ausgeschieden; es wird nicht renal elimiert. Nach Gabe einer 300 mg Einzeldosis von
[14 C]-markiertem Aprepitant an gesunde Probanden wurden ca. 5% der Radioaktivität im Urin in Form von Metaboliten und 86% in den Fäzes wiedergefunden.
Die scheinbare Plasma-Clearance von Aprepitant reichte von ca. 60 bis 84 ml/min; die scheinbare terminale Halbwertzeit von ca. 9 bis 13 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten: Nach oraler Anwendung einer 125 mg Einzeldosis von Aprepitant an Tag 1 und Dosen von 80 mg an Tag 2-5 war die AUC 0-24 h von Aprepitant an Tag 1 ca. 21% und an Tag 5 ca. 36% grösser bei älteren Patienten (ab 65 Jahre) als bei jungen Erwachsenen. Die C max war bei älteren Patienten an Tag 1 um 10% und an Tag 5 um 24% höher als bei jungen Erwachsenen. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche: Fosaprepitant wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Geschlecht: Nach oraler Anwendung einer 125 mg Einzeldosis von Aprepitant ist die C max von Aprepitant bei Frauen um 16% höher als bei Männern. Die Halbwertzeit von Aprepitant ist bei Frauen ca. 25% geringer als bei Männern und T max tritt ca. gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich.

Leberinsuffizienz: Fosaprepitant wird durch verschiedene extrahepatische Gewebe metabolisiert; deshalb ist nicht zu erwarten, dass Leberinsuffizienz die Umwandlung von Fosaprepitant in Aprepitant verändert.
Orales Aprepitant wurde von Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz gut vertragen. Nach Einnahme einer 125 mg Einzeldosis Aprepitant an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an Tag 2 und 3 war bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) die AUC 0-24 h von Aprepitant an Tag 1 um 11% und an Tag 3 um 36% geringer als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die AUC 0-24 h von Aprepitant an Tag 1 um 10% und an Tag 3 um 18% grösser als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Diesen Unterschieden in der AUC 0-24 h wird keine klinische Bedeutung beigemessen, daher ist keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz erforderlich.
Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen derzeit weder klinische noch pharmakokinetische Daten vor.

Niereninsuffizienz: An Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurde eine Einzeldosis von 240 mg oralem Aprepitant verabreicht.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sank die AUC 0-unendl. von Gesamt-Aprepitant (ungebunden und proteingebunden) um 21% und die C max um 32% im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sank die AUC 0-unendl. von Gesamt-Aprepitant um 42% und die C max um 32%. Aufgrund mässiger Verringerung der Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC der pharmakologisch aktiven ungebundenen Substanz von Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stunden nach der Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2% der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.
Daher ist für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium keine Dosisanpassung erforderlich.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität unter Einzeldosen und zur chronischen Toxizität, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Ivemend ist mit allen Lösungen inkompatibel, die divalente Kationen enthalten (z.B. Ca 2+ , Mg 2+ ), einschliesslich Hartmann's und Ringerscher Lösung. Ivemend sollte nicht mit Lösungen rekonstituiert oder gemischt werden, deren physikalische und chemische Kompatibilität nicht bestimmt wurde.

Besondere Lagerungshinweise
Die Durchstechflaschen sind im Kühlschrank (2-8 °C) aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung
Vorbereitung von Ivemend zur Injektion
1. Injizieren Sie 5 ml NaCl Lösung in die Durchstechflasche am Rand der Flasche, um eine Aufschäumen zu verhindern. Die Flasche vorsichtig schwenken und dabei heftiges Schütteln und Spritzen vermeiden.
2. Bereiten Sie einen Infusionsbeutel mit 110 ml NaCl vor.
3. Ziehen Sie das ganze Volumen aus der Flasche heraus und überführen Sie es in den vorbereiteten Infusionsbeutel mit 110 ml NaCl, so dass ein Gesamtvolumen von 115 ml resultiert. Kehren Sie den Beutel vorsichtig 2-3 mal um.

Haltbarkeit
Die rekonstituierte Infusionslösung ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) während 24 Stunden chemisch-physikalisch stabil.
Parenteral applizierbare Arzneimittel sollten visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden, wenn es die Lösung und der Behälter erlauben.

Zulassungsnummer

57913 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merck Sharp & Dohme-Chibret AG, Schaffhauserstrasse 136, 8152 Opfikon-Glattbrugg.

Stand der Information

Mai 2008.