AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Aprepitant.

Hilfsstoffe
Kapselinhalt: Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose und Natriumlaurylsulfat.

Kapselhülle: Die Kapselhülle enthält Gelatine und Titandioxid (E 171), und kann Natriumlaurylsulfat und Silikondioxid enthalten. Die Hülle der 125-mg-Kapsel enthält ausserdem rotes und gelbes Eisenoxid (E 172).
Die 125 mg Kapseln sind opak mit weissem Unterteil und rosa Oberteil mit der Aufschrift «462» und «125 mg», in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil. Die 80 mg Kapseln sind opak mit weissem Unter- und Oberteil mit der Aufschrift «461» und «80 mg», in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapsel zu 125 mg oder 80 mg Aprepitant als Wirkstoff.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Emend, in Kombination mit einem 5-HT 3-Antagonisten und Dexamethason, ist angezeigt zur Prävention von akuter und verzögerter Nausea und Erbrechen bei Erwachsenen, das durch hoch-emetogene Chemotherapie, einschliesslich Cisplatin in hohen Dosen und durch mässig-emetogene Chemotherapie induziert wird.

Dosierung/Anwendung

Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen
Emend ist als Kapsel zur oralen Anwendung erhältlich.
Emend wird über 3 Tage als Teil eines Therapieregimes mit einem Kortikosteroid und einem 5-HT 3-Antagonisten gegeben. Für Emend wird eine Dosis von 125 mg 1 Stunde vor der Chemotherapie (Tag 1) und von 80 mg p.o. einmal täglich morgens an Tag 2 und 3 empfohlen.
Zusätzlich steht Ivemend (Fosaprepitant) zur intravenösen Anwendung zur Verfügung.
Fosaprepitant ist das lyophilisierte Prodrug von Aprepitant mit Polysorbat 80 (PS80) und kann 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 des Therapieregimes anstelle der Emendkapsel (125 mg) über einen Zeitraum von 15 Minuten intravenös verabreicht werden. Die empfohlene Dosis für Tag 2 und Tag 3 ist eine Kapsel Emend 80 mg p.o. einmal täglich morgens (vgl. Fachinformation von Ivemend).
Behandlungsschema in klinischen Studien bei emetogener Chemotherapie zur Prävention akuter und verzögerter Nausea und Erbrechen:

Hoch-emetogene Chemotherapie

               Tag 1     Tag 2     Tag 3     Tag 4  
Emend¹         125 mg    80 mg     80 mg     -      
               p.o.      p.o.      p.o.             
Dexamethason²  12 mg     8 mg      8 mg      8 mg   
               p.o.      p.o.      p.o.      p.o.   
Ondansetron³   32 mg     -         -         -      
               i.v.

Mässig-emetogene Chemotherapie

               Tag 1         Tag 2       Tag 3      
Emend¹         125 mg p.o.   80 mg p.o.  80 mg p.o. 
Dexamethason²  12 mg p.o.    -           -          
Ondansetron³   2× 8 mg p.o.  -           -

Allgemeine Information
Weitere Informationen zur Kombination mit Kortikosteroiden siehe unter «Interaktionen».
Wenn Emend mit anderen Antiemetika kombiniert wird, ist die Fachinformation des entsprechenden Antiemetikums zu beachten.
Emend kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder für Dialysepatienten mit einer Nierenerkran-
kung im Endstadium ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Für Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-9) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) sind keine klinischen Daten vorhanden.
Die Dosis muss nicht nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit angepasst werden.

Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Kindern wurden nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Aprepitant oder einem der Hilfsstoffe.
Emend darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die dosisabhängige Hemmung des Isoenzyms 3A4 des Cytochrom P450-Systems (CYP 3A4) durch Aprepitant könnte die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und so möglicherweise zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen (siehe unter «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Emend, ein dosisabhängiger Hemmer von CYP3A4, sollte nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die hauptsächlich über CYP 3A4 metabolisiert werden; einige Zytostatika werden über CYP 3A4 metabolisiert (siehe unter «Interaktionen»); Chemotherapeutika mit bekannter Metabolisierung über CYP3A4 sind Docetaxel, Paclitaxel, Etoposid, Irinotecan, Ifosfamide, Imatinib, Vinorelbin, Vinblastin und Vincristin. Die mässige Hemmung von CYP 3A4 durch Aprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe unter «Interaktionen»). Deshalb sollten Chemotherapeutika mit Metabolisierung über CYP3A4 mit Vorsicht angewendet werden. Es wird angenommen, dass die schwache Hemmung von CYP3A4 durch eine einzelne Dosis von 40 mg Aprepitant die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig eingenommenen Arzneimitteln nicht signifikant verändert. Die Wirkung von Emend auf die Pharmakokinetik von oral eingenommen CYP3A4 Substraten ist ausgeprägter als diejenige auf intravenös verabreichte CYP3A4 Substrate (siehe «Interaktionen»).
Die Kombination von Emend mit Warfarin kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Prothrombinzeit (INR) führen. Nach dem 3-Tages-Regime der Emend-Therapie in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus sollten Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin hinsichtlich ihrer Prothrombinzeit (INR) in den ersten 2 Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn jedes Therapiezyklus mit Emend, engmaschig überwacht werden, (siehe unter «Interaktionen»). Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die Prothrombinzeit während 2 Wochen nach Beginn der 3-tägigen Behandlung mit Emend engmaschig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
Die Wirkung hormonaler Kontrazeptiva kann während und 28 Tage nach der Anwendung von Emend vermindert sein. Deshalb sollten während der Behandlung mit Emend und 1 Monat nach der letzten Dosis von Emend alternative oder unterstützende Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe unter «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Einnahme von Ergotaminderivaten, die CYP3A4 Substrate sind, kann erhöhte Plasmaspiegel dieser Substanzen zur Folge haben. Aufgrund des potentiellen Risikos für ergotaminbedingte Toxizität ist Vorsicht geboten.

Interaktionen

Aprepitant ist ein Substrat, ein schwacher bis mässiger Inhibitor (dosisabhängig) und ein Induktor von CYP 3A4. Zudem induziert Aprepitant CYP 2C9.

Die Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Durch eine schwache (40 mg) bis mässige (125 mg/80 mg) CYP 3A4-Hemmung kann Aprepitant die Plasmakonzentrationen anderer gleichzeitig angewendeter Arzneimittel erhöhen, wenn diese über CYP 3A4 metabolisiert werden. Wird das CYP3A4 Substrat intravenös verabreicht, fällt die Interaktion (Erhöhung von AUC und Plasmakonzentration) geringer aus als bei oraler Verabreichung.
Emend darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die dosisabhängige CYP 3A4-Hemmung durch Aprepitant könnte die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und so möglicherweise zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen (siehe «Kontraindikationen»).
Es wurde gezeigt, dass Aprepitant den Metabolismus von Warfarin (S-) und Tolbutamid induziert, die über CYP 2C9 metabolisiert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Emend mit diesen oder anderen Arzneimitteln, deren Metabolismus über CYP 2C9 bekannt ist, z.B. Phenytoin, kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel verringern.
Eine Wechselwirkung zwischen Emend und Arzneimitteln, die Substrate für den Glykoprotein-P vermittelten Transport sind, ist unwahrscheinlich, wie auch eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen ergab, die zwischen Emend und Digoxin keine Wechselwirkung feststellen konnte.

5-HT 3-Antagonisten: In klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen hatte Aprepitant keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (den aktiven Metaboliten von Dolasetron). Mit Tropisetron liegen keine Studien vor.

Kortikosteroide
Dexamethason: Emend als Teil eines Therapieschemas (eine Dosis 125 mg mit 20 mg Dexamethason oral an Tag 1, und in einer Dosis von 80 mg/Tag in Kombination mit 8 mg Dexamethason oral an den Tagen 2-5) vergrösserte die AUC von Dexamethason, einem CYP 3A4-Substrat, um das 2,2fache an den Tagen 1 und 5. Die üblicherweise oral verabreichten Dosen von Dexamethason sollten bei einer Kombination mit Emend (125 mg/80 mg Therapieschema) ca. um 50% verringert werden, um Dexamethason-Expositionen zu erreichen, die denen ohne die Zusatztherapie mit Emend entsprechen. Die in den klinischen Studien (Chemotherapie induzierte Nausea und Erbrechen) mit Emend verwendeten Tagesdosen Dexamethason entsprechen einer ca. 50%igen Reduktion der Dexamethasondosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine einzelne Dosis von Emend (40 mg), zusammen mit einer einzelnen oralen Dosis von Dexamethason 20 mg verabreicht, erhöhte die AUC von Dexamethason um 1,45.

Methylprednisolon: Emend als Teil eines Therapieschemas (eine Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) vergrösserte die AUC von Methylprednisolon, einem CYP 3A4-Substrat um das 1,3fache an Tag 1 und das 2,5fache an Tag 3 (Dosierung Methylprednisolon 125 mg i.v. an Tag 1 und 40 mg oral an Tag 2 und 3). Die übliche intravenöse Dosis von Methyl-
prednisolon sollte bei einer Kombination mit Emend (125 mg/80 mg Therapieschema) um ca. 25% und die übliche orale Dosis von
Methylprednisolon um ca. 50 % verringert werden, um Expositionen von Methylprednisolon zu erreichen, die denjenigen ohne Zusatztherapie mit Emend entsprechen.

Zytostatika: In klinischen Studien wurde Emend (125 mg/80 mg Therapieschema) mit folgenden Zytostatika kombiniert, die überwiegend oder teilweise über CYP 3A4 metabolisiert werden: Etoposid, Vinorelbin, Docetaxel und Paclitaxel. Die Dosierungen dieser Zytostatika wurden nicht hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen angepasst. Dennoch wird zu Vorsicht geraten und eine zusätzliche Kontrolle der Patienten unter diesen Therapien ist angebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund der kleinen Anzahl von Patienten in den klinischen Studien, die CYP3A4-Substrate wie Docetaxel, Vinblastin, Vincristin oder Ifosamid erhielten, ist besondere Vorsicht und Überwachung bei Patienten geboten, die diese oder andere Chemotherapeutika erhalten, die primär über CYP3A4 metabolisiert werden und nicht untersucht wurden.

Doxetaxel: Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch Emend (125 mg/80 mg Therapieschema) nicht beeinflusst.

Vinorelbin: Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch Emend (125 mg/80 mg Therapieschema) nicht beeinflusst.

Warfarin: Gesunde Probanden, die unter Dauertherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, erhielten eine Einzeldosis Emend von 125 mg an Tag 1 und von 80 mg/Tag an Tag 2 und 3. Obwohl an Tag 3 keine Wirkung von Emend auf die AUC von Warfarin R(+) oder (S-) festgestellt wurde, nahm die Minimalkonzentration von Warfarin (S-) (einem CYP2C9 Substrat) 5 Tage nach Beendigung der Anwendung von Emend um 34% ab, begleitet von einer Verringerung der Prothrombinzeit (INR) um 14%. Das weist auf eine potentielle klinisch relevante Induktion von CYP2C9 hin. Daher sollten Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin nach Beendigung des 3-Tages-Regime der Emend-Therapie in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus, hinsichtlich ihrer Prothrombinzeit (INR) in den ersten 2 Wochen, und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der 3-tägigen Behandlung mit Emend engmaschig überwacht werden. Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die Prothrombinzeit während 2 Wochen, besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der 3-tägigen Behandlung mit Emend engmaschig überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva: Aprepitant, als Kapseln in einer Dosierung von 100 mg/Tag über 14 Tage angewendet, verkleinerte bei gleichzeitiger Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (35 µg Ethinylestradiol und 1 mg Norethisteron) die AUC von Ethinylestradiol um 43% sowie die AUC von Norethisteron um 8%. Diese pharmakokinetischen Veränderungen wurden mit Schmierblutungen assoziiert.
In einer anderen Studie wurde ein orales Kontrazeptivums (Ethinylestradiol und Norethindron) während 21 Tage täglich eingenommen, zusätzlich wurde das Emend Therapieschema wie folgt gegeben: 125 mg an Tag 8 und 80 mg täglich an Tag 9 und 10; Ondansetron 32 mg IV an Tag 8 und Dexamethason 12 mg oral an Tag 8 und 8 mg täglich an Tag 9, 10 und 11. In der Studie war die AUC von Ethinylestradiol an Tag 10 um 19% erniedrigt und die Trough-Konzentrationen von Ethinylestradiol an den Tagen 9 bis 21 um bis zu 64% erniedrigt. Obwohl Emend an Tag 10 keine Veränderung der AUC von Norethindron bewirkte, gab es eine Verringerung um bis zu 60% der Trough-Konzentrationen von Norethindron an Tag 9 bis 21. Deshalb kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva während und für 28 Tage nach einer Therapie mit Emend reduziert sein. Während und 1 Monat nach der letzten Dosis von Emend sollten alternative oder zusätzliche Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden.

Tolbutamid: Werden nach Emend in der Standarddosierung (125 mg am Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3) je 500 mg Tolbutamid (ein CYP2C9-Substrat) an den Tagen 4,8 und 15 verabreicht, sinkt die AUC von Tolbutamid gegenüber dem Wert vor der Emend-Gabe um 23% an Tag 4, 28% an Tag 8 und 15% an Tag 15.

Midazolam: In einer Studie erhöhte Emend (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 bis 5) die AUC von Midazolam (2 mg oral an Tag 1 und 5), einem empfindlichen CYP 3A4 Substrat, um das 2,3fache an Tag 1 und das 3,3fache an Tag 5.
In einer anderen Studie wurde Midazolam 2 mg i.v. vor Beginn des dreitägigen Therapieregimes mit Emend (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) und an den Tagen 4,8 und 15 verabreicht. Emend erhöhte die AUC von Midazolam um 25% an Tag 4 und senkte die AUC von Midazolam um 19% an Tag 8. Diese Wirkung wurde nicht als klinisch bedeutend angesehen. Die AUC von Midazolam an Tag 15 entsprach derjenigen vor Beginn der Behandlung.
Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP 3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sind bei gleichzeitiger Anwendung von Emend (125 mg/80 mg) mit diesen Substanzen zu berücksichtigen. Bei gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von Emend (40 mg) und Midazolam (2 mg oral) war die AUC von Midazolam um das 1,2-fache am ersten Tag erhöht.
In einer zusätzlichen Studie wurde eine Einzeldosis Midazolam 2 mg intravenös eine Stunde nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 125 mg Emend verabreicht. Die Plasma-AUC von Midazolam war um das 1,5-fache erhöht; dieser Effekt wird als nicht klinisch signifikant betrachtet.

Die Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant
Aprepitant ist ein Substrat für CYP 3A4; deshalb kann die Kombination von Emend mit Arzneimitteln, die Inhibitoren der CYP 3A4-Aktivität sind, zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Emend und starken CYP 3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) nur vorsichtig begonnen werden. Weil mässige CYP 3A4-Inhibitore (z.B. Diltiazem) zu 2-facher Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen, ist auch hier entsprechende Vorsicht geboten.
Aprepitant ist ein Substrat für CYP 3A4; daher kann die Kombination von Emend mit Arzneimitteln, die starke Induktoren der CYP 3A4-Aktivität sind (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin), zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit von Emend führen.

Ketoconazol: Die Verabreichung einer 125 mg Einzeldosis von Emend an Tag 5 eines 10tägigen Therapieregimes mit 400 mg Ketoconazol pro Tag (ein starker CYP 3A4 Inhibitor) erhöhte die AUC von Aprepitant um das ca. 5fache und verlängerte die terminale Halbwertszeit von Aprepitant um das ca. 3fache. Die gleichzeitige Anwendung von Emend mit starken CYP 3 A4-Inhibitoren sollte vorsichtig begonnen werden.

Rifampicin: Die Verabreichung einer 375 mg Einzeldosis von Emend an Tag 9 eines 14-tägigen Therapieregimes von 600 mg Rifampicin pro Tag (ein starker CYP 3A4 Induktor) verkleinerte die AUC von Aprepitant ca. um den Faktor 11 und verkürzte die terminale Halbwertzeit ca. um den Faktor 3. Die gleichzeitige Anwendung von Emend und Arzneimitteln, die Induktoren der CYP 3A4-Aktivität sind, kann zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit von Emend führen.

Weitere Wechselwirkungen 

Diltiazem: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Hypertonie führte die Anwendung einer Tagesdosis Aprepitant in einer Tablet-
tenformulierung (entsprechend ca. 230 mg der Kapselformulierung) kombiniert mit 120 mg Diltiazem dreimal täglich über 5 Tage zu einer Erhöhung der AUC von Aprepitant um das 2fache sowie gleichzeitig zu einer Erhöhung der AUC von Diltiazem um das 1,7fache. Diese pharmakokinetischen Wirkungen führten nicht zu klinisch relevanten Veränderungen in EKG, Herzfrequenz oder Blutdruck über die von Diltiazem ausgelösten Wirkungen hinaus.

Paroxetin: Die Kombination einer Tablettenformulierung von Aprepitant (entsprechend 85 mg oder 170 mg der Kapselformulierung) 1× pro Tag mit 20 mg Paroxetin einmal täglich führte sowohl bei Aprepitant als auch bei Paroxetin zu einer Verkleinerung der AUC um ca. 25% und einer Verringerung der C max um ca. 20%.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es wurden keine geeigneten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Emend sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist.

Stillzeit
Aprepitant geht in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob die Substanz beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und Nebenwirkungen von Emend beim gestillten Säugling auftreten könnten, ist unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung zu treffen, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden sollte.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Aprepitant wurde an ca. 4'900 Personen untersucht.

Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen
Hoch-emetogene Chemotherapie
In 2 kontrollierten klinischen Studien mit Krebspatienten, die eine hoch emetogene Chemotherapie erhielten, wurden 544 Patienten während des 1. Zyklus der Chemotherapie und 413 dieser Patienten während der Verlängerung bis zu 6 Chemotherapiezyklen mit Aprepitant behandelt. Emend wurde zusammen mit Ondansetron und Dexamethason angewendet (Aprepitant-Regime) und dabei im Allgemeinen gut vertragen. Die meisten in diesen Studien berichteten unerwünschten Ereignisse wurden als leicht bis mässig in ihrer Intensität beschrieben.
Im 1. Therapiezyklus wurden bei ca. 69% der Patienten unter Aprepitant-Regime unter Standardtherapie bei ca. 68% der Patienten Nebenwirkungen berichtet. Tabelle 1 zeigt die Prozentzahl Patienten mit einer Inzidenz von >=3% klinischen unerwünschten Wirkungen während Zyklus 1 der 2 kombinierten Phase III Studien:

Tabelle 1
Prozentzahl Patienten (Inzidenz >=3%) mit klinischen unerwünschten Wirkungen der kombinierten Phase III Studien (Zyklus 1).

                             Aprepitant    Standard-
                                           therapie 
                             (N= 544)      (N= 550) 
Körper als Ganzes                                   
Bauchschmerzen               4,6           3,3      
Asthenie/Müdigkeit           17,8          11,8     
Dehydratation                5,9           5,1      
Schwindel                    6,6           4,4      
Fieber                       2,9           3,5      
Schleimhautveränderungen     2,6           3,1      
Verdauungssystem                                    
Obstipation                  10,3          12,2     
Diarrhöe                     10,3          7,5      
Epigastrische Beschwerden    4             3,1      
Gastritis                    4,2           3,1      
Sodbrennen                   5,3           4,9      
Nausea                       12,7          11,8     
Erbrechen                    7,5           7,6      
Sinnesorgane                                        
Tinnitus                     3,7           3,8      
Blut- und Lymphsystem                               
Neutropenie                  3,1           2,9      
Metabolismus und Ernährung                          
Anorexie                     10,1          9,5      
Nervensystem                                        
Kopfschmerzen                8,5           8,7      
Schlaflosigkeit              2,9           3,1      
Respiratorisches System                             
Schluckauf                   10,8          5,6

Mässig-emetogene Chemotherapie
In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit mässig emetogener Chemotherapie wurden 438 Patienten während des ersten Chemotherapiezyklus und 385 dieser Patienten in bis zu 4 Chemotherapiezyklen behandelt. Emend wurde in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason (Aprepitant Behandlungsschema) gegeben. Die Intensität der meisten in dieser Studie berichteten unerwünschten Wirkungen wurde als leicht bis mässig beschrieben.
Im ersten Zyklus wurden bei ca. 21% der Patienten mit dem Aprepitant Behandlungsschema verglichen mit ca. 20% der Patienten mit Standardtherapie über klinische unerwünschte Ereignisse berichtet bei denen die Untersucher einen kausalen Zusammenhang mit der antiemetischen Behandlung annahmen. Aprepitant wurde bei 1,1% der Patienten wegen solchen Nebenwirkungen abgesetzt, verglichen mit 0,5% der Patienten unter Standardtherapie.
Das häufigste durch die antiemetische Therapie verursachte unerwünschte Ereignis, welches mit höherer Inzidenz bei Patienten mit dem Aprepitant Behandlungsschema als unter Standardtherapie beobachtet wurde, war Müdigkeit (2,5%).

Hoch- und mässig-emetogene Chemotherapie
Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter Aprepitant-Regime häufiger als unter Standardtherapie beobachtet:
(Häufig [>1/100, <1/10], gelegentlich [>1/1000, < 1/100]).

Infektionen und Infestationen
Gelegentlich: Candidiasis, Staphylokokkeninfektion.

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie, febrile Neutropenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetitlosigkeit.

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Polydipsie.

Psychische Störungen
Gelegentlich: Desorientierung, Euphorie, Angst.

Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Träume, kognitive Störungen.

Augenleiden
Gelegentlich: Konjunktivitis.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Gelegentlich: Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich: Bradykardie.

Funktionsstörungen der Gefässe
Gelegentlich: Hitzewallung.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Häufig: Singultus.

Gelegentlich: Pharyngitis, Niesen, Husten, Tropfen der Nase, Halsirritation.

Gastrointestinale Beschwerden
Häufig: Obstipation, Diarrhöe, Dyspepsie, Aufstossen.

Gelegentlich: Übelkeit, Dysgeusia, epigastrische Beschwerden, ösophageale Refluxkrankheit, Magenulkus mit Durchbruch, Erbrechen, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Enetreocolitis, Flatulenz, Stomatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Ausschlag, Akne, Photosensibilität, Hyperhidrosis, fettige Haut, Pruritus, Hautläsion.

Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Gelegentlich: Muskelkrampf, Myalgie.

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege
Gelegentlich: Polyurie, Dysurie, Pollakisurie.

Allgemeine Störungen
Häufig: Müdigkeit/Abgeschlagenheit.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Ödeme, Flush, Unwohlsein im Brustbereich, Lethargie, Durst.

Untersuchungen
Häufig: ALT und AST erhöht.

Gelegentlich: alkalische Phosphatase erhöht, Hyperglykämie, mikroskopische Hämaturie, Hyponatriämie, Gewichtsabnahme.
Die Nebenwirkungsprofile waren in den Folgezyklen (bis zu 6 Chemotherapiezyklen) vergleichbar mit denjenigen des 1. Therapiezyklus.
In einer weiteren klinischen Studien bei Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen (CINE) wurde über folgende schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet: Stevens-Johnson-Syndrom bei einem Krebspatienten in einer CINE Studie.

Andere Studien
Zusätzliche unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten in einer anderen, nicht CINE Studie mit Aprepitant (40 mg) beobachtet: abnormale Darmgeräusche, Sprachstörungen, Dyspnö, Störung der Sinneswahrnehmung, Miosis, verminderte Sensibilität, Magenbeschwerden, verminderte Sehschärfe, Keuchen.
Zusätzlich wurde in klinischen Studien (postoperative Nausea und Erbrechen) über zwei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei Patienten berichtet, die höhere Dosierungen von Aprepitant erhielten: Ein Fall von Obstipation und ein Fall eines Subileus.
Angioödem und Urtikaria wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei einem Patienten beobachtet, der Aprepitant
ausserhalb der CINE und PONE- Studien erhielt.

Meldungen nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von Emend gemeldet. Da diese Meldungen auf freiwilliger Basis und von einer Population nicht genau bekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, deren Häufigkeit zuverlässig einzuschätzen oder eine Kausalbeziehung mit dem Medikament herzustellen.

Störungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen inkl. anaphylaktische Reaktionen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.

Überdosierung

Es liegen keine speziellen Informationen zur Therapie einer Überdosierung mit Emend vor. Einzeldosen bis zu 600 mg Aprepitant wurden von gesunden Probanden im Allgemeinen gut vertragen. In Studien zu anderen Indikationen als zu zytostatikainduzierter Übelkeit und Erbrechen wurde Aprepitant in Dosierungen von 375 mg pro Tag bis zu 42 Tagen gut vertragen. Bei 33 Krebspatienten wurden Dosierungen von 375 mg Aprepitant an Tag 1 und 250 mg einmal täglich an Tag 2-5 normalerweise gut vertragen.
Ein Patient, der 1440 mg Aprepitant eingenommen hatte, litt an Benommenheit und Kopfschmerzen.
Im Fall einer Überdosierung soll Emend abgesetzt werden. Es sollte für übliche unterstützende Massnahmen und eine Überwachung des Patienten gesorgt werden. Aufgrund der antiemetischen Wirkung von Aprepitant, können Emetika evtl. nicht wirken.
Aprepitant ist nicht hämodialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A04AD12

Wirkungsmechanismus
Aprepitant ist ein selektiver Substanz-P-Neurokinin 1 (NK 1)-Rezeptor-Antagonist mit hoher Affinität. Aprepitant hat eine sehr kleine oder keine Affinität zu anderen Enzym-, Transport-, Ionenkanal- und Rezeptorstellen, einschliesslich der Dopamin- und Serotonin-Rezeptoren, auf die bisher angewendete Therapien für zytostatikainduzierte Übelkeit und Erbrechen (CINE) abzielen.
Präklinische Untersuchungen zeigten, dass NK 1-Rezeptor-Antagonisten ein durch zytotoxische Wirkungen einer Chemotherapie induziertes (z.B. durch Cisplatin induziertes) Erbrechen über zentrale Mechanismen hemmen. Untersuchungen an Tieren und Menschen mittels Positronemissions-Tomographie (PET) zeigten, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und die NK 1-Rezeptoren im Gehirn besetzt. Weiterhin wurde in präklinischen Studien festgestellt, dass Aprepitant eine langdauernde zentrale Wirkung besitzt und sowohl akute als auch verzögerte Phasen Cisplatin-induzierter Emesis hemmt sowie die anti-emetische Aktivität des 5-HT 3-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron und des Kortikosteroids Dexamethason gegen Cisplatin-induzierte Emesis verstärkt.

Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit

Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen
Hoch-emetogene Chemotherapie
Emend ist, in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason (Aprepitant Therapieschema), wirksam bei akuter und verzögerter Nausea und Erbrechen induziert durch hoch-emetogene Chemotherapie, einschliesslich Cisplatin.
In 2 randomisierten, doppelblinden Multizentervergleichsstudien wurde ein Therapieschema mit Aprepitant (siehe Tabelle unten) mit einer Standardtherapie bei Patienten verglichen, deren Chemotherapie Cisplatin >50 mg/m² (mittlere Cisplatin-Dosis 80,2 mg/ m²) enthielt. Von 550 Patienten, die das Therapieschema mit Aprepitant erhielten, waren 42% Frauen, 58% Männer, 59% Weisse, 3% Asiaten, 5% Schwarze, 12% Südamerikaner und 21% Mehrrassig. Die mit Aprepitant behandelten Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 56 Jahren (Bereich 14-84 Jahre). 170 Patienten waren 65 Jahre und älter, darunter waren 29 Patienten im Alter über 75.
Die Patienten (N= 1105) waren entweder zum Aprepitant Arm (N= 550) oder zur Standardtherapie (N= 555) randomisiert.

Tabelle 2
Therapieschema

Behandlung      Tag 1          Tage 2 bis 4         
Aprepitant      Aprepitant     Aprepitant 80 mg     
                125 mg po      po täglich (Tag 2    
                               und 3)               
                Dexamethason   Dexamethason 8 mg    
                12 mg po       po täglich (morgens) 
                Ondansetron                         
                32 mg IV                            
Standard-       Dexamethason   Dexamethason 8 mg    
therapie        20 mg po       po täglich (morgens) 
                Ondansetron    Dexamethason 8 mg    
                32 mg IV       po täglich (abends)

Primärer Endpunkt Vollständiges Ansprechen, definiert als keine emetische Episode und keine Anwendung von Bedarfsmedikation.

Andere vordefinierte Endpunkte (sekundäre und exploratorische)
Vollständiges Ansprechen, definiert als keine emetische Episode, keine Anwendung von Bedarfsmedikation und ein maximaler VAS Score (Visual Analog Scale) <25 mm auf einer Skala von 0 bis 100 mm.
Keine Emesis, definiert als keine emetische Episode, unabhängig von Bedarfsmedikation.
Keine Nausea (max. VAS <5 mm auf einer Skala von 0 bis 100 mm).
Keine signifikante Nausea (max. VAS <25 mm auf einer Skala von 0 bis 100 mm).
Tabelle 3 und 4 zeigen eine Zusammenfassung der Resultate der einzelnen Studien.

Tabelle 3
Ansprechrate von Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie pro Behandlungsgruppe und Phase in Studie 1 - Zyklus 1.

Endpunkte             Aprepitant   Standard-  p-Wert
                                   therapie         
                      (N= 260)¹    (N= 261)¹        
                      %            %                
Primärer Endpunkt                                   
Vollständiges Ansprechen                            
Gesamt²               73           52         <0,001
Andere vordefinierte (sekundäre und                 
exploratorische) Endpunkte                          
Vollständiges Ansprechen                            
Akute Phase³          89           78         <0,001
Verzögerte Phase*     75           56         <0,001
Vollständiger Schutz                                
Gesamt                63           49         0,001 
Akute Phase           85           75         0,005 
Verzögerte Phase      66           52         <0,001
Keine Emesis                                        
Gesamt                78           55         <0,001
Akute Phase           90           79         0,001 
Verzögerte Phase      81           59         <0,001
Keine Nausea                                        
Gesamt                48           44         >0,050
Verzögerte Phase      51           48         >0,050
Keine signifikante Nausea                           
Gesamt                73           66         >0,050
Verzögerte Phase      75           69         >0,050

Tabelle 4
Ansprechrate von Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie pro Behandlungsgruppe und Phase in Studie 2 - Zyklus 1.

Endpunkte             Aprepitant   Standard-  p-Wert
                                   therapie         
                      (N= 261)¹    (N= 263)¹        
                      %            %                
Primärer Endpunkt                                   
Vollständiges Ansprechen                            
Gesamt²               63           43         <0,001
Andere vordefinierte (sekundäre und                 
exploratorische) Endpunkte                          
Vollständiges Ansprechen                            
Akute Phase³          83           68         <0,001
Verzögerte Phase*     68           47         <0,001
Vollständiger Schutz                                
Gesamt                56           41         <0,001
Akute Phase           80           65         <0,001
Verzögerte Phase      61           44         <0,001
Keine Emesis                                        
Gesamt                66           44         <0,001
Akute Phase           84           69         <0,001
Endpunkte             Aprepitant   Standard-  p-Wert
                                   therapie         
                      (N= 261)¹    (N= 263)¹        
                      %            %                
Verzögerte Phase      72           48         <0,001
Keine Nausea                                        
Gesamt                49           39         0,021 
Verzögerte Phase      53           40         0,004 
Keine signifikante Nausea                           
Gesamt                71           64         >0,050
Verzögerte Phase      73           65         >0,050

Abb. 1: Prozent Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie ohne Emesis - Zyklus 1
Patientenberichte zur Wirkung: Der Einfluss von Übelkeit und Erbrechen auf den Alltag der Patienten wurde in Zyklus 1 beider Studien mit einem speziellen Index (Functional Living Index-Emesis FLIE) gemessen, einer validierten Methode zur Auswertung der von Patienten berichteten Ergebnisse betreffend Nausea und Erbrechen. Minimale oder keine Nausea und Erbrechen im täglichen Leben des Patienten ist definiert als FLIE Wert von >108. In beiden Studien zeigte ein höherer Anteil der Patienten unter Aprepitant im Vergleich zur Standardtherapie (p <0,001) keine Beeinträchtigung des Alltags durch Übelkeit und Erbrechen (Studie 1: 74% vs. 64%; Studie 2: 75% vs. 64%) gemessen am FLIE Gesamtwert.

Mehrfachzyklen: In denselben 2 klinischen Studien setzten Patienten die Therapie über bis zu 5 weitere Chemotherapiezyklen fort. Der Anteil Patienten ohne Emesis und ohne signifikante Nausea ist pro Behandlungsgruppe in Abb. 2 dargestellt. Die antiemetische Wirksamkeit wurde bei Patienten, die Aprepitant erhielten, über mehrere Zyklen aufrechterhalten.

Abb. 2: Anteil Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie ohne Emesis und ohne signifikante Nausea pro Behandlungsgruppe 

und Zyklus

Mässig-emetogene Chemotherapie In einer randomisierten Doppelblindstudie mit insgesamt 866 Patienten mit Chemotherapie (einschliesslich Cyclophosphamid 750-
1500 mg/m²; oder Cyclophosphamid 500-1500 mg/m² und Doxorubicin [ <=60 mg/m²] oder Epirubicin [ <=100 mg/m²]), die Aprepitant in Kombination mit einem Ondansetron/Dexamethason Schema (siehe «Dosierung/Anwendung») erhielten, wurde diese Kombination mit einer Standardtherapie verglichen [Placebo mit Ondansetron 8 mg oral (2 mal täglich an Tag 1 und alle 12 Stunden an Tag 2 und 3) sowie 20 mg Dexamethason oral an Tag 1].
Die antiemetische Wirksamkeit von Emend wurde während der akuten Phase (0 bis 24 Stunden nach Chemotherapie), der verzögerten Phase (25 bis 100 Stunden nach Chemotherapie) und gesamthaft (0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie) in Zyklus 1 ausgewertet. Die Evaluation der Wirksamkeit wurde nach folgenden Methoden ermittelt: vollständiges Ansprechen (definiert als keine emetische Episode und keine Verwendung von zusätzlichen Antiemetika nach Bedarf) und Einfluss auf Nausea und Erbrechen im täglichen Leben.
Eine Zusammenfassung der wichtigsten Studienresultate zeigt Tabelle 5.

Tabelle 5
Prozentanteil Patienten mit mässig-emetogener Chemotherapie Therapieantwort nach Behandlungsgruppe und Phase - Zyklus 1.

Endpunkte             Aprepitant   Standard-  p-Wert
                      Schema¹      therapie²        
                      (N= 433)³    (N= 424)³        
                      %            %                
Vollständiges Ansprechen (keine Emesis              
und keine Notfallmedikation)                        
Gesamt*               51           42         0,015 
Akute Phase**         76           69         0,034 
Verzögerte Phase***   55           49         0,064 
Keinen Einfluss auf das tägliche Leben (Functional  
Living Index-Emesis [FLIE] total score >108)        
Gesamt                64           56         0,019

Pharmakokinetik

Absorption
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von oral eingenommenen Aprepitant beträgt ca. 60-65%, die mittlere Spitzenplasmakonzentration (C max ) von Aprepitant trat nach etwa 4 Stunden (T max ) ein. Die orale Gabe einer Kapsel in Verbindung mit einem standardisierten Frühstück hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Aprepitant.
Die Pharmakokinetik von Aprepitant verläuft im klinischen Dosisbereich nicht linear. Bei jungen gesunden Erwachsenen wurde die AUC 0-unendlich zwischen der 80-mg- und der 125-mg-Einzeldosis um 26% mehr als dosisproportional vergrössert, wobei die Dosen nach einer Mahlzeit eingenommen wurden.
Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis Emend an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an Tag 2 und 3 betrug die AUC 0-24 h ca. 19,5 µg × hr/ml und 20,1 µg × hr/ml an Tag1 bzw. Tag 3. Die C max von 1,5 µg/ml an Tag 1 und 1,4 µg/ml an Tag 3 wurde jeweils nach ca. 4 Stunden (T max ) erreicht.

Distribution
Aprepitant ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden. Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vd ss ) im Steady-State beträgt beim Menschen ca. 66 l.
Aprepitant ist bei Ratten plazentagängig und überschreitet bei Ratten und Frettchen die Blut-Hirn-Schranke. Positronemissions-Tomographie-Untersuchungen am Menschen zeigen, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert (siehe «Eigenschaften/ Wirkungen»).

Metabolismus
Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden, jungen Erwachsenen ist Aprepitant für ca. 24% der Radioaktivität im
Plasma verantwortlich, die 72 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg [ 14 C]-markiertem Aprepitant gefunden wird, was auf eine starke Präsenz von Metaboliten im Plasma hinweist. Sieben nur schwach wirksame Metaboliten von Aprepitant wurden im menschlichen Plasma identifiziert. Der Metabolismus von Aprepitant verläuft zum grossen Teil über Oxidation am Morpholinring In-vitro -Studien mit menschlichen Lebermikrosomen ergaben, dass Aprepitant hauptsächlich über CYP3A4, geringfügig über CYP1A2 und CYP2C19, nicht aber über CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2E1 metabolisiert wird.

Elimination
Aprepitant wird über den Stoffwechsel ausgeschieden; es wird nicht renal elimiert. Nach Gabe einer 300-mg-Einzeldosis von
[14 C]-markiertem Aprepitant an gesunde Probanden wurden ca. 5% der Radioaktivität im Urin in Form von Metaboliten und 86% in den Fäzes wiedergefunden.
Die scheinbare Plasma-Clearance von Aprepitant reichte von ca. 60-84 ml/min; die scheinbare terminale Halbwertzeit von ca. 9-13 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten: Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Emend an Tag 1 und Dosen von 80 mg an Tag 2-5 war die AUC 0-24 h von Aprepitant an Tag 1 ca. 21% und an Tag 5 ca. 36% grösser bei älteren Patienten (ab 65 Jahre) als bei jungen Erwachsenen. Die C max war bei älteren Patienten an Tag 1 um 10% und an Tag 5 um 24% höher als bei jungen Erwachsenen. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung von Emend erforderlich.

Geschlecht: Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Emend ist die C max von Aprepitant bei Frauen um 16% höher als bei Männern. Die Halbwertzeit von Aprepitant ist bei Frauen ca. 25% geringer als bei Männern und T max tritt ca. gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für Emend keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich.

Leberinsuffizienz: Emend wurde von Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz gut vertragen. Nach Einnahme einer 125-mg-Einzeldosis Emend an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an Tag 2 und 3 war bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) die AUC 0-24 h von Aprepitant an Tag 1 um 11% und an Tag 3 um 36% geringer als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die AUC 0-24 h von Aprepitant an Tag 1 um 10% und an Tag 3 um 18% grösser als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Diesen Unterschieden in der AUC 0-24 h wird keine klinische Bedeutung beigemessen, daher ist keine Dosisanpassung von Emend für Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz erforderlich.
Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen derzeit weder klinische noch pharmakokinetische Daten vor.

Niereninsuffizienz: An Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurde eine Einzeldosis von 240 mg Emend verabreicht.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sank die AUC 0-unendlich von Gesamt-Aprepitant (ungebunden und proteingebunden) um 21% und die C max um 32% im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sank die AUC 0-unendlich von Gesamt-Aprepitant um 42% und die C max um 32%. Aufgrund mässiger Verringerung der Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC der pharmakologisch aktiven ungebundenen Substanz von Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stunden nach der Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2% der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.
Daher ist für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium keine Dosisanpassung erforderlich.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität unter Einzeldosen und zur chronischen Toxizität, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Besondere Lagerungshinweise
Die Kapseln sind in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufzubewahren.

Zulassungsnummer

56359 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD, Merck Sharp & Dohme-Chibret AG, 8152 Opfikon-Glattbrugg.

Stand der Information

Juni 2008.