AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Doxorubicini hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Methylparabenum (E 218) 1 mg bzw. 5 mg pro vitro.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Doxorubicin Actavis RD (Rapid Dissolution), Lyophilisat zur Injektion:
Durchstechflaschen zu 10 mg bzw. 50 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung bei Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, Weichteil- und Knochensarkomen, gynäkologischen und Blasen-Karzinomen, Hodentumor, Schilddrüsenkarzinom, Synovialom, Ewing-Sarkom, Wilms-Tumor, Neuroblastom, Non-Hodgkin-Lymphom, Morbus Hodgkin, akuter Lymphoblasten- und Myeloblastenleukämie.

Dosierung/Anwendung

Das Arzneimittel soll nur unter Aufsicht von in der Chemotherapie erfahrenen Onkologen/Hämatologen angewendet werden.
Die Verabreichung erfolgt üblicherweise als langsame intravenöse Injektion über 3-10 Min., ausnahmsweise als intravenöse Langzeitinfusion über 48-96 Std. Zubereitung der Lösungen/Handhabung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Doxorubicin wird als Monotherapie oder in etablierten Therapieschemata angewendet (detaillierte Angaben siehe Literatur).

Monotherapie
Intervalltherapie mit 75 mg/m² Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.

Monotherapie bei vorbehandelten Patienten und Polychemotherapie
Intervalltherapie mit 30-60 mg/m² Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.

Hämatologische Erkrankungen
Intervalltherapie mit täglich 0,6 mg/kg für die Dauer von 3 Tagen oder täglich 0,8 mg/kg für die Dauer von 2 Tagen, wobei ein injektionsfreies Intervall von 10 Tagen nicht unterschritten werden darf.
Als maximale kumulative Dosis sollten 550 mg/m² Körperoberfläche nicht überschritten werden. Diese Dosierungsbegrenzung sollte auf 400 mg/m² reduziert werden, falls der Behandlung mit Doxorubicin RD Actavis eine Bestrahlung im Mediastinalbereich voranging.
Ferner ist die Entscheidung, welche Höchstdosis beim einzelnen Patienten zu vertreten ist, abhängig von vorangegangener oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen potentiell kardiotoxischen Substanzen wie andere Anthracycline, Antracendione oder Cyclophosphamid.

Dosisanpassung auf Grund der Toxizität
Hämatotoxizität

Leukozyten/µl   Thrombozyten/µl    Doxorubicin-Dosis
über 5000       über 150'000       100%             
4000-5000       100'000-150'000    75%              
3000-4000       75'000-100'000     50%              
2000-3000       50'000-75'000      25%              
unter 2000      unter 50'000       0%

Stomatitis Bei Auftreten einer Stomatitis darf erst dann weiter therapiert werden, wenn die Läsionen vollständig abgeheilt sind. Die nachfol-
genden Dosen sollten dann auf die Hälfte reduziert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Patienten, die aus medizinischen Gründen (z.B. bei vorliegender Immunsuppression, eingeschränkter Hämopoese, hohem Alter usw.) die jeweilige volle Dosis nicht erhalten können, werden folgende alternative Dosierungsschemata für die Mono- und Polychemotherapie empfohlen:
Langzeitinfusion über 48-96 Stunden von 60 mg/m² Körperoberfläche.
Wöchentliche niedrigdosierte Verabreichung von 5-15 mg/m²; die Gesamtdosis pro Einzelbehandlung sollte 20 mg nicht überschreiten.
Wöchentliche niedrigdosierte Verabreichung von 20 mg/m² Körperoberfläche.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer Hyperbilirubinämie bis 51 µmol/l muss die Dosis um 50% reduziert werden und bei einem Bilirubin von 51-81 µmol/l um 75%. Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Doxorubicin kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (C lKR <10 ml/Min.) sollten jedoch nur 75% der Maximaldosis erhalten.

Pädiatrie
Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen sollte mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Doxorubicin, anderen Anthracyclinen, Anthracendionen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»),
bestehende Knochenmarkdepression,
stark eingeschränkte Leberfunktion,
schwere Herzinsuffizienz,
kürzlich erfolgter Herzinfarkt,
akute entzündliche Myokarderkrankungen,
schwere Arrhythmien,
Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Doxorubicin und/oder anderen
Anthracyclinen bzw. Anthracendionen,
floride Infektionen,
Schwangerschaft, Stillzeit
Hämaturie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeines
Die Patienten sollten sich vor Beginn einer Behandlung mit Doxorubicin von der akuten Toxizität einer vorangehenden zytotoxischen Therapie (wie Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholt haben.

Blutbildendes System
Wegen einer möglichen Knochenmarkdepression sollten die Erythrozyten, Leukozyten- und Thrombozytenzahlen vor und während jedem Behandlungszyklus bestimmt werden. Eine Leukopenie ist gewöhnlich vorübergehend.
Die tiefsten Leukozytenwerte werden 10-14 Tage nach Behandlung gefunden. Nach etwa 21 Tagen liegen diese wieder im Normbereich.
Eine Sekundärleukämie wurde mit einer Latenzzeit von 1-3 Jahren nach Behandlung mit Anthracyclinen (inklusive Doxorubicin) beobachtet, insbesondere wenn gleichzeitig DNA-schädigende Zytostatika verabreicht wurden. Dieses Risiko kann bei gleichzeitiger Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Radiotherapie erhöht sein.

Hepatotoxizität
Vor und während der Behandlung ist eine Kontrolle der Leberfunktion empfehlenswert (SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase, Bilirubin); siehe auch «Dosierung/Anwendung».

Herzfunktion
Die kardiotoxische Wirkung von Doxorubicin kann sich in Form des Sofort- oder des Spättyps manifestieren.

Soforttyp: Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb 24-48 Stunden nach Einleitung der Therapie auf und sind hauptsächlich gekennzeichnet durch Sinustachykardie und/oder EKG-Veränderungen (wie unspezifische ST-Strecken-Veränderungen). Über Tachyarrhythmien, einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen und ventrikulärer Tachykardie, Bradykardie sowie atrioventrikulären Block und Schenkelblock wurde ebenfalls berichtet. Diese Effekte sind im Allgemeinen reversibel und führen normalerweise nicht zu einem Abbruch der Behandlung.

Spättyp: die Nebenwirkungen vom Spättyp treten normalerweise spät im Behandlungsverlauf oder innerhalb von 2-3 Monaten nach Beendigung der Behandlung auf, aber auch nach mehreren Monaten bis Jahren ist ein Auftreten möglich. Die Kardiotoxizität vom Spättyp manifestiert sich als Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion und/oder als kongestive Herzinsuffizienz. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfall beobachtet.
Bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m² beträgt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz ca. 1-2% und steigt langsam an bis zu einer kumulativen Dosis von 450-550 mg/m². Danach steigt das Risiko steil an. Es wird deshalb empfohlen, eine kumulative Dosis von 550 mg/m² nicht zu überschreiten.
Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) muss während der Behandlung überwacht und die Therapie bei den ersten Anzeichen einer beeinträchtigten Funktion abgebrochen werden. Vor, während und nach einer Chemotherapie mit Doxorubicin soll die Herzfunktion mittels EKG und MUGA-Scan oder Echokardiographie überwacht werden, besonders bei hohen kumulativen Dosen.
Risikofaktoren für eine kardiotoxische Wirkung sind kardiovaskuläre Erkrankungen, vorhergehende oder gleichzeitige Radiotherapie des mediastinalen/pericardialen Bereichs, vorhergehende Therapie mit anderen Anthracyklinen oder Anthracendionen und gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion beeinträchtigen können.
Kinder und Jugendliche sind besonders gefährdet, eine spätauftretende Kardiotoxizität zu entwickeln. Mädchen scheinen dabei gegenüber Jungen mit einem höheren Risiko behaftet zu sein. In einem Langzeit-Follow-up über 10 Jahre wurde eine kongestive Herzinsuffizienz bei 5-10% beobachtet. Deshalb müssen pädiatrische Patienten nach Doxorubicinbehandlung periodisch in einem Langzeit-Follow-up überwacht werden.

Tumor-Lyse-Syndrom
Doxorubicin kann eine Hyperurikämie hervorrufen. Vor und nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure-, Kalium-, Calcium-, Phosphat- und Kreatininwerte überprüft werden.
Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potentieller Komplikationen der Hyperurikämie senken.

Reaktionen an der Injektionsstelle, Extravasation
Eine Phlebosklerose kann durch Injektion in ein kleines Gefäss oder wiederholte Injektion in dieselbe Vene verursacht werden.
Eine Extravasation von Doxorubicin während der intravenösen Injektion kann lokale Schmerzen, schwere Gewebeschädigung und Nekrose verursachen. Falls während der intravenösen Verabreichung Symptome einer Extravasation auftreten, muss die Behandlung sofort gestoppt werden.

Interaktionen

Doxorubicin kann die Toxizität von anderen antineoplastischen Therapien verstärken und umgekehrt.
Doxorubicin hat gemäss Studienberichten eine Cyclophosphamid-induzierte hämorrhagische Zystitis verschlimmert und eine Mercaptopurin-induzierte Hepatotoxizität verstärkt.
Gleichzeitige oder frühere Verabreichung von anderen Anthracyclinen, Anthracendionen oder Cyclophosphamid sowie Bestrahlung der Herzregion kann die kardiotoxische Wirkung von Doxorubicin verstärken. Die maximale kumulative Dosis von Doxorubicin sollte in diesen Fällen reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven Arzneimitteln (z.B. Calcium-Kanal-Blocker) sollte die Herzfunktion während der Behandlung überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Fötus gezeigt, bzw. es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Tieren, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen. Dieses Arzneimittel ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit
Da Doxorubicin in die Muttermilch übergeht, soll während der Anwendung von Doxorubicin nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen, sollte vom Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten werden.

Unerwünschte Wirkungen

Knochenmarksdepression und Kardiomyopathien sind die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen.

Infektionen
Selten: Infektionen und Sepsis/Septikämie.

Neoplasmen
Sekundärleukämie.

Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Leukopenie (bei Monotherapie mit 60 mg/m²: 80% Grad 4 15%), Thrombozytopenie (35%). Neutropenie, Anämie.

Immunsystem
Über Anaphylaxie und Schock wurde berichtet.

Endokrine Störungen
Sehr selten: Hitzewallungen.

Augen
Selten: Konjunktivitis/Keratitis, Tränensekretion.

Herz
Gelegentlich: Kardiomyopathie (Sinustachykardie, abnormales EKG, Tachyarrhythmien, Bradykardie, atrioventrikulärer Block und Schenkel-Block, asymptomatische Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion, kongestive Herzinsuffizienz, Perikarditis, Myokarditis).

Gefässe
Sehr selten: Thrombophlebitis, Thromboembolie, Lungenembolie, Hämorrhagie.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (30-40%).

Gelegentlich: Anorexie, Diarrhoe.
Mucositis (Stomatitis und Oesophagitis), Ulzerationen und Nekrosen des Dickdarms. Hyperpigmentation der Mundschleimhaut, abdominale Schmerzen, Magenerosion und Kolitis wurden ebenfalls beobachtet.

Leber
Häufig: erhöhte Transaminasen.

Haut
Sehr häufig: Alopezie (90-100%).

Selten: Hyperpigmentierung der Haut und Nägel. Photosensitivität, Überempfindlichkeit von vorbestrahlten Hautbezirken («Recall-Phänomen»), Urtikaria.

Sehr selten: Exanthem, Juckreiz, Hautveränderungen, akrale Erytheme, palmoplantare Erythrodysaesthesie.

Nieren und Harnwege
In den ersten 1-2 Behandlungstagen kann der Urin rot gefärbt sein.

Reproduktionssystem und Brust
Sehr selten: Amenorrhö, Oligospermie, Azoospermie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Gelegentlich: Fieber, Schüttelfrost.
Über Unwohlsein und Asthenie wurde berichtet.
Phlebosklerose, Extravasation mit Gewebsnekrose.

Untersuchungen
Hyperurikämie.

Überdosierung

Sehr hohe Einzeldosen von Doxorubicin können innerhalb von 24 Stunden zur Degeneration des Myocards führen und innert 10-14 Tagen zu schwerer Knochenmarksdepression. Die Behandlung sollte unterstützende Massnahmen umfassen und schliesst gegebenenfalls Bluttransfusionen und Isolation ein. Herzinsuffizienz ist bis zu 6 Monate nach Überdosierung mit Anthracyclinderivaten festgestellt worden. Die Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte diese konventionell behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01DB01
Doxorubicin ist ein Anthracyclin-Antibiotikum mit antineoplastischer Wirkung, das aus Kulturen von Streptomyces peucetius var. caesius isoliert wird.
Doxorubicin bindet sich an die DNS und hemmt die Synthese der Nukleinsäuren über die Hemmung der Topoisomerase II.
Dadurch kommt es zur Hemmung der Mitoseaktivität sowie zum Auftreten von Chromosomen-Aberrationen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Doxorubicin kann durch ein 2- oder 3-Kompartiment-Modell beschrieben werden.

Distribution
Doxorubicin zeigt eine ausgeprägte Gewebeverteilung mit einem Verteilungsvolumen von 700-1100 l/m². Die Liquorgängigkeit ist gering. Doxorubicin verteilt sich rasch in Ascites und erreicht dort Konzentrationen über den Plasmaspiegeln. Die Plasmaproteinbindung beträgt 50-85%.

Metabolismus
Doxorubicin wird teilweise metabolisiert. Hauptmetabolit ist das aktive Doxorubicinol (= Adriamycinol = 13-OH-Doxorubicin). Der Metabolismus erfolgt sowohl in der Leber als auch extrahepatisch über eine NADPH-abhängige Aldoketoreduktase.

Elimination
Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Galle und Faeces, zu 40-50% unverändert und zu 23% als Doxorubicinol. Die renale Elimination ist gering (5-15% der Dosis) und in unveränderter Form. Die Clearance von Doxorubicin beträgt 400-583 ml/Min./m², die terminale Halbwertszeit 17 h (Metaboliten 30-50 Std.).

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Ausscheidung von Doxorubicin verzögert, was zu einer Akkumulation im Plasma und Gewebe führt.

Pädiatrie: Die Clearance war bei 52 Kindern im Alter von über 2 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen erhöht (1540 ml/Min/m²). Die Clearance bei 8 Kindern von 2 Monaten bis 2 Jahren (813 ml/Min/m²) war im Vergleich zu älteren Kindern verringert und näherte sich der Clearance der Erwachsenen.
Zur Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei geriatrischen Patienten liegen keine Daten vor. Bei stark übergewichtigen Patienten ist die systemische Clearance reduziert.

Präklinische Daten

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Doxorubicin ist in vitro und in vivo mutagen.
Nach einmaliger intravenöser Gabe an Ratten wurde ein Anstieg der Tumorrate beobachtet.

Reproduktionstoxizität
Die Auswirkungen auf reproduktionstoxikologische Parameter wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. An weiblichen Ratten wurde Doxorubicin in Dosierungen von 0,025, 0,050 und 0,2 mg/kg i.v. täglich vom 14. Tag vor der Verpaarung bis zur Laktationsperiode verabreicht. Es wurden keine maternaltoxischen Effekte beobachtet. Der Fertilitätsindex der mittleren und hohen Dosisgruppe war vermindert, allerdings nicht signifikant.
Männliche Ratten, denen Doxorubicin an den Tagen 6, 16, 24 und 45 postnatal verabreicht wurde, zeigten bis zum 16. Tag schwere Beeinträchtigungen der Fortpflanzungsorgane und Fertilität. Ab Tag 24 waren die Effekte auf Reproduktionsorgangewichte und Spermienanzahl reversibel, ab Tag 45 waren keine Effekte erkennbar. Embryotoxische Effekte traten im Dosisbereich von 0,2 mg/ kg bei Ratten und Kaninchen auf.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Doxorubicin Actavis RD darf nicht mit Heparin, Dexamethason, Fluorouracil, Hydrocortison-Natriumsuccinat, Aminophyllin oder Cefalotin gemischt werden, da es zu Ausfällungen kommen kann. Bei längerem Kontakt mit alkalischen Lösungen wird der Wirkstoff hydrolysiert. Doxorubicin Actavis RD darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Doxorubicin Actavis RD ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufzubewahren.
Nach Rekonstitution (siehe unten «Hinweise für die Handhabung») ist die Lösung während 24 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) und während 2 Tagen im Kühlschrank (2-8 °C) chemisch und physikalisch stabil, wenn sie vor Licht geschützt wird. Aus mikrobiologischen Gründen sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
Nach Verdünnung für die Langzeitinfusion (siehe «Hinweise für die Handhabung») wurde die chemisch-physikalische Stabilität des verdünnten, rekonstituierten Lyophilisats unter Lichtschutz für 24 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) und im Kühlschrank (2-8 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte es unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatika-Hinweis
Bei der Handhabung von Doxorubicin Actavis RD, der Zubereitung der Injektionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Vorbereitung von Doxorubicin Actavis RD
Für die Rekonstitution wird das Lyophilisat zu 10 mg mit 5 ml und jenes zu 50 mg mit 25 ml NaCl 0,9% aufgelöst. Zur Rekonstitution kann anstelle von NaCl 0,9% auch Wasser für Injektionszwecke verwendet werden.

Verabreichung
Die zubereitete Doxorubicinlösung wird innerhalb von 3-10 Minuten intravenös injiziert, um das Risiko einer Thrombose oder Extravasation zu vermindern.
Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden. Deshalb sollte man sich durch Vorspritzen von NaCl 0,9% von der korrekten Lage der Nadel oder des Venenkatheters einer Infusion überzeugen. Die Nadel oder der Venenkatheter wird abschliessend mit NaCl 0,9% durchgespült.
Doxorubicin Actavis RD darf nicht intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden.
Langzeitinfusion: Zur Langzeitinfusion wird die für 24 Stunden erforderliche Dosis in 500-1000 ml 0,9% NaCl-Lösung aufgenommen. Der Infusionsbeutel und das Infusionsbesteck sind vor Licht geschützt zu verpacken (z.B. in Aluminiumfolie).

Zulassungsnummer

58294 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.

Stand der Information

Juli 2008.