AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Azithromycinum (ut A. monohydricum).

Hilfsstoffe 

Lactab: Excipiens pro compresso obducto.

Pulver zur Zubereitung einer Suspension: Saccharum, Aspartamum, Aromatica: Cream caramel, Excipiens ad pulverem.
5 ml zubereitete Suspension enthalten 3,7 g Saccharum.

Hinweis für Diabetiker: Der Zuckergehalt der Suspension muss berücksichtigt werden, wenn Azithromycin-Mepha Suspension für Diabetiker verschrieben wird.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lactab 250: 1 Lactab enthält 250 mg Azithromycin (ut. A. monohydricum).
Lactab 500: 1 Lactab enthält 500 mg Azithromycin (ut. A. monohydricum).

Pulver zur Zubereitung einer Suspension 

5 ml zubereitete Suspension enthalten 200 mg Azithromycin (ut. A. monohydricum). Azithromycin Pulver zur Herstellung einer Suspension ist ein trockenes Pulver, das nach Zubereitung mit Wasser eine weisse bis gebrochen weisse Suspension ergibt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Azithromycin ist bei den folgenden Infektionen, die durch empfindliche Mikroorganismen hervorgerufen werden, indiziert:
Bei Infektionen des unteren Respirationstraktes: akute Exacerbation der chronischen Bronchitis, ambulant erworbene, leichte bis mittelschwere Pneumonie, die durch Pneumokokken, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis hervorgerufen werden und die sich für eine orale Therapie eignen.
Bei Infektionen des oberen Respirationstraktes einschliesslich Sinusitis, Tonsillitis und Pharyngitis (Penicillin ist üblicherweise das Medikament der Wahl zur Behandlung einer Streptococcus pyogenes Pharyngitis und schliesst eine Prophylaxe des rheumatischen Fiebers mit ein). Azithromycin ist im Allgemeinen gegen Streptokokken im Oropharynx wirksam, jedoch sind Untersuchungsresultate welche die Wirksamkeit von Azithromycin bei der anschliessenden Verhütung des rheumatischen Fiebers belegen, zur Zeit nicht vorhanden.
Bei der Otitis media.
Bei Haut und Wundinfektionen.
Bei nicht gonorrhoischer Urethritis und Cervicitis hervorgerufen durch Chlamydia trachomatis. Eine gleichzeitige Infektion mit Gonokkoken oder Treponema pallidum sollte ausgeschlossen werden, da diese Erreger nicht beeinflusst werden.
Prophylaxe der intrazellulären Mycobacterium avium-Komplex-Infektion (MAK) bei HIV infizierten Patienten über 12 Jahren, die weniger als 100 CD4-Lymphozyten/µl haben.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Azithromycin-Mepha soll einmal täglich eingenommen werden.
Die Azithromycin-Mepha Lactab sollen ganz geschluckt und nicht geteilt werden.
Azithromycin-Mepha Lactab und Suspension müssen in nüchternem Zustand d.h. mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Übliche Dosierung 

Erwachsene 

Alle Indikationen mit Ausnahme von Chlamydia trachomatis Infektionen und MAK-Prophylaxe Die Gesamtdosis beträgt 1500 mg und soll wie folgt verabreicht werden:
1.-3. Tag: 500 mg pro Tag (2 Lactab zu 250 mg oder 1 Lactab zu 500 mg).

Chlamydia trachomatis Infektionen 

Sexuell übertragbare Krankheiten, welche durch Chlamydia trachomatis hervorgerufen werden, werden mit einer oralen Einmaldosis von 1000 mg Azithromycin (4 Lactab zu 250 mg oder 2 Lactab zu 500 mg) behandelt.

MAK-Prophylaxe 

Zur Prophylaxe gegen MAK-Infektionen bei Patienten mit HIV-Infektionen beträgt die Dosis 1200 mg einmal pro Woche (30 ml Suspension [200 mg/5 ml]).

Pädiatrie 

Alle Indikationen mit Ausnahme von MAK-Prophylaxe 

Die Gesamtdosis bei Kindern älter als 6 Monate beträgt 30 mg/kg Körpergewicht (KG). Während 3 Tagen sollen einmal pro Tag 10 mg/kg KG verabreicht werden.
Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 45 kg sollten mit der Azithromycin-Mepha Suspension behandelt werden. Resultate mit Kindern unter 6 Monaten fehlen.
Für Kinder, die weniger als 20 kg wiegen, soll die Azithromycin Suspension so genau wie möglich mit Hilfe der beigelegten 10 ml Dosierspritze abgemessen werden.
Die Dosierspritze ist mit 0,25 ml Markierungen eingeteilt. 0,25 ml Suspension entsprechen 10 mg Azithromycin.
Bei Kindern, die 20 kg oder mehr wiegen, soll die Azithromycin Suspension mit Hilfe der beigelegten 10 ml Dosierspritze
entsprechend den folgenden Dosierungsempfehlungen verabreicht werden.

Alle Indikationen 

Gewicht   Alter      Dosierung        Packung       
(kg)      (Jahre)                                   
<20       >½-4       1.-3. Tag:       Suspension    
                     einmal täglich   15 ml (600 mg 
                     10 mg/kg KG      Flasche)      
                     (Dosierspritze                 
                     verwenden;                     
                     0,25 ml= 1 mg)                 
20-25     4-7        1.-3. Tag:       Suspension    
                     einmal täglich   15 ml (600 mg 
                     ½ Dosierspritze  Flasche) oder 
                     =5 ml (200 mg)   30 ml (1200 mg
                                      Flasche)      
26-35     8-11       1.-3. Tag:       Suspension    
                     einmal täglich   30 ml (1200 mg
                     ¾ Dosierspritze  Flasche)      
                     =7,5 ml (300 mg)               
36-45     12-14      1.-3. Tag:       Suspension    
                     einmal täglich   30 ml (1200 mg
                     1 Dosierspritze  Flasche)      
                     =10 ml (400 mg)                
>45                  Erwachsenen-     Lactab        
                     Dosierung        6× 250 mg     
                     1.-3. Tag:       oder          
                     einmal täglich   3× 500 mg     
                     500 mg

MAK-Prophylaxe (Kinder und Jugendliche zwischen 12 und 18 Jahren) 

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin zur Prävention von MAK-Infektionen bei Kindern wurde nicht untersucht. Aufgrund von pharmakokinetischen Daten bei Kindern entspricht eine einmal wöchentliche Dosis von 20 mg/kg KG bei Kindern ungefähr einer einmal wöchentlichen Dosis von 1200 mg bei Erwachsenen, bei jedoch höheren C max Werten. Die Dosis von 1200 mg einmal wöchentlich darf nicht überschritten werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen 

Geriatrie 

Es bedarf keiner Dosisanpassung beim älteren Patienten.

Niereninsuffizienz 

Sowohl bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 10-80 ml/min), als auch bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <10 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberinsuffizienz 

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung kann mit Vorsicht die gleiche Dosierung wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik; Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Korrekte Einnahme 

Die Lactab sollen ganz geschluckt und nicht geteilt werden.
Azithromycin-Mepha Lactab und Suspension müssen in nüchternem Zustand (d.h. 1 Std. vor oder 2 Std. nach dem Essen) eingenommen werden.
Anweisung zur Zubereitung der Azithromycin-Mepha 200 Suspension vgl. Rubrik «Sonstige Hinweise; Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Azithromycin-Mepha ist kontraindiziert bei bekannter Allergie gegen Azithromycin, gegen andere Inhaltsstoffe von Azithromycin-Mepha oder gegen irgendein anderes Makrolidantibiotikum. Azithromycin-Mepha 200 Suspension enthält den Hilfsstoff Aspartam, welcher zu Phenylalanin metabolisiert wird (10 mg Aspartam entsprechen 5,6 mg Phenylalanin). Aus diesem Grund ist die Suspension für Patienten mit Phenylketonurie kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es wurden selten schwere allergische Reaktionen einschliesslich Angioödem und Anaphylaxie (selten tödlich verlaufend) beobachtet. Einige dieser Reaktionen traten unter Azithromycin mit sich wiederholender Symptomatik auf und machten eine länger dauernde Überwachung und Therapie notwendig.
Da die Leber den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Wie bei jeder Antibiotikatherapie wird während einer Azithromycintherapie eine Überwachung im Hinblick auf Symptome einer Superinfektion mit resistenten Mikroorganismen, einschliesslich mit Pilzen, empfohlen.
Wie bei jeder Antibiotikatherapie muss beim Auftreten einer Diarrhoe eine pseudomembranöse Kolitis differentialdiagnostisch in
Erwägung gezogen werden.
Wenn Patienten gleichzeitig Ergotamin oder Ergotamin Derivate und gewisse Makrolidantibiotika einnehmen, kann ein Ergotismus auftreten. Untersuchungen über eine mögliche Interaktion zwischen Ergotamin und Azithromycin fehlen. Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus soll Azithromycin jedoch nicht zusammen mit Ergotamin oder einem anderen Mutterkornalkaloid-Derivat verabreicht werden.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) wurde eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33% beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei anderen Makroliden wurde eine Verlängerung der Repolarisierung des Herzens und des QTIntervalls beobachtet, die zu Arrhytmien und Torsade de Pointes führen können. Bei Azithromycin ist ein ähnlicher Effekt bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer verlängerten Repolarisierung des Herzens nicht völlig auszuschliessen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Interaktionen im Zusammenhang mit Cytochrom P-450 

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem hepatischen Cytochrom P450-System. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Eine Induktion des hepatischen Cytochrom P450-Systems bzw. eine Inaktivierung über einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex findet mit Azithromycin nicht statt.
Für viele über das Cytochrom P450-System metabolisierten Substanzen haben pharmakokinetische Interaktionsstudien bei Versuchspersonen gezeigt, dass ihre gleichzeitige Verabreichung mit Azithromycin in den üblichen empfohlenen Dosen nicht zu wesentlich erhöhten Plasmakonzentrationen des Medikamentes oder seines aktiven Metaboliten führt (Beispiele siehe Tabelle 1 und 2).

Ciclosporin 

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin einnahmen, waren C max und AUC 0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. C max von Ciclosporin ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrug 1334 ng/ml (834-1698 ng/ml), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin 1651 ng/ml (1378-2228 ng/ml). Ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrugen AUC 0-5 bzw. AUC 0-unendlich von Ciclosporin 4922 ng/ml × h (2632-6824 ng/ml × h) bzw. 11616 ng/ml × h (9138-14486 ng/ml × h), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin lagen die entsprechenden Werte bei 5771 ng/ml × h (4742-7300 ng/ml × h) bzw. 11557 ng/ml × h (8672-15078 ng/ml × h). Bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen wird, ist daher Vorsicht geboten, da das Potential für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen erhöht sein könnte. Wenn eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel notwendig ist, müssen die Ciclosporinkonzentrationen regelmässig kontrolliert und allfällige Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Rifabutin 

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin wurden Neutropenien beobachtet.
Obwohl Neutropenien mit der Anwendung von Rifabutin in Zusammenhang gebracht worden sind, konnte ein kausaler Zusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht festgestellt werden.
Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen steigt unter einer Kombinationstherapie an (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Ergotamin 

Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Ergotamin Derivaten nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Antikoagulantien 

In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die antikoagulierende Wirkung einer Einmaldosis Warfarin (15 mg) durch Azithromycin nicht verändert.
Im Rahmen der Post Marketing Überwachung sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Antikoagulation als Folge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin Typ verstärkt worden ist. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht nachgewiesen worden ist, soll die Häufigkeit der Prothrombinzeitbestimmungen neu überprüft werden, wenn Azithromycin bei Patienten verwendet wird, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.

Digoxin 

Bei einigen Makrolidantibiotika wurde beobachtet, dass sie den mikrobiellen Digoxinmetabolismus (im Darm) bei einigen Patienten beeinflussen. Bei Patienten, die Azithromycin, ein Antibiotikum aus der Gruppe der Azalide, zusammen mit Digoxin erhalten, sollte auf einen möglichen Konzentrationsanstieg von Digoxin geachtet werden.

Antacida 

In einer Pharmakokinetik-Studie konnte gezeigt werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin mit Antacida die Bioverfügbarkeit von Azithromycin unverändert bleibt, obwohl die maximale Serumkonzentration um etwa 25% reduziert wird. Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antacida erhalten, sollten die beiden Arzneimittel deshalb nicht gleichzeitig einnehmen.
Mit Azithromycin und weiteren Arzneimitteln, die gleichzeitig mit Azithromycin verabreicht werden könnten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Gabe von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimittel ist in Tabelle 1 aufgelistet, die Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Azithromycin in Tabelle 2.
Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin in therapeutischer Dosierung hatte eine geringe Auswirkung auf die Arzneimittel, die in Tabelle 1 aufgelistet sind. Für die in Tabelle 1 aufgelisteten Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin keine Dosisanpassung empfohlen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Efavirenz oder Fluconazol hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Es wird keine Dosisanpassung von Azithromycin empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit den in Tabelle 2 aufgelisteten Arzneimitteln verabreicht wird.

Tabelle 1 

Arzneimittelinteraktionen: Pharmakokinetische Parameter der gleichzeitig mit Azithromycin verabreichten Arzneimittel 

Gleichzeitig    Dosierung des   Dosierung von   N   
verabreichtes   gleichzeitig    Azithromycin        
Arzneimittel    verabreichten                       
                Arzneimittels                       
Atorvastatin    10 mg/Tag ×     500 mg/Tag      12  
                8 Tage          p.o. an den         
                                Tagen 6-8           
Carbamazepin    200 mg/Tag ×    500 mg/Tag p.o. 7   
                2 Tage, danach  an den Tagen        
                200 mg BID ×    16-18               
                18 Tage                             
Cetirizin       20 mg/Tag ×     500 mg p.o. am  14  
                11 Tage         7. Tag, danach      
                                250 mg/Tag an       
                                den Tagen 8-11      
Didanosin       200 mg p.o.     1200 mg/Tag     6   
                BID × 21 Tage   p.o. an den         
                                Tagen 8-21          
Efavirenz       400 mg/Tag ×    600 mg p.o.     14  
                7 Tage          am 7. Tag           
Fluconazol      200 mg p.o.     1200 mg p.o.    18  
                Einmaldosis     Einmaldosis         
Indinavir       800 mg TID ×    1200 mg p.o.    18  
                5 Tage          am 5. Tag           
Midazolam       15 mg p.o.      500 mg/Tag p.o. 12  
                am 3. Tag       × 3 Tage            
Nelfinavir      750 mg TID ×    1200 mg p.o.    14  
                11 Tage         am 9. Tag           
Rifabutin       300 mg/Tag ×    500 mg p.o.     6   
                10 Tage         am 1. Tag,          
                                danach 250 mg/      
                                Tag an den Tagen    
                                2-10                
Sildenafil      100 mg an den   500 mg/Tag      12  
                Tagen 1 und 4   p.o. × 3 Tage       
Theophyllin     4 mg/kg i.v.    500 mg p.o.     10  
                an den Tagen 1, am 7. Tag,          
                11, 25          250 mg/Tag          
                                an den Tagen        
                                8-11                
Theophyllin     300 mg p.o.     500 mg p.o.     8   
                BID × 15 Tage   am 6. Tag,          
                                danach 250 mg/      
                                Tag an den          
                                Tagen 7-11          
Triazolam       0,125 mg        500 mg p.o.     12  
                am 2. Tag       am 1. Tag,          
                                danach 250 mg/      
                                Tag am 2. Tag       
Trimethoprim/   160 mg/800 mg/  1200 mg p.o.    12  
Sulfamethoxa-   Tag p.o. ×      am 7. Tag           
zol             7 Tage                              
Zidovudin       500 mg/Tag p.o. 600 mg/Tag p.o. 5   
                × 21 Tage       × 14 Tage           
Zidovudin       500 mg/Tag p.o. 1200 mg/Tag     4   
                × 21 Tage       p.o. × 14 Tage      
Gleichzeitig     Quotient (mit/ohne Azithromycin)   
verabreichtes    der pharmakokinetischen Parameter  
Arzneimittel     des gleichzeitig verabreichten     
                 Arzneimittels (90%CI);             
                 Keine Auswirkung = 1,00            
                 Mittlere Cmax        Mittlere AUC  
Atorvastatin     0,83                 1,01          
                 (0,63-1,08)          (0,81-1,25)   
Carbamazepin     0,97                 0,96          
                 (0,88-1,06)          (0,88-1,06)   
Cetirizin        1,03                 1,02          
                 (0,93-1,14)          (0,92-1,13)   
Didanosin        1,44                 1,14          
                 (0,85-2,43)          (0,83-1,57)   
Efavirenz        1,04*                0,95*         
Fluconazol       1,04                 1,01          
                 (0,98-1,11)          (0,97-1,05)   
Indinavir        0,96                 0,90          
                 (0,86-1,08)          (0,81-1,00)   
Midazolam        1,27                 1,26          
                 (0,89-1,81)          (1,01-1,56)   
Nelfinavir       0,90                 0,85          
                 (0,81-1,01)          (0,78-0,93)   
Rifabutin        s. Fussnote          NA            
Sildenafil       1,16                 0,92          
                 (0,86-1,57)          (0,75-1,12)   
Theophyllin      1,19                 1,02          
                 (1,02-1,40)          (0,86-1,22)   
Theophyllin      1,09                 1,08          
                 (0,92-1,29)          (0,89-1,31)   
Triazolam        1,06*                1,02*         
Trimethoprim/    0,85                 0,90          
Sulfamethoxazol  (0,75-0,97)/         (0,80-0,95)/  
                 0,87                 0,96          
                 (0,78-1,03)          (0,88-1,03)   
Zidovudin        1,12                 0,94          
                 (0,42-3,02)          (0,52-1,70)   
Zidovudin        1,31                 1,30          
                 (0,43-3,97)          (0,69-2,43)

Tabelle 2 

Arzneimittelinteraktionen: Pharmakokinetische Parameter von Azithromycin in Gegenwart von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln.

Gleichzeitig    Dosierung des   Dosierung von   N   
verabreichtes   gleichzeitig    Azithromycin        
Arzneimittel    verabreichten                       
                Arzneimittels                       
Efavirenz       400 mg/Tag ×    600 mg p.o.     14  
                7 Tage          am 7. Tag           
Fluconazol      200 mg p.o.     1200 mg p.o.    18  
                Einzeldosis     Einzeldosis         
Nelfinavir      750 mg TID ×    1200 mg p.o.    14  
                11 Tage         am 9. Tag           
Rifabutin       300 mg/Tag ×    500 mg p.o.     6   
Gleichzeitig    Dosierung des   Dosierung von   N   
verabreichtes   gleichzeitig    Azithromycin        
Arzneimittel    verabreichten                       
                Arzneimittels                       
                10 Tage         am 1. Tag,          
                                danach 250 mg/      
                                Tag an den Tagen    
                                2-10                
Gleichzeitig     Quotient (mit/ohne Azithromycin)   
verabreichtes    der pharmakokinetischen Parameter  
Arzneimittel     des gleichzeitig verabreichten     
                 Arzneimittels (90%CI);             
                 Keine Auswirkung = 1,00            
                 Mittlere Cmax        Mittlere AUC  
Efavirenz        1,22                 0,92*         
                 (1,04-1,42)                        
Fluconazol       0,82                 1,07          
                 (0,66-1,02)          (0,94-1,22)   
Nelfinavir       2,36                 2,12          
                 (1,77-3,15)          (1,80-2,50)   
Rifabutin        s. Fussnote          NA

Cetirizin 

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Cimetidin 

Eine pharmakokinetische Studie, bei welcher eine Dosis Cimetidin 2 Stunden vor der Azithromycineinnahme verabreicht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Azithromycin durch eine Einmaldosis von Cimetidin nicht verändert wird.

Methylprednisolon 

In einer pharmakokinetischen Interaktions-Studie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Wirkung von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon beobachtet.

Orale Kontrazeptiva 

Orale Antibiotika können mit der enterohepatischen Rezirkulation von kontrazeptiven Steroiden interferieren, wodurch deren systemische Verfügbarkeit und Wirksamkeit reduziert wird. Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie zeigt jedoch, dass fünf Tage Behandlung mit oralem Azithromycin (am ersten Tag 500 mg, gefolgt von 250 mg täglich) keinen signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter (AUC, C max , Tmax ) von Ethinylestradiol und Levonorgestrel hat.
Die Resorption der kontrazeptiven Steroide aus dem Gastrointestinaltrakt wurde offensichtlich durch Azithromycin nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Beim Tier konnte nachgewiesen werden, dass Azithromycin die Placentaschranke passiert, den Foetus jedoch nicht schädigt. Kontrollierte Studien bei schwangeren Frauen gibt es jedoch keine.
Untersuchungen über einen möglichen Übertritt von Azithromycin in die Muttermilch fehlen.
Azithromycin sollte während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht verabreicht werden, es sei denn, dies sei klar notwendig.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Azithromycin-Mepha kann wegen der möglichen Nebenwirkungen die Aufmerksamkeit beeinträchtigen. Im Falle von möglichen Nebenwirkungen ist bei Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse und Häufigkeit aufgelistet:
Sehr häufig (>10%), häufig (>1%, <10%), gelegentlich (>0,1%, <1%), selten (>0,01%, <0,1%), sehr selten (<0,01%).

Infektionen 

Gelegentlich: Moniliasis und Vaginitis.

Störungen des Blut- und Lymphsystems 

Gelegentlich: Neutropenie und Thrombozytopenie.

Immunsystem 

Gelegentlich: Allergische Reaktionen einschliesslich Rash, Pruritus und Urtikaria.

Selten: Anaphylaxie (selten fatal) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Photosensibilisierung, Ödem und Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 

Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Störungen 

Gelegentlich: Nervosität.

Selten: Aggressive Reaktionen, Erregung und Angst.

Nervensystem 

Gelegentlich: Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Parästhesien.

Selten: Synkope, Schwindel, Konvulsionen, Hyperaktivität, Unwohlsein und Asthenie.

Ohr und Innerohr 

Selten: Über Beeinträchtigung des Gehörs wurde mit Makrolid-Antibiotika berichtet. Es liegen Berichte von einigen Patienten vor, die unter Azithromycin an einer Beeinträchtigung des Gehörs, einschliesslich Verlust des Hörens, Taubheit und/oder Tinnitus, litten. Viele dieser Fälle traten in Studien im Zusammenhang mit der Einnahme hoher Dosen über längere Zeit auf. Die meisten Fälle, bei denen Follow-up Informationen erhältlich waren, waren reversibel.

Herz 

Selten: Hypotonie, Palpitationen, Verlängerung des QT-Intervalls, Torsade de Pointes und Arrhythmien, inklusive der von anderen Makroliden bekannten ventrikulären Tachykardien, sind selten berichtet worden.

Gastrointestinale Störungen 

Häufig: Nausea, Erbrechen/Diarrhoe (selten bis zur Dehydration), weicher Stuhl, abdominale Schmerzen oder Krämpfe, Dyspepsie und Obstipation.

Gelegentlich: Flatulenz, Geschmacksstörungen.

Selten: Pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis und Verfärbungen der Zunge.

Leber und Galle 

Selten: Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und cholestatischer Ikterus, sowie Lebernekrosen und Leberversagen, die selten fatal verliefen. Reversible Erhöhungen der Lebertransaminasen.

Haut 

Selten: Schwere Hautreaktionen einschliesslich Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Muskelskelettsystem 

Selten: Arthralgien.

Nieren und Harnwege 

Selten: Interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen.

Labor 

Gelegentlich wurde eine erhöhte Serum Kreatinin-Phosphokinase Aktivität beobachtet.
Langzeit-Behandlung mit der Dosierung von 1200 mg wöchentlich:
Die Art der Nebenwirkungen unter der MAK-Prophylaxe (1200 mg/Woche) bei schwer immungeschwächten HIV infizierten Patienten war mit der Art der Nebenwirkungen unter einer Kurzzeittherapie vergleichbar. Die Inzidenz der Nebenwirkungen (Gastrointestinaltrakt, Neutropenie) kann jedoch erhöht sein. Die allgemeine Nebenwirkungsinzidenz war bei Patienten mit einer Azithromycin Monotherapie (78-80%) oder einer Azithromycin/Rifabutin Kombinationstherapie (83,5%) höher als bei Patienten mit einer Rifabutin Monotherapie (59,7%) oder einer Placebobehandlung (31,9%). Diese Unterschiede kamen hauptsächlich durch die hohe Inzidenz von gastrointestinalen Nebenwirkungen zustande.

Überdosierung

Die meisten Nebenwirkungen, die unter höheren als den empfohlenen Dosen aufgetreten waren, entsprachen von der Art ungefähr den Nebenwirkungen unter normalen Dosen, traten aber häufiger auf. An zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei über längere Zeiträume gegebenen Dosen von 600 mg/Tag Sehstörungen und Neutropenien beobachtet. Bei einer Überdosierung sind je nach Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Massnahmen indiziert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: J01FA10

Wirkungsmechanismus 

Azithromycin ist ein Azalidantibiotikum (Untergruppe der Makrolide) und unterscheidet sich chemisch von Erythromycin. Durch Bindung an die Ribosomen (50S Untereinheit) wird die Verknüpfung der Aminosäuren an die wachsende Peptidkette verhindert und somit die Proteinsynthese der Bakterien gehemmt.

Pharmakodynamik 

Das bakterielle «in vitro» Erregerspektrum 

Bei der Standard-Diskmethode gelten für die 15 µg Azithromycin-Disk (nach Barry A.L.; Jones R.N.; 1988) folgende Interpretationswerte

                                  Hemmhofdurchmesser
Sensibel                          >=18 mm           
Intermediär                       14-17 mm          
Resistent                         <=13 mm

                                  MHK (mg/l)        
Sensibel                          <=2               
Intermediär                       4                 
Resistent                         >=8

                                  MHK (mg/l)        
S. aureus ATCC 29213              0,25-1,0

Sensible bakterielle Erreger (MHK Wert<=2 mg/l) 

                                              MHK90 
                                              (mg/l)
Grampositive bakterielle Erreger                    
Peptococcus sp./Peptostreptococcus sp.        2,00  
Propionibacterium acnes                       0,15  
Staphylococcus aureus*                        1,00  
Streptococcus pneumoniae                      0,12  
Streptococcus pyogenes                        0,12  
 (Streptokokken der Gruppe A)                       
Streptococcus agalactiae                      0,50  
 (Streptokokken der Gruppe B)                       
alfa-hämolysierende Streptokokken             0,12  
 (S. viridans-Gruppe)                               
Streptokokken Gruppe C, F, G                  0,25  
* Methicillin-empfindliche Stämme                   
Gramnegative bakterielle Erreger                    
Bacteroides sp.                               1,00  
Bacteroides fragilis                          2,00  
Bordetella pertussis                          0,015 
Bordetella parapertussis                      0,125 
Chlamydia pneumoniae                          0,25  
Chlamydia trachomatis                         0,12  
Haemophilus ducreyi                           0,003 
Haemophilus influenzae*                       1,00  
Legionella pneumophila                        0,25  
Moraxella catarrhalis                         0,50  
Neisseria gonorrhoeae*                        0,50  
* Resistente Stämme von Neisseria                   
gonorrhoeae und Haemophilus influenzae              
wurden isoliert.                                    
Andere bakterielle Erreger                          
Mycoplasma pneumoniae                         0,125 
Ureaplasma urealyticum                        0,50  
                                           MHK90    
                                           (mg/l)   
Aeromonas sp.*                             0,5-4,0  
                                           (Bereich)
Escherichia coli*                          4,00     
* Die MHK-Werte von E. coli und Aeromonas           
sp. sind variabel. Eine «in-vitro»-Testung          
der Empfindlichkeit ist deshalb angezeigt.          
Andere bakterielle Erreger                          
Mycoplasma hominis                         4,00

Intermediär empfindliche bakterielle Erreger (MHK Wert 4 mg/l) 

Resistente bakterielle Erreger (MHK-Wert >=8 mg/l) 

Proteus sp., Pseudomonas sp., Klebsiella sp, Enterobacter sp., (Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae),
Citrobacter sp., Serratia marcescens u.a.m.
Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und Azithromycin wurde in Laborstudien beobachtet.
Azithromycin zeigt Kreuzresistenz mit erythromycinresistenten Gram-positiven Erregern einschliesslich Streptococcus faecalis (enterococcus) und den meisten methicillinresistenten Staphylokokken.

Mycobacterium avium Komplex 

Für Mycobacterium avium besteht kein standardisierter antimikrobieller in-vitro-Empfindlichkeitstest.
Die gemessenen MHK90-Werte von Azithromycin für Mycobacterium avium und Mycobacterium intracellulare Komplex liegen in
einem breiten Bereich (5,3-128 mg/l). Es besteht eine direkte Korrelation zwischen der Wirksamkeit und der H +-Konzentration im Kulturmedium. Die MHK-Werte bei Bestimmungen in Nährlösungen scheinen niedriger zu liegen als bei Bestimmungen in Agar.
Extrazelluläre Konzentrationen von Azithromycin von nur 3% des in vitro MHK-Wertes führten zu guter intrazellulärer Elimination von M. avium in Makrophagen. Diese Wirksamkeit korreliert mit der >=100-fachen Konzentration von Azithromycin in Makrophagen «ex-vivo». Die prophylaktische und therapeutische Wirksamkeit von Azithromycin bei Mycobacterium avium Infektionen in Studien mit beigen Mäusen und immunsupprimierten Ratten war ebenfalls gut.
Kombinationen von Azithromycin und RNA Polymerase Inhibitoren (Rifabutin) waren wirksamer als der einzelne Wirkstoff allein
und zwar sowohl in «ex vivo» als auch in «in vivo» Versuchen. Die Kombinationstherapie von Azithromycin mit Rifabutin kann jedoch wegen der Interaktion zwischen Rifabutin und Proteaseinhibitoren nicht empfohlen werden.
Die Wirksamkeit von Azithromycin «in vitro» gegen Mycobacterium avium korreliert nicht mit seiner «in vivo» Wirksamkeit.

Klinische Wirksamkeit 

Die «in vivo» Wirksamkeit von Azithromycin korreliert mit den anhaltend hohen Azithromycin-Gewebekonzentrationen, einschliesslich den «in vivo» gemessenen intrazellulären Konzentrationen in Phagozyten. Nach oraler Verabreichung von 1,2 g Azithromycin an HIV positive Patienten überschritten die Azithromycin-Konzentrationen in den Leukozyten den MHK90-Wert von M. avium.
Nach einer Einmalgabe von 1200 mg Azithromycin blieben die durchschnittlichen Spiegel in den Leukozyten über 32 µg/ml beziehungsweise 16 µg/ml nach 60 Stunden beziehungsweise 4-5 Tagen.
In einer Placebokontrollierten Studie an Patienten mit CD4-Zahl <100/µl zeigte sich, dass die mit Azithromycin behandelten Patienten signifikant weniger häufig eine MAK-Bakteriämie entwickelten als die mit Placebo therapierten Patienten. Die kumulative Einjahres-Inzidenzrate einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 8,24% und in
der Placebo-Gruppe bei 20,22%.
Bei Patienten mit einer Kombinationstherapie von Azithromycin und Rifabutin war die Wahrscheinlichkeit, eine MAK-Bakteriämie zu entwickeln, geringer als bei Patienten unter Monotherapie mit Azithromycin.
Die kumulative Einjahresinzidenz einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 7,62% und in der mit Azithromycin und Rifabutin behandelten Gruppe bei 2,75%. Die Prophylaxe beeinflusste die Überlebenszeit jedoch nicht. Aufgrund schlechter Verträglichkeit brachen jedoch die Patienten mit einer Kombinationstherapie die Behandlung häufiger ab.
In Prophylaxe-Studien gegen MAK-Infektionen war das Auftreten von anderen bakteriellen Infektionen unter der Behandlung mit Azithromycin ebenfalls verringert.

Pharmakokinetik

Absorption 

Azithromycin weist eine Bioverfügbarkeit von ungefähr 37% (13-56%) auf.
Die maximale Plasmakonzentration wird 2-3 Stunden nach Azithromycineinnahme erreicht.
Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Azithromycin hängt von der verabreichten galenischen Form ab:
Da derzeit keine Untersuchungsergebnisse zum Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Azithromycin-Mepha Lactab und Suspension vorliegen, soll Azithromycin-Mepha nur im Nüchternzustand eingenommen werden.

Distribution 

Die Plasmaproteinbindung von Azithromycin ist im Bereiche der Serumkonzentration beim Menschen variabel. Die Proteinbindung beträgt 51% bei einer Konzentration von 0,02 mg/l und sinkt auf 7% bei einer Konzentration von 2 mg/l.
Das grosse Verteilungsvolumen im Steady State (31,1 l/kg) sowie die grosse Plasma Clearance (630 ml/min.) deuten darauf hin, dass die lange Halbwertszeit durch eine weitgehende Azithromycin Aufnahme ins Gewebe und darauffolgende Abgabe aus dem Gewebe entsteht.
In humanen pharmakokinetischen Studien lagen die Azithromycin-Konzentrationen in den Geweben signifikant höher als im Plasma (bis zum 50-fachen der maximal gemessenen Konzentrationen im Plasma, was darauf hinweist, dass eine hohe Gewebeaffinität der Substanz besteht).
Die folgende Tabelle zeigt die Verhältniszahlen zwischen Azithromycin Konzentrationen in ausgewählten Geweben (oder Körperflüssigkeiten) und Konzentrationen im Plasma (oder Serum):

Azithromycin Konzentrationen nach Einnahme der in der Klinik empfohlenen Dosierung 

Gewebe od.   Zeit    Konzentrat.  Entspre-  Verhält-
Flüssigkeit  nach    im Gewebe    chende    nis von 
             Dosie-  oder in der  Plasma-   Gewebe  
             rung    Körperflüs-  oder      (Körper-
             (h)     sigkeit      Serumkon- flüssig-
                     mg/kg oder   zentra-   keit) zu
                     mg/l         tion      Plasma  
                                  mg/l      (Serum) 
Haut         72-96   0,4          0,012     35      
Lunge        72-96   4,0          0,012     >100    
Sputum       2-4     1,0          0,64      2       
Sputum       10-12   2,9          0,1       30      
Tonsillen*   9-18    4,5          0,03      >100    
Tonsillen*   180     0,9          0,006     >100    
Cervix       19      2,8          0,04      70

Tierstudie: Phagozyten 

In Tierstudien wurden hohe Azithromycinkonzentrationen in Phagozyten nachgewiesen. In Versuchsmodellen setzten stimulierte Phagozyten während der aktiven Phagozytose grössere Azithromycinmengen frei als nicht stimulierte. Dies führte im Tiermodell zu einer hohen Azithromycinkonzentration am Ort der Infektion.

Metabolismus und Elimination 

Die terminale Plasmahalbwertszeit, widerspiegelt die Gewebshalbwertszeit von 2 bis 4 Tagen.
In den ersten drei Tagen wird ungefähr 12% einer intravenös verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden. Der grösste Teil davon erscheint während den ersten 24 Stunden im Urin (ungefähr 10% der intravenös verabreichten Dosis). Nach oraler Gabe ist die biliäre Ausscheidung der Hauptausscheidungsweg von unverändertem Azithromycin.
Beim Menschen wurden sehr hohe Konzentrationen von unverändertem Azithromycin in der Galle nachgewiesen (67% der biliär ausgeschiedenen, Azithromycin abhängigen Stoffe). Daneben konnten in der menschlichen Galle 10 Metaboliten nachgewiesen werden, welche durch N-Demethylierung (18,6% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe), O-Demethylierung, Hydroxylierung des Desosamin und des Aglyconringes sowie durch Spaltung der Kladinosebindungen (13% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe) entstehen. Vergleiche zwischen HPLC und mikrobiologischen Gewebsuntersuchungen deuten an, dass die Metaboliten von Azithromycin mikrobiologisch unwirksam sind.

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Ältere Patienten 

Bei älteren Probanden (>65 Jahre) lagen nach 5-tägiger Azithromycineinnahme (1.Tag 500 mg, 2.-5. Tag 250 mg) die AUC Werte um durchschnittlich 29%, die Tmax Werte um durchschnittlich 37,5% höher als bei den jüngeren Probanden (<40 Jahre). Da diese Unterschiede als klinisch bedeutungslos angesehen werden, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.

Kinder 

Nach 5-tägiger Azithromycintherapie (10 mg/kg KG Tag 1, 5mg/kg KG Tag 2-5) waren die AUC Werte (0-24 h) bei Kindern (6-15 Jahre) lediglich 13% höher als bei Erwachsenen (22-39 Jahre). Der durchschnittliche Tmax Wert unterschied sich in den zwei untersuchten Gruppen um weniger als 1 Stunde. Diese kleinen pharmakokinetischen Unterschiede sind wahrscheinlich eine Folge der in den Studien verwendeten unterschiedlichen Formulierungen (Erwachsene: Kapseln, Kinder: Suspension).

Leberinsuffizienz 

Bei einer leichten (Child Pugh Klasse A) bis mittelschweren (Child Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung unterschied sich die Serum Pharmakokinetik von Azithromycin nach einer Einzeldosis nicht wesentlich von derjenigen bei normaler Leberfunktion. Untersuchungen nach Mehrfachapplikation fehlen. Es scheint, dass bei diesen Patienten die renale Azithromycin Ausscheidung gesteigert ist, möglicherweise um die verminderte hepatische Ausscheidung zu kompensieren. Da die Leber jedoch den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Niereninsuffizienz 

Bei Patienten mit geringgradiger bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 10-80 ml/min) war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert. Bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC0-120 (8,8 µg × hr/ml vs. 11,7 µg × hr/ml), C max (1,0 µg/ ml vs. 1,6 µg/ml) und CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg).

Präklinische Daten

Es gibt keine für die klinische Situation relevanten präklinischen Daten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit 

Azithromycin-Mepha darf nur bis zum auf der Packung mit «Exp» angegebenen Verfalldatum angewandt werden.

Besondere Lagerhinweise 

Azithromycin-Mepha muss ausserhalb der Reichweite von Kindern in der Original Packung aufbewahrt werden.
Azithromycin-Mepha Lactab, Pulver zur Zubereitung einer Suspension sowie die zubereitete Suspension sollen bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden.
Nach der Zubereitung mit Wasser bleibt die Suspension bei Zimmertemperatur während 5 Tagen stabil.
Nach dieser Zeit sollte die Suspension nicht mehr verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung 

Zubereitung der Azithromycin-Mepha 200 , Suspension (200 mg/5 ml) 

1. Flasche kräftig schütteln um das Pulver aufzulockern.
2. Dann mit Leitungswasser (Azithromycin-Mepha 200 Suspension 15 ml: 7,5 ml , Azithromycin-Gehalt 600 mg; Azithromycin-Mepha 200 Suspension 30 ml: 15 ml, Azithromycin-Gehalt 1200 mg) bis zur Marke auf der Etikette auffüllen.
3. Gut schütteln, kurze Zeit stehen lassen und falls nötig, nochmals mit Wasser bis zur Marke auffüllen. Dies ergibt die gebrauchsfertige Suspension.
4. Jeweils unmittelbar vor Gebrauch schütteln.
Vor dem ersten Gebrauch muss der mitgelieferte Spritzenadapter auf den Flaschenhals aufgesetzt werden.

Zulassungsnummer

57572, 58810, 58081 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, 4147 Aesch/BL.

Stand der Information

November 2007.