AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Bicalutamidum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten à 50 mg bzw. 150 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bicalutamid Sandoz (50 mg/Tag) in Kombination mit LHRH-Analoga oder Orchiektomie beim fortgeschrittenen, metastasierenden Prostatakarzinom (M1). Die Erfahrungen in Kombination mit chirurgischer Kastration sind beschränkt.
Bicalutamid Sandoz (150 mg/Tag) kann beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom (T3-4, jedes N, M0; T1-2, N+, M0) als Monotherapie angewendet werden, wenn die Standardtherapien radikale Prostatektomie, Radiotherapie oder chirurgische oder medikamentöse Kastration nicht geeignet sind.
Beim metastasierenden Prostatakarzinom soll die Monotherapie mit Bicalutamid Sandoz 150 mg/Tag nicht angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Bicalutamid Sandoz 50 mg (beim fortgeschrittenen, metastasierenden Prostatakarzinom) Die Dosierung bei erwachsenen Männern (inklusiv ältere) beträgt 50 mg einmal täglich unabhängig von einer Mahlzeit. Die Behandlung mit Bicalutamid Sandoz soll gleichzeitig mit der Behandlung mit LHRH-Analoga beginnen.

Bicalutamid Sandoz 150 mg (beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom) 

Die Dosierung bei erwachsenen Männern (inklusiv ältere) beträgt 150 mg einmal täglich unabhängig von einer Mahlzeit.

Dauer der Behandlung 

Die Anwendung von Bicalutamid Sandoz kann solange fortgesetzt werden, wie Hinweise für ein therapeutisches Ansprechen vorliegen oder bis unerwünschte Wirkungen einen Therapieabbruch erforderlich machen.

Spezielle Dosierungsanweisungen 

Bei leichten bis mittelschweren Nieren- und leichten Lebererkrankungen sind keine Dosierungsanpassungen notwendig. Bei Pati-enten mit mässigen bis schweren Lebererkrankungen ist eine gesteigerte Kumulierung der Substanz möglich. Bei diesen Patienten soll Bicalutamid Sandoz deshalb nur mit Vorsicht und unter Überwachung der Leberenzyme angewendet werden (siehe «Warn-hinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Es liegen keine Daten vor für die Dosierung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/Min.) (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, Anwendung bei Frauen, Jugendlichen und Kindern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da Bicalutamid extensiv in der Leber metabolisiert wird und es Hinweise gibt, dass Bicalutamid bei Patienten mit schweren Leber-erkrankungen verstärkt kumulieren kann, soll es bei Patienten mit mässigen oder schweren Lebererkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden. In diesen Fällen ist ein enges Monitoring erforderlich (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Entspre-chende Labortests müssen beim Auftreten von Symptomen einer Leberfunktionsstörung wie z.B. bei Pruritus, dunklem Urin, per-sistierender Appetitlosigkeit oder Ikterus durchgeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Selten wurden schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen beobachtet.
Es wird empfohlen, z.B. bei Ikterus, beim Ansteigen der Plasmatransaminase-Aktivitäten über das Dreifache der Normalwerte, beim Auftreten von abdominalen Schmerzen, ungeklärten Verdauungsstörungen oder bei Nicht-Ansprechen auf die Behandlung, die Therapie abzubrechen.
Patienten mit Laktoseintoleranz sollten informiert werden, dass Bicalutamid Sandoz 50 mg und 150 mg 65 mg bzw. 207 mg Laktose-Monohydrat enthält.
Es wurden keine spezifischen klinischen Studien über den Einfluss von Bicalutamid Sandoz auf die orale Antikoagulation durch-geführt. Patienten, welche gleichzeitig Bicalutamid Sandoz und Antikoagulantien vom Cumarintyp einnehmen, sollen deshalb sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.

Interaktionen

Es sind keine pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bicalutamid Sandoz und LHRH-Analoga bekannt.
Die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen wurden spezifisch auf Interaktionen zwischen Bicalutamid und anderen Arzneimitteln, wie z.B. solchen mit hoher Proteinbindung, untersucht. Bicalutamid Sandoz scheint aufgrund dieser Resultate nicht mit anderen, üblicherweise gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln zu interagieren. Spezifische Interaktionsstudien wurden jedoch nicht durchgeführt.
Bei in-vitro -Studien wurde eine Verdrängung von Warfarin aus der Plasmaproteinbindung beobachtet. Bei Patienten, die Cumarine erhalten, soll zu Beginn der Bicalutamid Sandoz-Behandlung die Prothrombinzeit genau überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass das R-Enantiomer ein Hemmer von CYP 3A4 und in geringerem Ausmass von CYP 2C9, 2C19 und 2D6 ist. Bei Dosierungen bis zu 150 mg pro Tag wurden weder Enzyminduktion noch Hemmung des Antipyrin-Meta-bolismus beobachtet.
Die AUC von Midazolam war nach Co-Administration mit Bicalutamid 50 mg während 28 Tagen bis zu 80% erhöht. Für Arzneimittel
mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Cisaprid und Ciclosporin), könnte eine solche Interaktion relevant sein. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Co-Administration solcher Arzneimittel mit Bicalutamid Sandoz.

Schwangerschaft/Stillzeit

Bicalutamid Sandoz ist nur zur Anwendung bei Männern bestimmt und bei Frauen kontraindiziert und darf bei schwangeren oder stillenden Frauen nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Spezielle Untersuchungen zum Einfluss auf das Reaktionsvermögen beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen liegen nicht vor. Auf Grund von Nebenwirkungen (Schwindel, Schläfrigkeit) ist ein solcher nicht auszuschliessen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und ergeben sich überwiegend aus der pharmakologischen Wirkung von Bica-lutamid Sandoz. Solche sind Hitzewallungen, Gynäkomastie und Berührungsempfindlichkeit der Brust.
Bei Kombination mit LHRH-Analoga sind einige unerwünschte Wirkungen häufiger.

Blut- und Lymphsystem 

Häufig: Anämie.

Immunsystem 

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktion einschliesslich Angioödem und Urtikaria.

Endokrine Störungen 

Sehr häufig: Hitzewallungen (13%; in Kombination mit LHRH-Analoga bis zu 49%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 

Häufig: Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Gewichtszunahme oder Gewichtsabnahme, Anorexie.

Psychiatrische Störungen 

Häufig: Depressionen.

Nervensystem 

Häufig: Schwindel, Insomnia, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen.

Herz, Gefässe 

Häufig: Herzinsuffizienz, periphere Ödeme.

Atmungsorgane 

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung.

Gastrointestinale Störungen 

Sehr häufig: Obstipation (16,7%).

Häufig: Flatulenz, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Diarrhöe, Nausea, Abdominalschmerzen.

Selten: Erbrechen.

Leber und Galle 

Häufig: Erhöhung der Transaminasen, Gelbsucht.

Gelegentlich: schwere Leberfunktionsstörungen (häufig vorübergehend). Sowohl bei der Fortsetzung als auch beim Abbruch der Therapie wurde eine Besserung oder ein Verschwinden dieser Störungen festgestellt. Aufgrund dieser Beobachtungen sollten während der Behandlung mit Bicalutamid Sandoz periodisch Leberfunktionsprüfungen in Betracht gezogen werden (siehe «Warn-hinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Leberversagen.

Haut und Unterhautzellgewebe 

Häufig: Exanthem, Schwitzen, Alopezie, vermehrter Haarwuchs, Hirsutismus, Pruritus, trockene Haut.

Muskelskelettsystem 

Sehr häufig: Beckenschmerzen (13%), Rückenschmerzen (15,9%).

Häufig: Thoraxschmerzen.

Nieren und Harnwege 

Häufig: Nykturie, Hämaturie.

Reproduktionssystem und Brust 

Sehr häufig: Gynäkomastie (41,6%) und Berührungsempfindlichkeit der Brust (42,5%) bei Bicalutamid 150 mg.

Häufig: Gynäkomastie und Berührungsempfindlichkeit der Brust bei Bicalutamid 50 mg in der Kombinationstherapie; Impotenz, verminderte Libido.

Allgemeine Störungen 

Sehr häufig: allgemeine Schmerzen (27,2%), Asthenie (15%).

Häufig: Schüttelfrost.

Überdosierung

Es sind bis jetzt keine Fälle von Überdosierung beim Menschen bekannt.
Es gibt kein spezifisches Antidot, die Behandlung bleibt symptomatisch.
Die Durchführung einer Dialyse ist nicht sinnvoll, da Bicalutamid eine hohe Proteinbindung aufweist und als Metabolit über die Nieren und Galle ausgeschieden wird (siehe «Metabolismus und Elimination»). Generelle unterstützende Massnahmen sind indi-ziert, insbesondere die häufige Überwachung der lebenswichtigen Funktionen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BB03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik 

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen, welches keine weiteren endokrinen Eigenschaften aufweist. Es bindet sich kompetitiv an Androgenrezeptoren ohne die Genexpression zu aktivieren und verhindert so die Androgenwirkung. Dies führt zu einer Regression des Prostatatumors.
Bicalutamid ist ein Racemat, wobei fast ausschliesslich das (R)-Enantiomer für die antiandrogene Wirkung verantwortlich ist.
Bei Kombination von Bicalutamid Sandoz 50 mg mit einem LHRH-Agonisten (bzw. Orchiektomie) sind sowohl die testikuläre wie auch die adrenale Androgenproduktion unterdrückt.

Klinische Wirksamkeit 

Eine Interimsanalyse mit medianem Follow-up von 7 Jahren der kombinierten Daten von 3 klinischen Studien bei Patienten mit lokalisiertem und lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom mit Zustand nach radikaler Prostatektomie, Radiotherapie oder ohne Vorbehandlung (Watchful Waiting) zeigte, dass die Inzidenz der Progression bei nicht vorbehandelten Patienten mit lokal fortge-schrittenem Prostatakarzinom bei Behandlung mit Bicalutamid 150 mg niedriger war als mit Placebo: 27,4% vs. 30,7% Ereignisse (HR= 0,79; 95% KI 0,73, 0,83; p <0,001). Das Gesamtüberleben war nicht verlängert.
Bei nicht vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung war das Ergebnis mit Bicalutamid 150 mg vs. Placebo bei PFS 57,6% vs. 68,9% Ereignisse (HR= 0,60; 95% KI 0,45, 0,73; p <0,001); bei Patienten mit Prostatektomie oder Bestrahlung war das Ergebnis 23,8% vs. 30,1% Ereignisse (HR= 0,69; 95% KI 0,58, 0,82; p <0,001). Eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens wurde in keiner der Gruppen nachgewiesen.
Kein signifikanter Vorteil wurde bei Patienten mit einer lokalisierten Erkrankung beobachtet. Auch wurde bei Patienten mit einer lokalisierten Erkrankung, die Bicalutamid 150 mg alleine als sofortige Therapie erhalten haben, im Vergleich mit Patienten, die Placebo erhalten haben, eine trendmässig höhere Mortalität unter Bicalutamid 150 mg beobachtet.
Eine kombinierte Analyse von zwei Studien mit 480 nicht-vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht-metastasie-rendem (M0) Prostatakarzinom (medianer Follow-up 6,3 Jahre: 56% Gesamtmortalität) zeigte, dass es keinen statistisch signifi-kanten Unterschied in Bezug auf Überleben (HR= 1,05; KI 0,81 bis 1,36; p= 0,699) oder Zeit bis zur Progression (HR= 1,20; KI 0,96 bis 1,51; p= 0,107) zwischen Bicalutamid 150 mg und Kastration gab. Bei der Erhebung der Lebensqualität wurde insgesamt ein Trend zu Gunsten von Bicalutamid 150 mg im Vergleich zur Kastration festgestellt, wobei ein statistisch signifikanter Unter-schied in Bezug auf die Libido (p= 0,029) und körperliche Leistungsfähigkeit (p= 0,046) zu Gunsten von Bicalutamid 150 mg beobachtet wurde.

Pharmakokinetik

Absorption 

Bicalutamid liegt als Racemat, d.h. als Gemisch aus (R)- bzw. (S)-Enantiomer vor. Die beiden Enantiomere werden nach einer Einmalgabe von 50 mg bzw. 150 mg Bicalutamid unterschiedlich absorbiert, was auch zu unterschiedlichen Plasmakonzentrati-onen führt.

          Cmax(ng/ml)    tmax(h)       AUC          
                                       (0-unendl.)  
                                       (µg h/ml)    
          50 mg 150 mg   50 mg 150 mg  50 mg 150 mg 
(R)-Bica-                                           
lutamid   741   1445     29    27      165   321    
(S)-Bica-                                           
lutamid   66,1  150      2,5   3       2,2   4,04

Distribution 

Bicalutamid als Racemat wird zu 96%, das R-Enantiomer zu >99% an Plasmaproteine gebunden.
Bei einer täglichen Dosierung von 50 mg bzw. 150 mg beträgt die c ss des (R)-Enantiomers ca. 9 µg/ml bzw. 22 µg/ml. Im Steady-State beträgt der Anteil des für die antiandrogene Wirkung verantwortlichen (R)-Enantiomers 99% der gesamten im Plasma vor-handenen Enantiomere.

Metabolismus 

Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Dies erfolgt vor allem durch Oxidation und Glucuronidierung. (S)-Bicalutamid wird hauptsächlich durch Glucuronidierung metabolisiert. In-vitro -Studien haben auch einen oxidativen Metabolismus dieses Enantiomers durch CYP 3A4 gezeigt. In-vitro -Daten von (R)-Bicalutamid sind weniger eindeutig aufgrund des sehr langsamen Metabolismus. Es scheint, dass CYP 3A4 am oxidativen Metabolismus beteiligt ist.

Elimination 

Die Metaboliten von Bicalutamid werden ungefähr zu gleichen Teilen über Niere (36%) und Galle (43%) ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten im Urin sind Glucuronid-Konjugate des Bicalutamid und Hydroxy-Bicalutamid. Hydroxy-Bicalutamid ist inaktiv. Aufgrund der chemischen Struktur ist auch nicht anzunehmen, dass das Bicalutamid-Glucuronid eine androgene Wirkung haben könnte. In den Faeces werden Bicalutamid und Hydroxy-Bicalutamid gefunden, die wahrscheinlich durch enzymatische Spaltung der entsprechenden Glucuronid-Konjugate durch die Darmflora entstanden sind. Die mittlere Plasmahalbwertszeit des (S)-Enan-tiomers beträgt 1,3 Tage, während die des (R)-Enantiomers ca. 5,75 Tage beträgt. Aufgrund der langen Halbwertszeit weist das (R)-Enantiomer bei einer täglichen Verabreichung der vorgeschriebenen Dosis (1× 50 mg/Tag oder 1× 150 mg/Tag) im Plasma einen Kumulationsfaktor von ca. 10 auf.

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Die Pharmakokinetik wird nicht durch das Alter beeinflusst. Auch leichte bis mittelschwere Nierenerkrankungen oder leichte Leber-erkrankungen scheinen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik auszuüben. Es gibt aber Hinweise für eine Verlangsamung der Elimination des (R)-Enantiomers bei Patienten mit mässigen oder schweren Leberleiden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisun-
gen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen keine Daten vor für die Dosierung bei Patienten mit schwerer
Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/Min.).

Präklinische Daten

Karzinogenität/Mutagenität 

Bicalutamid war in in-vitro -Tests nicht mutagen und in-vitro - und in-vivo -Tests nicht klastogen.
Studien zur Bestimmung der Onkogenität von Bicalutamid wurden an weiblichen und männlichen Ratten und Mäusen über einen Zeitraum von 2 Jahren durchgeführt. Bicalutamid wurde oral in einer Dosis von 5, 15 oder 75 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurden einige Organveränderungen beobachtet, die auf die antiandrogene Aktivität von Bicalutamid zurückgeführt werden könnten. Hierzu zählen gutartige Tumoren der testikulären Interstitialzellen (Leydigzellen) bei männlichen Ratten und uterine Adenokarzinome bei weiblichen Ratten. Bisher gibt es keine Hinweise auf Leydigzellhyperplasien bei Patienten unter der Bicalutamid-Therapie. Uterine Tumore sind für die hier behandelte Indikation irrelevant.
Bei männlichen Mäusen wurde bei der Dosierung 75 mg/kg/Tag (Plasmakonzentration um das 2fache höher als beim Menschen) eine geringe Zunahme der Inzidenz an Leberzellkarzinomen festgestellt. Ratten zeigten bei einer Dosierung von >5 mg/kg/Tag (weniger als die beim Menschen therapeutisch maximal empfohlene Dosis von 150 mg) eine erhöhte Inzidenz an benignen folli-kulären Schilddrüsenadenomen. Beide zuletzt genannten Veränderungen waren Progressionen nicht-neoplastischer Prozesse, die mit der hepatischen Enzyminduktion zusammenhängen, wie sie in tierexperimentellen Toxizitätsstudien beobachtet wurden. Beim Menschen wurde eine derartige Enzyminduktion unter Bicalutamid nicht beobachtet.

Fertilität 

Die Verabreichung von Bicalutamid kann zu einer Hemmung der Spermatogenese führen. Die Langzeitwirkung von Bicalutamid auf die männliche Fertilität wurde nicht untersucht. Bei männlichen Ratten unter Bicalutamid 250 mg/kg/Tag (weniger als die beim Menschen therapeutisch maximal empfohlene Dosis von 150 mg) war bei der ersten Paarung das präkoitale Intervall und die Zeit bis zur erfolgreichen Paarung verlängert. Es wurde kein Effekt auf die Fertilität nach erfolgreicher Paarung beobachtet. Diese Wirkungen waren 7 Wochen nach Ende einer 11wöchigen Dosierungsperiode aufgehoben.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit 

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise 

Das Arzneimittel in der Originalpackung, bei 15-30 °C, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

57649 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmazeuticals AG, Steinhausen.

Domizil 

6330 Cham.

Stand der Information

Juni 2008.