AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Quetiapinum ut Quetiapini fumaras.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Retardtabletten zu 50 mg, 200 mg, 300 mg bzw. 400 mg Quetiapinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Seroquel XR ist indiziert zur Behandlung der Schizophrenie.
Seroquel XR ist bei stabilen Schizophrenie-Patienten, die Seroquel XR als Erhaltungstherapie erhalten, in der Rückfallprophylaxe wirksam.

Dosierung/Anwendung

Seroquel XR soll einmal täglich eingenommen werden. Die Einnahme soll ohne Essen mindestens eine Stunde vor einer Mahlzeit erfolgen. Die Retardtabletten sollen ganz geschluckt werden. Sie sollen weder geteilt, gekaut noch zerdrückt werden.

Erwachsene
Behandlung der Schizophrenie
Zu Beginn der Therapie ist die Tagesdosis 300 mg am 1. Tag, 600 mg am 2. Tag und bis zu 800 mg nach dem 2. Tag. Die Dosis sollte abhängig vom klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten zwischen 400 mg und 800 mg pro Tag eingestellt werden. Die wirksame tägliche Dosis liegt im Bereich zwischen 400 mg und 800 mg. Es ist keine Dosisanpassung nötig für die Erhaltungstherapie bei Schizophrenie.

Umstellung von Seroquel® (sofortige Wirkstofffreisetzung) auf Seroquel XR (retardierte Wirkstofffreisetzung): Patienten, die mit 2× tägl. Seroquel behandelt werden, können auf Seroquel XR umgestellt werden, indem die Tagesdosis beibehalten wird. Diese gesamte Dosis wird auf einmal eingenommen, was die Dosierung vereinfacht. Individuelle Dosisanpassungen können nötig sein.

Therapieende: Nach abruptem Absetzen von Antipsychotika, einschliesslich Quetiapin, wurden sehr selten akute Entzugssymptome wie z.B. Nausea, Erbrechen und Schlaflosigkeit beschrieben. Es wird empfohlen, die Therapie stufenweise zu beenden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten: Wie andere Antipsychotika sollte auch Seroquel XR bei älteren Patienten vor allem zu Therapiebeginn mit Vorsicht angewendet werden. Die Aufdosierung sollte langsamer erfolgen und die Tagesdosen sind niedriger als bei jüngeren Patienten, da die Plasma-Clearance von Quetiapin bei älteren Patienten erniedrigt ist (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten soll die Startdosis 50 mg/Tag sein. Die Dosis kann in Schritten von 50 mg/Tag bis zur wirksamen Dosis, die vom individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit abhängig ist, erhöht werden.

Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit von Seroquel XR wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Daher soll Seroquel XR in diesen Altersgruppen nicht angewendet werden.

Niereninsuffizienz: Es ist keine Dosisanpassung nötig.

Leberinsuffizienz: Quetiapin wird in der Leber extensiv metabolisiert. Daher sollte Seroquel XR bei Patienten mit bekannter Leberinsuffizienz vor allem zu Beginn der Therapie mit Vorsicht angewendet werden. Die Initialdosis für Patienten mit Leberinsuffizienz beträgt 50 mg am ersten Tag. Diese Dosis kann, abhängig vom individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit, täglich in Schritten von 50 mg/Tag erhöht werden, bis die effektive Dosis erreicht ist.

Kontraindikationen

Seroquel XR ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe und während der Stillzeit.
Die gleichzeitige Anwendung von CYP450 3A4 Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, HIV-Proteasehemmer, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodone ist kontraindiziert (siehe auch «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen: Quetiapin sollte bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankung oder anderen Konditionen, welche zu Hypotonie führen können, mit Vorsicht angewendet werden. Quetiapin kann vor allem zu Behandlungsbeginn eine orthostatische Hypotonie auslösen. Falls dies eintritt, soll deshalb eine Dosisreduktion oder eine abgestuftere Aufdosierung in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung kann ein langsameres Aufdosierungsschema in Betracht gezogen werden. Vorsicht ist bei Patienten mit Prädisposition zu QT c-Verlängerungen angezeigt.

QT c-Verlängerungen: In klinischen Versuchen und bei bestimmungsmässigem Gebrauch war Quetiapin nicht mit einer dauerhaften Verlängerung der absoluten QT c-Intervalle assoziiert. Ein Risiko für verlängerte QT c-Intervalle und/oder Rhythmusstörungen sollte zunächst unmittelbar vor Behandlungsbeginn überprüft werden. Wie andere Antipsychotika sollte auch Quetiapin mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten oder mit familiärer Vorgeschichte von QT c-Verlängerungen. Ebenso ist Vorsicht geboten, wenn Quetiapin mit Arzneimitteln verschrieben wird, die für eine Verlängerung des QT c-Intervalls bekannt sind, und bei gleichzeitiger Einnahme von Neuroleptika, besonders bei älteren Patienten, bei Patienten mit kongenitalem langem QT c-Syndrom, mit kongestiver Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe «Interaktionen»). Bei Überdosierungen mit Quetiapin wurden Verlängerungen des QT c-Intervalls beobachtet (siehe «Überdosierung»). Bei der Verwendung von Neuroleptika wurde sehr selten über Fälle von QT c-Verlängerungen, ventrikulären Arrhythmien, plötzlichem unerklärbarem Tod, Herzstillstand und Torsades-de-pointes berichtet. Diese werden als Klasseneffekt erachtet. Solche
Fälle wurden auch unter Quetiapin berichtet, ohne dass ein eindeutiger Nachweis eines Kausalzusammenhanges gezeigt werden
konnte.

Krampfanfälle: In kontrollierten klinischen Studien gab es keinen Unterschied im Auftreten von Krampfanfällen bei mit Quetiapin oder Placebo behandelten Patienten. Wie bei anderen Antipsychotika sollte Quetiapin bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Patienten mit Krankheiten, die die Krampfschwelle herabsetzen (z.B. Alzheimer) vorsichtig angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Extrapyramidale Symptome (EPS) und Spätdyskinesien: In dreiarmigen, placebokontrollierten klinischen Kurzzeitstudien mit Seroquel XR bei Patienten mit Schizophrenie betrug die Gesamtinzidenz für EPS 7,5% für Seroquel XR, 7,7% für Seroquel und 4,7% für Placebo. Es war keine Dosisabhängigkeit ersichtlich. Die Inzidenz für die einzelnen EPS (z.B. Akathisie, extrapyramidale Störungen, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelosigkeit und Muskelsteifheit) war generell klein und lag in keiner Behandlungsgruppe über 3%. In einer Studie zur Rückfallprophylaxe, in der Schizophrenie-Patienten während 16 Wochen mit Seroquel XR behandelt und dann zu Seroquel XR oder zu Placebo randomisiert wurden, war die Inzidenz für EPS unter Seroquel XR vergleichbar wie unter Placebo (Seroquel XR 1,1%, Placebo 1,0%). Sollten Zeichen oder Symptome von tardiver Dyskinesie auftreten, so ist eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch in Erwägung zu ziehen. Tardive Dyskinesien können auch schon nach kurzer Zeit (wenige Monate) der Behandlung mit einem Neuroleptikum auftreten.

Malignes neuroleptisches Syndrom: Das maligne neuroleptische Syndrom wurde mit einer Standardantipsychotika-Behandlung, einschliesslich Quetiapin (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), in Verbindung gebracht. Klinische Zeichen sind Hyperthermie, veränderter mentaler Status, Muskelrigidität, autonome Instabilität und erhöhter Kreatinphosphokinase-Spiegel. In diesem Falle sollte Seroquel XR abgesetzt und eine entsprechende medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Serotoninsyndrom: In vereinzelten Fällen kann sich unter der Behandlung mit Quetiapin ein Serotoninsyndrom entwickeln, wobei kein zwangsläufiger Kausalzusammenhang besteht. Dies kommt vor allem bei gleichzeitiger Verabreichung serotonerger Substanzen, sowie anderer Substanzen mit serotonerger Komponente wie z.B. MAO-Hemmer und Lithium-Salze vor. Da diese Syndrome zu lebensbedrohlichen Zuständen führen können, sollte die Behandlung mit Quetiapin bei Auftreten solcher Fälle (gekennzeichnet durch eine Reihe geballt auftretender Symptome wie Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, vegetativer Instabilität mit möglicherweise rasch schwankenden Vitalparametern, mentalen Veränderungen einschliesslich Verwirrtheit, Reizbarkeit, extremer Agitiertheit bis hin zu Delirium und Koma) abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Unter Umständen wird eine intensivmedizinische Therapie mit spezifischen Massnahmen notwendig.

Enzyminhibitoren und Enzyminduktoren: Es können QT c-Verlängerungen, insbesondere bei Komedikation mit CYP450 3A4 Inhibitoren auftreten (siehe «Interaktionen»).
Bei gleichzeitiger Einnahme von Quetiapin und stark leberenzyminduzierenden Substanzen wie Carbamazepin oder Phenytoin wird die Plasmakonzentration von Quetiapin erheblich verringert, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflussen kann. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit Seroquel XR nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Seroquel XR grösser ist als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Änderung beim leberenzyminduzierenden Arzneimittel schrittweise erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z.B. Natriumvalproat) ersetzt wird.

Schwere Neutropenie: In klinischen Studien wurde gelegentlich über schwere Neutropenie (neutrophile Granulozyten <0,5× 10 9/ l) berichtet. Die meisten Fälle schwerer Neutropenie traten innerhalb von zwei Monaten nach Therapiebeginn mit Quetiapin auf, obwohl es auch vereinzelte Fälle gab, die später auftraten. Es war keine Dosisabhängigkeit ersichtlich. Mögliche Risikofaktoren für eine Neutropenie sind eine bestehende geringe Leukozytenzahl und eine medikamenteninduzierte Neutropenie in der Anam-
nese. Quetiapin sollte bei Patienten mit einem neutrophilen Granulozyten Wert <1,0× 10 9/l abgesetzt werden. Die Patienten sollten im Bezug auf Zeichen und Symptome einer Infektion beobachtet werden und die neutrophilen Granulozyten Werte sollten beo-
bachtet werden bis sie grösser sind als 1,5× 10 9/l (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hyperglykämie: Während der Behandlung mit Quetiapin wurde über das Auftreten einer Hyperglykämie, oder Verschlimmerung eines bereits existierenden Diabetes oder diabetische Ketoazidose berichtet. Bei Diabetikern und bei Patienten mit Risikofaktoren für das Entwickeln eines Diabetes Mellitus (z.B. Adipositas, familiäre Belastung mit Diabetes) empfiehlt sich ein geeignetes klinisches Monitoring (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH): In vereinzelten Fällen kann es zu einem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion kommen, wobei kein zwangsläufiger Kausalzusammenhang besteht. Es werden regelmässige Elektrolyt-Kontrollen empfohlen.

Ältere Patienten (>65 Jahre) mit Demenz: Quetiapin ist nicht für die Behandlung von psychotischen Symptomen oder Verhaltensstörungen bei Patienten mit Demenz zugelassen und wird daher nicht zur Anwendung in dieser Patientengruppe empfohlen.
In randomisierten, placebokontrollierten Studien an einer Population von Demenz-Patienten wurde unter der Behandlung mit einigen atypischen Antipsychotika eine ca. dreifache Risikoerhöhung für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Welcher Mechanismus dieser Risikoerhöhung zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Für andere Antipsychotika bzw. andere Patientenpopulationen kann eine entsprechende Risikoerhöhung nicht ausgeschlossen werden. Bei der Verabreichung von Seroquel XR an Patienten mit Schlaganfall-Risikofaktoren ist daher Vorsicht geboten.
Aus einer Meta-Analyse zu atypischen Antipsychotika ging hervor, dass ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose unter diesen Arzneimitteln ein höheres Sterberisiko haben als entsprechende Patienten unter Placebo. In zwei zehnwöchigen, placebokontrollierten Studien mit Quetiapin an ein und derselben Patientenpopulation (n= 710, Durchschnittsalter 83 [56-99] Jahre) lag die Mortalität bei Patienten unter Quetiapin jedoch bei 5,5%, gegenüber 3,2% bei den Patienten der Placebogruppe. Die Todesursachen waren bei den Patienten in diesen Studien ganz unterschiedlicher Art und entsprachen den Erwartungswerten für eine solche Population. Diese Daten sind somit kein Beleg für einen Kausalzusammenhang zwischen Quetiapin und erhöhter Sterblichkeit bei älteren Demenz-Patienten.
Lactose: Seroquel XR Retardtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Aufgrund seiner zentralen Wirkung sollte Seroquel XR nur mit Vorsicht mit anderen zentralwirksamen Medikamenten kombiniert werden und die gleichzeitige Einnahme von Alkohol ist zu vermeiden.
Bei Lithium-Komedikation sollten die Lithiumspiegel regelmässig bestimmt werden, da Anstiege der Lithiumspiegel nicht völlig ausgeschlossen werden können.
Die pharmakokinetischen Parameter von Natriumvalproat und Quetiapin wurden bei gleichzeitiger Verabreichung klinisch nicht relevant verändert.
Die gleichzeitige Verabreichung der Antipsychotika Risperidon oder Haloperidol hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetikparameter von Quetiapin.
Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Thioridazin bewirkt eine Zunahme der Quetiapin-Clearance (ca. 70%) bzw. eine starke Senkung der AUC von Quetiapin. In einer pharmakokinetischen Studie wurden bei der Kombination von Quetiapin mit Thioridazin QT c-Verlängerungen von im Mittel 27 msec beobachtet. Bei der Kombination mit Risperidon war die QT c-Zeit im Mittel um 14 msec verlängert.
Quetiapin induziert die bei der Metabolisierung von Phenazon involvierten hepatischen Enzymsysteme nicht.
In einer Studie mit Mehrfachdosierung wurde die Pharmakokinetik von 300 mg Quetiapin vor und während einer gleichzeitigen Behandlung mit 200 mg Carbamazepin (einem bekannten mikrosomalen Enzyminduktor) bei Patienten untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin führte im Vergleich zur alleinigen Quetiapin-Einnahme, zu einer signifikanten Erhöhung der Quetiapin-Clearance, welche die Bioverfügbarkeit von Quetiapin (Messung der AUC) auf durchschnittlich 13% erniedrigte. Bei einigen Patienten wurde dieser Effekt sogar verstärkt beobachtet. Aufgrund dieser ausgeprägten Interaktion wird die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Phenytoin (eine Substanz, die mikrosomale Enzyme induziert) führte zu einem Anstieg der Quetiapinclearance um ca. 450%. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren (wie Barbiturate oder Rifampicin), sollte die Behandlung mit Seroquel XR nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Seroquel XR grösser ist als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel ausschleichend erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z.B. Natriumvalproat) ersetzt wird.
CYP3A4 ist das in erster Linie für den Cytochrom P450-abhängigen Metabolismus von Quetiapin verantwortliche Enzym. Die pharmakokinetischen Parameter von Quetiapin wurden nach gleichzeitiger Gabe von Cimetidin, einem mittelstarken Inhibitor CYP2D6 und CYP3A4, nicht verändert.
Die gleichzeitige Verabreichung von Antidepressiva wie Imipramin, einem CYP2D6 Inhibitor, oder Fluoxetin, einem CYP3A4 und CYP2D6 Inhibitor, veränderte die pharmakokinetischen Parameter von Quetiapin nicht signifikant.
Die Pharmakokinetik von Quetiapin (Dosierung mit 25 mg) vor und während einer gleichzeitigen Gabe mit Ketokonazol wurde anhand einer Studie mit gesunden Probanden untersucht. Eine gleichzeitige Gabe mit Ketokonazol (ein CYP3A4-Hemmer) führte zu einer Erhöhung der C max von Quetiapin auf durchschnittlich 335% (90% - CI 251-447). Die AUC von Quetiapin wurde um das 5-8 fache auf 622% (90% - CI 493-783) erhöht, respektive die orale Clearance wurde um durchschnittlich 84% vermindert. Die Halbwertszeit von Quetiapin wurde von 2,6 auf 6,8 Stunden verlängert, die durchschnittliche t max blieb jedoch unverändert. Aufgrund dieses Interaktionspotentials in der klinischen Anwendung ist die gleichzeitigen Behandlung von Quetiapin mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Azol-Antimykotika, Makrolidantibiotika und Proteasehemmer) kontraindiziert. Besondere Vorsicht muss bei älteren und behinderten Patienten angewendet werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte jedoch bei sämtlichen Patienten individuell beurteilt werden.
Quetiapin soll ebenso nicht gleichzeitig mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
Vorsicht ist geboten, wenn Quetiapin gleichzeitig mit Arzneimitteln eingenommen wird, die eine Elektrolytverschiebung oder eine Verlängerung des QT c-Intervalls verursachen können.
Eigenständige Interaktionsstudien mit üblicherweise gebräuchlichen Herzkreislaufarzneimitteln sind nicht durchgeführt worden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor. Bei Tieren traten unter maternaler Toxizität bei hohen Dosen Fertilitätsstörungen und Entwicklungsstörungen der Feten auf. Seroquel XR sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Im Anschluss an Schwangerschaften, während denen Quetiapin zum Einsatz kam, wurden bei Neugeborenen Entzugssymptome beobachtet.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmass Quetiapin in die Muttermilch übergeht. Während einer Behandlung mit Seroquel XR sollten Mütter deshalb nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch seine zentrale Wirkung kann Seroquel XR Aktivitäten, welche geistige Wachsamkeit erfordern, beeinträchtigen. Deshalb sollten Patienten weder Fahrzeuge lenken noch Maschinen bedienen, bis die individuelle Sensibilität abgeklärt ist.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Häufigkeitsdefinitionen werden verwendet:
Sehr häufig >10%.
Häufig >1%-<10%.
Gelegentlich >0,1%-<1%.
Selten >0,01%-<0,1%.
Sehr selten <0,01%.

Blut- und Lymphsystem
Häufig: Leukopenie, Neutropenie.

Gelegentlich: Eosinophilie.
Gelegentlich wurde über Anämie mit Hb-Werten <10 g/dl, Thrombozytopenie mit Werten <75 Giga/l, berichtet.
In placebokontrollierten Monotherapie-Studien bei Patienten mit einer bestehenden neutrophilen Granulozytenzahl >=1,5× 10 9/l
war die Inzidenz für mindestens ein Vorkommen einer neutrophilen Granulozytenzahl <1,5× 10 9/l bei 1,72% unter Quetiapin verglichen zu 0,73% unter Placebo. In klinischen Studien (placebokontrolliert, unverblindet, aktiver Komparator, Patienten mit einer
bestehenden neutrophilen Granulozytenzahl >=1,5× 10 9/l) war die Inzidenz für mindestens ein Vorkommen einer neutrophilen
Granulozytenzahl <0,5× 10 9/l bei 0,21% unter Quetiapin und bei 0% unter Placebo und die Inzidenz für eine neutrophilen Granu-
lozytenzahl >=0,5-<1,0× 10 9/l lag bei 0,75% unter Quetiapin und bei 0,11% unter Placebo.

Immunsystem
Gelegentlich: Hypersensitivität.

Sehr selten: anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme vor allem während der ersten Behandlungswochen.

Sehr selten: Hyperglykämie, Diabetes Mellitus, diabetische Ketoazidose (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Untersuchungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen Postmarketingberichte über Fälle eines Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) vor, wobei kein zwangsläufiger Kausalzusammenhang besteht. Durch erhöhte ADH-Spiegel kann es zu einer Überwässerung des Körpers mit Abfall der Blutsalze (vor allem Natrium) kommen. Klinisch bestehen meist psychische Auffälligkeiten bis zum Krampfanfall oder Koma.

Psychiatrische Störungen
Es liegen Postmarketingberichte über Agitiertheit vor, wobei kein zwangsläufiger Kausalzusammenhang besteht.

Nervensystem
Sehr häufig: Schwindel (11,3%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schläfrigkeit (25,3%) während der ersten zwei Behandlungswochen, diese verschwindet jedoch beim Weiterführen der Behandlung normalerweise von selbst.

Häufig: Synkope (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Krampfanfälle (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Restless legs Syndrom.

Sehr selten: extrapyramidale Störungen (akute Dystonie, tardive Dyskinesie) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kardiovaskuläres System
Häufig: Tachykardie, Herzklopfen, orthostatische Hypotonie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wie bei anderen Antipsychotika mit einer ? 1-adrenergen, blockierenden Aktivität kann Seroquel XR insbesondere am Anfang während der Dosisanpassung orthostatische Hypotonie bewirken. Diese wird begleitet von Schwindel, Tachykardie und bei einigen Patienten von Synkopen.

Gelegentlich: Vasodilatation, Migräne, Bradykardie, zerebrale Ischämie, unregelmässiger Puls, T-Welle Abnormalität, AV-Block, zerebrovaskuläres Ereignis, tiefe Venenthrombose, T-Welle Inversion.

Selten: Angina Pectoris, Vorhofflimmern, AV-Block ersten Grades, kongestive Herzinsuffizienz, ST-Hebung, Thrombophlebitis, Abflachung der T-Welle, ST-Abnormalität, QRS-Verlängerung, QT c-Verlängerungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Respirationstrakt
Häufig: Rhinitis.

Gastrointestinaltrakt
Sehr häufig: trockener Mund.

Häufig: Verstopfung, Dyspepsie.

Sehr selten: Dysphagie.
Es liegen einzelne Postmarketingberichte über Pankreatitis vor, wobei kein zwangsläufiger Kausalzusammenhang besteht.

Muskelskelettsystem
Es liegen Postmarketingberichte über erhöhte CPK und Rhabdomyolyse vor.

Funktionsstörung der Leber und der Galle
Selten: Ikterus.

Sehr selten: Hepatitis (siehe auch unter «Untersuchungen»).

Haut
Häufig: Rash.

Sehr selten: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom.
Es liegen vereinzelte Postmarketingberichte über schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse vor, wobei kein zwangsläufiger Kausalzusammenhang besteht.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und Brust
Selten: Priapismus.

Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Asthenie, periphere Oedeme.

Selten: malignes neuroleptisches Syndrom (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen vereinzelt Postmarketingberichte über ein Serotonin-Syndrom vor, wobei kein zwangsläufiger Kausalzusammenhang besteht.

Untersuchungen
Häufig: Anstiege der Serum-Transaminasen (ALT, AST), Blutzucker erhöht bis zum Hyperglykämie-Level (mindestens einmal ein Blutzuckerwert >=126 mg/dl nüchtern oder ein Blutzuckerwert >=200 mg/dl nicht nüchtern) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Abnahme der neutrophilen Granulozytenzahl.

Gelegentlich: Anstiege der ?-GT-Spiegel. Anstiege der Serum-Triglyceridspiegel und des Gesamtcholesterins (vorwiegend des LDL-Cholesterins).
Bei einigen Patienten wurden asymptomatische Anstiege der Serum-Transaminasen (ALT, AST) oder ?-GT-Spiegel beobachtet, welche normalerweise beim Weiterführen der Behandlung reversibel waren.
Die Behandlung mit Quetiapin war von kleinen dosisabhängigen Abnahmen der Schilddrüsenhormonspiegel, vor allem des Gesamt-T 4 und freien T 4, begleitet. Im oberen Dosisbereich wurde eine Abnahme um bis zu 20% beobachtet. Die Reduktion des Gesamt-T 4 und des freien T 4 war während der ersten zwei bis vier Wochen der Quetiapin-Behandlung am grössten. Bei Weiterbehandlung (Langzeitbehandlung) war keine weitere Abnahme zu verzeichnen. In fast allen Fällen war die Auswirkung auf das Gesamt-T 4 und das freie T 4 nach Therapieabbruch reversibel unabhängig davon, wie lange die Behandlung mit Quetiapin gedauert hatte. Geringere Abnahmen des Gesamt-T 3 und rT 3 wurden nur bei höheren Dosen beobachtet. Die Spiegel von TBG ( Thyroxine Binding Globulin ) waren unverändert und nur selten wurde eine Zunahme von TSH beobachtet. In Einzelfällen erforderte der gleichzeitige Anstieg von TSH eine Ersatztherapie mit Thyroidea-Präparaten.

Überdosierung

In einer klinischen Studie wurde über ein Todesfall nach einer Überdosis von 13,6 g Quetiapin (Monotherapie) berichtet. Aus Postmarketing-Erfahrungen sind auch Todesfälle bereits unter Dosen von 6 g Quetiapin (Monotherapie) bekannt. Aus klinischen Studien ging jedoch auch hervor, dass akute Überdosierungen von bis zu 30 g Quetiapin überlebt wurden. Die meisten Patienten, die eine Überdosis eingenommen hatten, berichteten über keine unerwünschten Wirkungen oder erholten sich ohne Spätfolgen.
Im Allgemeinen waren die beobachteten Symptome mit einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen gleichzusetzen, d.h. Schläfrigkeit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie.
Aus Postmarketing-Erfahrung liegen seltene Berichte einer Überdosierung von Quetiapin als Monotherapie vor, die zu Tod oder Koma, oder zu QT c-Verlängerungen führten.
Für Patienten mit bereits bestehender schwerer kardiovaskulärer Krankheit können die Wirkungen einer Überdosis ein erhöhtes Risiko bedeuten.
Es ist kein spezifisches Antidot für Quetiapin bekannt. In schweren Fällen sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Medikamente beteiligt sind. Eine Magenspülung (nach Intubation, wenn der Patient bewusstlos ist) und die Gabe von Kohletabletten zusammen mit einem Laxativum sollte in Betracht gezogen werden. Es wird eine intensivmedizinische Behandlung empfohlen, einschliesslich Sicherung der Atmung und Überwachung des kardiovaskulären Systems. Bis zur Erholung des Patienten ist dieser streng zu überwachen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N05AH04

Wirkungsmechanismus
Quetiapin ist ein atypisches Antipsychotikum. Quetiapin und der im Humanplasma aktive Metabolit N-Desalkyl-Quetiapin interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitter-Rezeptoren. Quetiapin und N-Desalkyl-Quetiapin zeigen Affinität für zerebrale Serotonin (5HT 2)- und Dopamin D 1- und D 2-Rezeptoren. Es wird angenommen, dass die Kombination des Rezeptorantagonismus (höhere Selektivität für 5HT 2- relativ zu D 2-Rezeptoren) für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und die geringen extrapyramidalen Symptome (EPS) von Quetiapin verantwortlich ist. N-Desalkyl-Quetiapin hat zusätzlich eine hohe Affinität für Noradrenalin Transporter (NET). Quetiapin und N-Desalkyl-Quetiapin binden zudem mit hoher Affinität an Histaminund adrenerge ? 1-Rezeptoren; die Affinität für adrenerge ? 2-Rezeptoren und Serotonin 5HT 1A-Rezeptoren ist weniger ausgeprägt. Quetiapin hat keine nennenswerte Affinität für muskarinische Cholino- oder Benzodiazepin-Rezeptoren.

Pharmakodynamik
In Tests zur Untersuchung des antipsychotischen Aktivität, wie z.B. im konditionierten Vermeidungstest, ist Quetiapin wirksam. Es blockiert auch die Wirkung von Dopaminagonisten, durch Verhaltensbeobachtung oder elektrophysiologisch gemessen, und erhöht die Konzentration von Dopaminmetaboliten, ein neurochemischer Index für eine D 2-Rezeptorblockade.
In präklinischen Prüfungen, die Schlüsse auf EPS ziehen lassen, unterscheidet sich Quetiapin von Standard-Antipsychotika und weist ein atypisches Profil auf. Quetiapin führt nach chronischer Gabe nicht zu einer Dopamin D 2-Rezeptorüberempfindlichkeit. Bei Dosen, die eine effektive Dopamin D 2-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin nur eine schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Anwendung zeigt Quetiapin Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisationsblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen hervorruft. Bei Cebusaffen, mit oder ohne Haloperidol-Sensibilisierung, wirkt Quetiapin nach akuter und chronischer Gabe nur minimal dystonieauslösend. Aus den Ergebnissen dieser Tests kann man schliessen, dass Quetiapin wahrscheinlich nur ein minimales Potenzial zur Auslösung von EPS besitzt und es wird angenommen, dass Substanzen, die nur in geringem Masse extrapyramidalmotorische Symptome hervorrufen, auch ein geringes Potenzial zur Auslösung einer Spätdyskinesie besitzen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Es ist nicht bekannt in welchem Ausmass N-Desalkylquetiapin zur pharmakologischen Aktivität von Seroquel XR im Menschen beiträgt.

Klinische Wirksamkeit
Schizophrenie
Die Wirksamkeit von Seroquel XR in der Schizophrenie-Therapie wurde in einer 6-wöchigen placebokontrollierten Studie bei Patienten, die die Kriterien für DSM-IV für Schizophrenie erfüllten, gezeigt. Der primäre Endpunkt war der Unterschied zwischen Baseline und letzter Kontrolle des PANSS-total Wertes. Seroquel XR 400 mg/d, 600 mg/d und 800 mg/d bewirkten im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung der psychischen Symptome. Diese Verbesserung war unter 600 mg und 800 mg Seroquel XR grösser als unter 400 mg.
In einer weiteren 6-wöchigen aktiv-kontrollierten Studie wurden klinisch stabile ambulante Schizophrenie-Patienten von Seroquel auf Seroquel XR umgestellt. Der primäre Endpunkt war der Anteil Patienten, bei denen die Wirksamkeit fehlte, d.h. die die Studie
wegen fehlender Wirksamkeit beendeten oder deren PANSS-total Wert um 20 oder mehr Prozente vom Zeitpunkt der Randomi-
sation bis zu irgendeiner Kontrolle anstieg. Bei Patienten, die eine konstante Dosis Seroquel zwischen 400 mg und 800 mg einnahmen, wurde die Wirksamkeit erhalten, wenn die Patienten auf eine äquivalente Dosis Seroquel XR (einmal tägliche Einnahme) umgestellt wurden.
In einer Langzeitstudie mit stabilen Schizophrenie-Patienten, die während 16 Wochen eine Seroquel XR Therapie erhielten, war Seroquel XR im Verhindern von Rückfällen wirksamer als Placebo. Das geschätzte Risiko für einen Rückfall nach 6 Monaten Behandlung lag bei 14,3% für Seroquel XR und bei 68,2% für Placebo. Die Durchschnittsdosis war 669 mg. Es gab keine zusätzlichen sicherheitsrelevanten Meldungen in Verbindung mit der Seroquel XR Therapie für bis zu 9 Monate (Mittelwert 7 Monate). Insbesondere nahmen die Meldungen von unerwünschten Wirkungen, die sich auf EPS und Gewichtszunahme beziehen, unter der Langzeitbehandlung mit Seroquel XR nicht zu.

Allgemein
Die fehlende Induktion von EPS wird als Zeichen für ein atypisches Antipsychotikum gewertet. Allerdings wurden Fälle von tardiver Dyskinesie und ein Fall von neuroleptischem malignem Syndrom unter Quetiapin beobachtet.
Quetiapin führte nicht zu einer dauerhaften Erhöhung des Prolaktinspiegels, was eine Eigenschaft atypischer Antipsychotika ist. In einer Studie mit verschiedenen fixen Dosen wurden bei Studienende keine Unterschiede in den Prolaktinspiegeln der Patienten gefunden, weder für die verschiedenen Dosierungen von Quetiapin, noch für Placebo.

Pharmakokinetik

Absorption
Quetiapin wird nach oraler Gabe gut absorbiert. In einer Studie zur Bioverfügbarkeit von Quetiapin wurde der Einfluss von Mahlzeiten untersucht. Eine fettreiche Mahlzeit bewirkte eine statistisch signifikante Erhöhung von C max und AUC von Seroquel XR. C max war um ca. 50% und die AUC um ca. 20% erhöht. Eine leichte Mahlzeit hatte im Vergleich dazu keinen signifikanten Einfluss auf C max und AUC von Quetiapin. Es wird empfohlen, dass Seroquel XR einmal täglich ohne Essen mindestens eine Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen wird.
Die Pharmakokinetik von Quetiapin und von N-Desalkyl-Quetiapin ist linear und proportional zur Dosis für Dosen bis zu 800 mg, 1× täglich eingenommen.
Quetiapin und N-Desalkyl-Quetiapin erreichen die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 6 h (t max ) nach der Verabreichung von Seroquel XR.
Wenn Seroquel XR (1× täglich gegeben) mit der gleichen Tagesdosis der nicht retardierten Form von Quetiapin (Seroquel®; 2× täglich gegeben) verglichen wird, dann ist die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) gleich gross; aber die maximale Plasmakonzentration (C max ) im steady state ist um 13% tiefer. Wenn Seroquel XR mit der normal freisetzenden Form Seroquel verglichen wird, liegt die AUC des Hauptmetaboliten N-Desalkyl-Quetiapin 18% tiefer.

Distribution
Quetiapin wird zu ca. 83% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 ± 4 l/kg Körpergewicht.Die Höchstwerte der molaren Konzentration von N-Desalkyl-Quetiapin im steady state betragen 35% des von Quetiapin beobachteten Wertes.

Metabolismus
Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass hauptsächlich das Enzym CYP3A4 für den Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus von Quetiapin verantwortlich ist. N-Desalkyl-Quetiapin wird hauptsächlich via CYP3A4 gebildet und eliminiert. Quetiapin und mehrere seiner Metaboliten (einschliesslich N-Desalkyl-Quetiapin) zeigten in vitro eine schwache Hemmung der menschlichen Cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4; dies aber nur bei Konzentrationen, die 5- bis 50-fach höher waren als die empfohlene Tagesdosis von 300-800 mg. Aufgrund dieser in-vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin mit anderen Medikamenten zu einer klinisch signifikanten Hemmung des Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus der anderen Substanzen führt.

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeiten von Quetiapin und N-Desalkyl-Quetiapin betragen ungefähr 7 h resp. 12 h.
Ungefähr 73% des radioaktiv markierten Arzneimittels werden mit dem Urin ausgeschieden, 21% mit den Faeces. Von der durchschnittlichen molaren Dosisfraktion an freiem Quetiapin und an N-Desalkyl-Quetiapin (aktiver Metabolit im Humanplasma) wird <5% im Urin ausgeschieden. Aus Studien mit radioaktiv markiertem Quetiapin geht hervor, dass weniger als 5% der Muttersubstanz unverändert in Urin und Faeces ausgeschieden werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten: Bei älteren Patienten ist die durchschnittliche Plasma-Clearance von Quetiapin ungefähr 30% bis 50% tiefer als diejenige bei Erwachsenen zwischen 18 und 65 Jahren.

Geschlecht: Die Quetiapinkinetik unterscheidet sich bei Männern und Frauen nicht.

Niereninsuffizienz: Die durchschnittliche Plasma-Clearance von Quetiapin war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance unter 30 ml/min/1,73 m²) um ca. 25% reduziert, die individuellen Clearancewerte lagen jedoch innerhalb der Norm (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (stabile Alkoholzirrhose) ist die durchschnittliche Plasma-Clearance von Quetiapin um ca. 25% reduziert. Da Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, können bei Patienten mit Leberinsuffizienz höhere Plasmaspiegel auftreten, was eine Dosisanpassung bei dieser Patientengruppe erfordert (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

In einer Reihe von in-vitro und in-vivo Genotoxizitätsstudien ergaben sich keine Hinweise auf eine Genotoxizität. Im Tierversuch sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Veränderungen festgestellt worden, die jedoch bisher nicht in klinischen Langzeituntersuchungen bestätigt worden sind: In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen; bei Cynomolgus-Affen wurde eine Hypertrophie der follikulären Schilddrüsenzellen, erniedrigte T 3-Plasmaspiegel und eine Verminderung der Hämoglobin-Konzentration sowie der Erythrozyten- und Leukozyten-Werte beobachtet; und bei Hunden fand man Linsentrübungen und Katarakte. Diese Befunde sind zu beachten, wenn bei einer Behandlung mit Quetiapin eine Nutzen-Risiko Abwägung für den Patienten gemacht wird.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zulassungsnummer

58108 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Stand der Information

Juni 2008.