Antiarrhythmikum 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Flecainidacetat.

Tabletten: Jede Tablette enthält: Flecainidacetat 100 mg und Hilfsstoffe.

Injektionslösung: Jede Ampulle zu 15 ml enhält 150 mg Flecainidacetat.

1 ml Injektionslösung enthält: Flecainidacetat 10 mg und Hilfsstoffe für Injektionslösungen: Natriumacetat, Eisessig und Wasser für Injektionslösungen.

Eigenschaften/Wirkungen

Tambocor gehört zur Klasse der lokalanästhetischen Antiarrhythmika. Es vereint in sich die elektrophysiologischen Eigenschaften von Lidocain und Chinidin.
Tambocor senkt frequenzabhängig die maximale Anstiegsgeschwindigkeit des Aktionspotentials. Diese Eigenschaft hat es mit Lidocain gemeinsam. Ausserdem verlängert es, wie Chinidin, die effektive Refraktärzeit.
Die Sinusknotenautomatie wird durch Tambocor nicht oder nur geringfügig beeinflusst. Die Verzögerung der intraatrialen Leitung ist gering; die intraventrikuläre Erregungsleitung wird dagegen in allen Bereichen des Reizleitungssystems signifikant verlängert.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe ist die Absorption von Flecainid im Vergleich zur i.v. Gabe fast vollständig; maximale Plasmaspiegel (C max ) werden im Mittel nach 3 Stunden (1-6 Stunden) erreicht. Die Plasmaspiegel sind dosisabhängig. Nach Mehrfachdosen steigen sie an; nach 3-5 Tagen ist der Steady-state-Plasmaspiegel (C ss ) erreicht. Eine weitere Kumulation ist auch bei Langzeitbehandlung nicht mehr feststellbar. Nahrung beeinflusst die Absorption von Flecainid nicht.

Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt 8,7 Liter/kg (5,0-13,4 Liter/kg). Die Plasmaeiweissbindung beträgt ca. 40% (37-58%). Flecainidacetat wird in die Muttermilch sezerniert.
Die Ursache der Arrhythmie bestimmt den therapeutisch notwendigen Plasmaspiegel, der zwischen 200 und 400 ng Flecainid/ml Plasma liegt. Schwere unerwünschte Wirkungen treten erst bei Plasmaspiegeln von mehr als 700-1000 ng Flecainid/ml Plasma auf.

Metabolismus
Flecainid unterliegt nur einem geringen First-pass-effect. Gesunde Probanden scheiden etwa 30% (10-50%) einer oralen Einmaldosis unverändert über die Nieren aus; der Rest wird hauptsächlich in Form zweier konjugierter Metaboliten eliminiert. Die beiden vorwiegend konjugierten Hauptmetaboliten im Urin sind meta-O-alkyliertes Flecainid mit pharmakologischer Eigenaktivität (therapeutische Wirksamkeit ca. 20%) und meta-O-alkyliertes wirkungsloses Lactam. 2-3 Nebenmetaboliten machen lediglich 3% aus. Im Plasma finden sich nur geringe Spiegel der beiden Hauptmetaboliten (unter 0,05 µg/ml).

Elimination
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit liegt bei Patienten bei ca. 20 Stunden (12-27 Stunden). 30% werden als freies Flecainidacetat über den Urin, 5% mit den Fäzes; der Rest wird renal in Form der beiden Hauptmetaboliten und der 2-3 Nebenmetaboliten ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten: Die Plasmaeliminationshalbwertszeit kann bei älteren Patienten ansteigen (Siehe unter «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Eliminationsrate von Flecainid. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten! (Siehe unter «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Eine gestörte Leberfunktion schränkt die Plasmaclearance von Flecainid ein. Bei leberinsuffizienten Patienten muss der therapeutische Nutzen, den die Patienten aus Flecainid ziehen, grösser sein als das Risiko, das diese Patienten eingehen. Die Flecainid-Plasmaspiegel sind daher besonders bei Behandlungsbeginn und in der Einstellungsphase fortlaufend zu überwachen.

Patienten mit Herzinsuffizienz: Die Flecainid-Ausscheidung kann bei solchen Patienten vermindert sein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen

Tambocor Tabletten
Bei Patienten ohne bestehende Herzkrankheiten (z.B. infolge Herzinfarkt, Linksherzinsuffizienz), ist die Anwendung von Tambocor in den folgenden Indikationen angezeigt:
Symptomatische, invalidisierende und bedrohende ventrikuläre Arrhythmien (Tachykardien und Extrasystolen), die gegenüber anderen Antiarrhythmika resistent sind.
Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus nach Konversion eines akuten Schubes von (symptomatischem) paroxysmalem Vorhofflimmern.
Gegen herkömmliche Therapien resistente symptomatische supraventrikuläre Rhythmusstörungen: reziproke AV-Knoten-Tachykardie; Wolff-Parkinson-White-Syndrom und ähnliche Präexzitationssyndrome aufgrund akzessorischer Leitungsbahnen mit anterograder und retrograder Reizleitung.

Tambocor Injektionslösung
Eine Tambocor-Injektion ist indiziert, wenn eine rasche Kontrolle oder kurzfristige Prophylaxe der folgenden Arrhythmien klinisch vorrangig ist:
Akute Schübe paroxysmalen Vorhofflimmerns.
Ventrikuläre Tachykardien, ventrikuläre Extrasystolien.
Reziproke AV-Knoten-Tachykardien; Wolff-Parkinson-White-Syndrom und ähnliche Präexzitationssyndrome aufgrund akzessorischer Leitungsbahnen und anterograder und retrograder Reizleitung.

Dosierung/Anwendung

Zu Therapiebeginn und nach jeder Dosiserhöhung ist nach Erreichen des Steady-state (4-5 Tage) ein Belastungstest mit EKG-Überwachung durchzuführen, um eine belastungsinduzierte arrhythmogene Wirkung auszuschliessen. Die Dosierung sollte möglichst mit Plasmakonzentrationsmessungen überwacht werden. Der Plasmaspiegel sollte 1000 ng/ml nicht übersteigen.
Bei schweren ventrikulären Arrhythmien (z.B. «sustained ventricular tachycardia») wird empfohlen, die Behandlung im Krankenhaus, gegebenenfalls auf der Intensivstation (24-Stunden-EKG, programmierte Stimulation), zu beginnen.

Tambocor-Tabletten

Übliche Dosierung

Erwachsene

Supraventrikuläre Rhythmusstörungen

Initialdosis und Erhaltungsdosis: 2× ½ Tablette täglich (2× 50 mg täglich).

Maximale Tagesdosis: 2× 1½ Tabletten täglich (2× 150 mg täglich).

Ventrikuläre Rhythmusstörungen

Initialdosis: 2× 1 Tablette täglich (2× 100 mg täglich).

Erhaltungsdosis: 2× 1 bis 1½ Tabletten täglich (2× 100-150 mg täglich).

Maximale Tagesdosis: 2× 2 Tabletten täglich (2× 200 mg täglich).
Die maximale Tagesdosis ist nur für Patienten mit hohem Körpergewicht bestimmt. Nach 3-5 Tagen empfiehlt es sich, die Dosierung so niedrig einzustellen, dass die Arrhythmiebehandlung noch gewährleistet ist, welche für die Kontrolle der Arrhythmie erforderlich ist. Bei Langzeitbehandlung kann sich die Dosis möglicherweise noch weiter senken lassen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten kann die Plasmaclearance von Flecainidacetat verzögert sein. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von über 60 kg: 1 Tablette 2× täglich (2× 100 mg). Bei Patienten mit einem Körpergewicht von unter 60 kg: Anfangsdosis: ½ Tablette 2-3× täglich (2-3× 50 mg). Da der Steady-state erst nach ca. 10 Tagen erreicht wird, sollen Dosisanpassungen erst nach diesem Zeitpunkt vorgenommen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei hochgradiger Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance unter 20 ml/Min./1,73 m²) kann die Plasmaeliminationshalbwertszeit bis zu 5 Tagen betragen.

Empfohlene Initialdosis: ½ Tablette 2× täglich (2× 50 mg) oder 1 Tablette täglich (100 mg).
Die Dosisänderung sollte frühestens nach 7 Tagen erfolgen. Eine vorherige Bestimmung des Plasmaspiegels ist empfehlenswert und sollte bis zur Stabilisierung des Plasmaspiegels wöchentlich durchgeführt werden.

Kinder
Bei Kindern unter 12 Jahren liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor; deshalb ist von einer Behandlung mit Tambocor abzuraten.

Tambocor Injektionslösung

Übliche Dosierung

Erwachsene

Bolusinjektion: Im Notfall oder um einen besonders raschen Wirkungseintritt zu erzielen, kann Tambocor unter EKG-Monitoring als langsame Bolus-Injektion von 2 mg/kg über einen Zeitraum von mindestens 10 Minuten gegeben werden. Als Alternative kann die Dosis auch in Dextrose 5%-Lösung als Kurzinfusion gegeben werden. Die maximal zulässige Bolus-Dosis beträgt 150 mg. Wenn die Arrhythmie unter Kontrolle gebracht ist, soll die Injektion abgebrochen werden.
Bei Patienten mit persistierender ventrikulärer Tachykardie sollte Tambocor noch langsamer und unter sorgfältiger Überwachung des EKGs verabreicht werden.
Ähnliche Vorsicht ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz angebracht und bei solchen, bei denen die Herzinsuffizienz während der Infusion dekompensiert. Bei solchen Patienten empfiehlt es sich, die Initialdosis über einen Zeitraum von 30 Minuten zu injizieren.

Intravenöse Infusion: Wenn eine längere parenterale Behandlung erforderlich ist, soll mit einer langsamen Bolusinjektion begonnen werden (siehe oben). Die Behandlung kann als Infusion folgendermassen fortgesetzt werden:
1. Stunde: 1,5 mg/kg/Stunde
2. und folgende Stunden: 0,1-0,25 mg/kg/Stunde.
Die Gesamtdauer der Infusion sollte 24 Stunden nicht überschreiten. Vor allem mit höheren Dosen ist eine Kontrolle der Plasmakonzentration angezeigt. Die maximale kumulierte Dosis soll in den ersten 24 Stunden 600 mg nicht überschreiten. Die Umstellung auf die orale Darreichungsform sollte möglichst rasch erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance unter 20 ml/Min./1,73 m²) müssen die oben erwähnten Dosen halbiert werden.

Kinder
Bei Kindern unter 12 Jahren wird von einer Behandlung mit Tambocor abgeraten.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
In den folgenden Fällen ist Tambocor kontraindiziert:
Besteht keine Reanimationsmöglichkeit, dürfen Patienten mit folgenden Reizbildungs- oder Reizleitungsstörungen Tambocor nicht erhalten: Sinusknotendysfunktion, atrialen Reizleitungsstörungen, AV-Block 2. und 3. Grades, vollständiger Schenkelblock. Patienten mit Abnahme der linksventrikulären Funktion, asymptomatischen Rhythmusstörungen oder einem Herzinfarkt, auch in der Anamnese, dürfen nicht mit Tambocor behandelt werden. Dasselbe gilt für Patienten mit Post-Infarkt-Status von weniger als 3 Monaten.

Vorsichtsmassnahmen
Bei Patienten mit asymptomatischen ventrikulären Herzrhythmusstörungen und koronarer Herzkrankheit ist eine antiarrhythmische Therapie mit Tambocor aufgrund der heutigen Kenntnisse nicht angezeigt.
Störungen des Elektrolythaushaltes sind vor der Anwendung von Tambocor zu korrigieren.
Es hat sich gezeigt, dass Tambocor die endokardiale Schrittmacherschwelle erhöht, d.h. es vermindert die endokardiale Schrittmacherempfindlichkeit. Dieser Effekt ist reversibel und unmittelbar nach der Schrittmacherimplantation deutlicher als später. Deswegen sollte Tambocor bei Patienten mit ständig implantiertem Schrittmacher oder temporären Schrittmacherelektroden mit Vorsicht angewendet werden.
Patienten mit erhöhten Schwellenwerten oder nicht programmierbaren Schrittmachern ist Tambocor nicht zu geben, es sei denn, Reanimationsmöglichkeiten seien verfügbar.
Im allgemeinen reicht es für die Regulierung aus, Pulsbreite oder Spannung zu verdoppeln. Bei der Verwendung von Tambocor kann es jedoch schwierig sein, ventrikuläre Schwellen von weniger als 1 V bei der Initialimplantation zu erzielen.
Bei manchen Patienten erwies sich die Defibrillation als schwierig. In der Mehrzahl der angeführten Fälle lagen anamnestische Herzkrankheiten mit einer Myokardvergrösserung, Myokardinfarkt, arteriosklerotische Herzkrankheit und Herzinsuffizienz vor.
Bei Patienten mit einer Prädisposition zu Herzinsuffizienz kann sich der leicht negativ inotrope Effekt von Flecainid auswirken.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C. Untersuchungen am Tier haben unerwünschte Wirkungen auf den Föten gezeigt. Am Menschen wurden keine Studien vorgenommen. Tambocor soll deshalb nur nach sorgfältiger Abwägung eines möglichen Risikos für das Kind gegeben werden.
Stillzeit: Limitierte klinische Daten haben gezeigt, dass Flecainid in die Muttermilch sezerniert wird.

Warnhinweis
In einer grossangelegten plazebokontrollierten klinischen Studie (CAST-Studie) trat bei Patienten nach Herzinfarkt mit asymptomatischen ventrikulären Arrhythmien, die oral Flecainid erhalten hatten, eine 2,2fach höhere Häufigkeit von Mortalität und reversiblem Herzstillstand auf.
Im Vergleich zu Plazebo wurde auch eine höhere Mortalitätshäufigkeit in der Flecainidgruppe bei Patienten sichtbar, die mehrere Herzinfarkte erlitten hatten. Weitere plazebokontrollierte Studien mit Flecainid zur Suche nach einem möglicherweise erhöhten Mortalitätsrisiko auch für andere Patientengruppen wurden nicht durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Mit üblichen Dosen
Ebenso wie andere Antiarrhythmika, kann auch Tambocor Rhythmusstörungen hervorrufen. Dies gilt vorwiegend bei Patienten mit schweren ventrikulären Rhythmusstörungen und/oder Herzkrankheiten, und/oder schwerer Insuffizienz des linken Ventrikels.
Bei über 5%-10% der Patienten: Schwindel, Sehstörungen (Diplopie, verschwommenes Sehen).

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Ca. 1% bis 3%:                                      
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Systemische:       Übelkeit, Fieber.                
Kardiovaskuläre:   Tachykardie, Sinusknotenstill-   
                   stand. Herzinsuffizienz, neue    
                   oder verschlechterte Arrhythmien.
Gastrointestinale: Erbrechen, Diarrhoe, Dyspepsie,  
                   Anorexie.                        
Haut:              Ausschlag.                       
Nervensystem:      Parästhesien, Paresen, Ataxie,   
                   Flush, Schwitzen, Vertigo,       
                   Synkopen, Somnolenz, Tinnitus.   
Psychiatrische:    Angst, Schlaflosigkeit,          
                   Depression.                      
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Interaktionen

Von der Kombination von Flecainid mit anderen Klasse I-Antiarrhythmika wird abgeraten.
Tambocor kann mit Heparin und oralen Antikoagulantien gleichzeitig verabreicht werden. Mit Antazida kam es zu keinen Interaktionen.

Gleichzeitige Medikation von Tambocor mit Digoxin: Der Digoxinspiegel kann um ca. 15% ansteigen. Die Digoxinwirkung ist deshalb durch wiederholte EKG-Kontrollen und Digoxin-Plasmaspiegelbestimmungen zu überprüfen. Es empfiehlt sich, vor oder nach der Gabe von Flecainidazetat, den Plasmadigoxinspiegel von digitalisierten Patienten nicht später als 6 Stunden nach einer Digoxingabe zu messen.

Gleichzeitige Gabe von Cimetidin: Bei gesunden Probanden, die eine Woche lang täglich 1 g Cimetidin erhielten, stiegen die Flecainid-Plasmaspiegel um ca. 30% an. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nahm um ca. 10% zu.

Gleichzeitige Gabe von Amiodaron: Auch unter dieser Kombination kann der Flecainid-Plasmaspiegel auf das Doppelte ansteigen. Eine Dosisreduktion von Tambocor um 50% ist deshalb angezeigt; der Patient muss wegen möglicher unerwünschter Wirkungen regelmässig genau überwacht werden (Bestimmungen des Plasmaspiegels sind empfehlenswert).

Kombination mit Betablockern und negativ-inotrop wirksamen Substanzen: Mit diesen Kombinationen ist eine additive negativ-inotrope Wirkung möglich; daher ist die Dosis anzupassen.

Kombination mit Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin: Kombination mit einem dieser Enzyminduktoren kann die Flecainid-Elimination bis zu 30% ansteigen lassen.

Überdosierung

Gegen Tambocor-Überdosierungen ist kein spezifisches Antidot bekannt. Dialyse und Hämoperfusion senken toxische Gewebekonzentrationen nicht ausreichend.
Behandlung bei Tambocor-Überdosierung:
1. Magenspülung und Gabe von Medizinalkohle.
2. Serum-Kaliumspiegel überwachen und gegebenenfalls normalisieren.
3. Vorübergehend Schrittmacher bei Bradyarrhythmien legen.
4. Bei Hypotonie und/oder «low-output»-Situationen: Infusion eines Betastimulators und von Calciumgluconat 1 g i.v.
5. a) Aufgrund der wenigen bisher dokumentierten Fälle von Tambocor-Überdosierungen kann eine Behandlung mit Atropin nicht empfohlen werden.
b)Betablocker und Klasse I-Antiarrhythmika sind mit Ausnahme von Lidocain kontraindiziert.
6. Forcierte Diurese unter Ansäuern des Harns auf pH-Werte möglichst unter 6.

Sonstige Hinweise

Chemische Unverträglichkeit
Tambocor-Injektionslösung sollte für eine Infusion möglichst mit Dextroselösung 5% verdünnt werden. Mit chloridhaltigen Infusionslösungen (Natriumchlorid 0,9%, Ringer-Laktatlösung) kann Flecainidazetat ausfallen. Das Volumen der Lösung sollte mindestens 500 ml betragen, um diese Ausfällung zu vermeiden.

Haltbarkeit
Die Tabletten und Injektionslösung nicht über 25 °C lagern. Die Injektionslösung vor Licht schützen! Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwenden!

IKS-Nummern

45710, 45711.

Stand der Information

März 1995.
RL88