Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
MabCampath sollte unter der Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin mit Erfahrung im Einsatz von antineoplastischer Therapie durchgeführt werden.
Akute unerwünschte Wirkungen (Infusionsreaktionen)
MabCampath kann schwere Infusionsreaktionen auslösen. Zu den akuten unerwünschten Wirkungen, die während der ersten Dosiseskalation durch die Freisetzung von Zytokinen auftreten können, gehören, Hypotonie, Frösteln/Rigor, Fieber, Dyspnoe und Ausschläge.
Weitere Reaktionen sind Übelkeit, Urtikaria, Erbrechen, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Pruritus, Diarrhö und Bronchospasmus. Sowohl bei Patienten, die MabCampath als Erstlinientherapie erhielten, als auch bei vorbehandelten Patienten waren Infusionsreaktionen am häufigsten in der ersten Behandlungswoche und nahmen in der zweiten und dritten Behandlungswoche ab.
Patienten sollten während der Infusion sorgfältig überwacht werden und die Verabreichung von MabCampath falls angezeigt, unterbrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei mittelgradiger bis schwerer Ausprägung dieser Ereignisse ist vor der nächsten Eskalation unter entsprechender Prämedikation solange mit jeder Dosis fortzufahren, bis diese gut vertragen wird. Nach einer Unterbrechung der MabCampath-Therapie für mehr als 7 Tage muss bei Fortsetzung der Therapie eine allmähliche Dosiseskalation erfolgen.
Infektionen, opportunistische Infektion
In der randomisierten kontrollierten Studie mit Erstlinien-Patienten im Vergleich zu Chlorambucil wurden diejenigen im MabCampath-Studienarm wöchentlich ab Beginn der Therapie bis zu deren Abschluss mittels PCR (Polymerase-Kettenreaktion) auf CMV getestet sowie alle 2 Wochen in den ersten 2 Monaten nach der Therapie (Patienten im Chlorambucil-Studienarm untersuchte man hingegen monatlich ab Beginn der Therapie bis zu deren Abschluss mittels CMV-PCR und noch einmal einen Monat nach der Therapie).
In dieser Studie fand sich eine asymptomatische PCR-positive CMV-Infektion bei 77 von 147 (52,4%) der mit MabCampath behandelten Patienten und bei 11 von 147 (7,5%) der mit Chlorambucil behandelten Patienten während der Behandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten Studienmedikation; weniger häufig liess sich eine symptomatische PCR-positive CMV-Infektion nachweisen, nämlich bei 23 von 147 Patienten (16%) unter MabCampath und bei keinem Patienten im Chlorambucil-Studienarm. Das
Vorliegen einer asymptomatischen oder symptomatischen PCR-positiven CMV-Infektion während der Behandlung mit MabCam‐
path hatte keinen messbaren Einfluss auf das progressionsfreie Überleben.
Es wurde von schweren, manchmal tödlichen bakteriellen, viralen, Pilz- und Protozoeninfektionen bei Patienten unter MabCampath Therapie berichtet. Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PCP) und Herpes Virus Infektionen verminderte das Vorkommen dieser Infektionen, verhinderte sie jedoch nicht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung, Begleitmedikation»). Falls schwere oder hochgradige Infektionen auftreten, ist die MabCampath-Behandlung bis zum Abklingen der Infektion zu unterbrechen. Nach Abklingen der Infektion kann die Behandlung mit MabCampath fortgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Bei positivem Labornachweis von CMV ohne Symptomatik ist nicht notwendigerweise von einer schwerwiegenden Infektion auszugehen, die eine Therapieunterbrechung erfordert. Eine symptomatische CMV-Infektion sollte während der Behandlung mit MabCampath und für mindestens 2 Monate nach Abschluss der Behandlung laufend klinisch überwacht werden.
Hämatologische Toxizität
Eine starke Lymphozytendepletion gehört zu den unvermeidlichen pharmakologischen Wirkungen von MabCampath und kann über einen längeren Zeitraum auftreten.
Die Zahl der CD4 und CD8 Lymphozyten beginnt von Woche 8–12 der Behandlung an zu steigen und erholt sich nach Unterbrechung der Behandlung nach mehreren Monaten. Bei Patienten mit MabCampath als Erstlinientherapie dauerte die mediane Zeit bis zur Erholung der CD4+-Zahlen auf ≥200 Zellen/µl bis zu 6 Monate nach Behandlungsende, jedoch betrug der Medianwert 2 Monate nach Behandlungsende 183 Zellen/µl. Bei vorbehandelten Patienten, die MabCampath erhalten, beträgt die mittlere Zeit um einen Wert von 200 Zellen/µl zu erreichen 2 Monate nach der letzten Infusion mit MabCampath, aber es kann auch 6 Monate oder länger dauern, bis die Ausgangswerte vor der Behandlung erreicht sind.
Dies kann die Patienten für opportunistische Infekte empfänglich machen. Es ist daher sehr zu empfehlen eine anti-infektive Prophylaxe durchzuführen (z.B. 3× wöchentlich eine Tablette Trimethoprim/ Sulphamethoxazole 2× täglich, oder andere Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) sowie ein Medikament gegen Herpes, wie z.B. Famciclovir, 250 mg zwei mal pro Tag einzunehmen).
Dies sollte während und mindestens 2 Monaten nach Behandlung mit MabCampath erfolgen oder bis die Anzahl der CD4+ Zellen auf einen Wert von 200 Zellen/µl oder mehr gestiegen ist.
Aufgrund einer möglichen Graft versus Host Erkrankung bei Patienten mit einer schweren Lymphozytopenie, wird die Bestrahlung von Blutprodukten vor deren Verwendung empfohlen. Diese Praxis ist so lange fortzusetzen, bis die Lymphozytopenie zurückgegangen ist und insbesondere bis die Zahl der T-Zellen wieder ein Niveau von mindestens 200 Zellen/µl oder darüber erreicht hat.
Auch über eine tödliche GvHD (graft versus host disease), Transplantat-Wirt-Reaktion) im Zusammenhang mit Transfusionen von unbestrahlten Blutprodukten ist berichtet worden.
Schwere und in seltenen Fällen tödliche Panzytopenie/Knochenmarkhypoplasie, autoimmune idiopathische Thrombozytopenie und autoimmune hämolytische Anämie traten bei einigen Patienten auf, die eine MabCampath Therapie erhielten. MabCampath Einzeldosen von über 30 mg oder kumulative Dosen von über 90 mg pro Woche sollten nicht verabreicht werden, da diese Dosen mit einer höheren Inzidenz von Panzytopenie verbunden sind.
4–8 Wochen nach Behandlungsbeginn tritt sehr häufig eine vorübergehende Neutropenie 3. oder 4. Grades auf. Eine vorübergehende Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades tritt sehr oft in den ersten beiden Behandlungswochen auf, bildet sich danach jedoch bei den meisten Patienten zurück. Daher ist eine hämatologische Überwachung der Patienten angezeigt. Bei Auftreten von schwerer Hämatotoxizität sollte die MabCampath-Behandlung bis zum Abklingen des hämotoxischen Ereignisses unterbrochen werden. Nach Verschwinden der Hämatotoxizität kann die MabCampath-Behandlung fortgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
MabCampath sollte endgültig abgesetzt werden, wenn eine Autoimmun-Anämie oder eine Autoimmun-Thrombozytopenie ausgelöst wird (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Während der MabCampath-Therapie müssen das Blutbild und die Thrombozytenzahl regelmässig überwacht werden; eine engmaschigere Bestimmung ist beim Auftreten von Zytopenien erforderlich.
Bei nachweislichem Fortschreiten der Erkrankung ist die Behandlung abzusetzen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Herzkreislaufsystem
Bei Patienten, die mit MabCampath behandelt wurden, wurde eine vorübergehende Hypotonie beobachtet. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder Angina und/oder bei Patienten angezeigt, die mit Antihypertensiva behandelt werden.
Myokardinfarkt und Herzstillstand im Zusammenhang mit MabCampath Infusionen wurden beobachtet.
Bei Patienten, die früher mit potenziell kardiotoxischen Wirkstoffen behandelt worden sind, sollte die Herzfunktion untersucht und weiter beobachtet werden (z.B. Echokardiographie, Prüfung der Herzfrequenz und des Körpergewichts).
Immunisierung
Patienten, welche kürzlich eine MabCampath Therapie erhalten haben, sollten aufgrund ihrer Immunsuppression während mindestens 12 Monaten nicht mit viralen Lebendimpfstoffen immunisiert werden. Die Sicherheit der Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen im Anschluss an eine MabCampath Therapie wurde nicht untersucht. Die Möglichkeit, eine primäre oder anamnestische humorale Antwort gegen jegliche Impfstoffe in Anschluss an eine MabCampath Therapie zu entwickeln, wurde nicht untersucht.
Immunogenizität
Es können allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen gegen MabCampath und gegen murine oder chimäre monoklonale Antikörper auftreten.
Mittels ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) liessen sich anti-humane Antikörper (HAHA, human anti-human antibody) bei 11 von 133 (8,3%) zuvor unbehandelter Patienten nachweisen. Zusätzlich waren zwei Patienten schwach positiv für neutralisierende Aktivität. Begrenzte Daten lassen die Annahme zu, dass die anti-MabCampath-Antikörper das Ansprechen des Tumors nicht nachteilig beeinflussten.
Bei 4 (1,9%) von 211 vorbehandelten Patienten, die bezüglich der Entwicklung einer Immunantwort untersucht worden waren, wurden Antikörper gegen MabCampath gefunden. Diese Daten reflektieren den Prozentsatz der Patienten, deren Testresultate bei einem kinetischen Enyzm-Immunoassay als positiv für Antikörper betrachtet wurden. Diese Resultate sind stark von der Sensitivität und der Spezifität des Tests abhängig. Die beobachtete Inzidenz der positiven Testresultate auf Antikörper kann durch mehrere Parameter wie Umgang mit den Proben, Begleitmedikation und zugrunde liegende Erkrankung beeinflusst sein. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz der Antikörper, die unter MabCampath aufgetreten sind mit der Inzidenz der Antikörper, die unter anderen Präparaten aufgetreten sind, irreführend sein. Patienten, die eine Überempfindlichkeit auf Mab‐Campath entwickeln, können gegen andere monoklonale Antikörper allergisch oder überempfindlich reagieren.
Medikamente zur Behandlung von Überempfindlichkeiten ebenso wie Notfallmassnahmen sollten zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
CD52-Expression
Eine regelmässige, systematische Überwachung der CD52-Expression als klinische Routinemassnahme wird nicht vorgeschlagen. Vor einer erneuten Behandlung empfiehlt es sich jedoch, das Vorliegen einer CD52-Expression zu bestätigen. Bei den Patienten in beiden Behandlungsarmen der Studie zur Erstlinientherapie wurde zur Zeit der Krankheitsprogression oder des Todes kein Verlust der CD52-Expression festgestellt.
Es besteht keine Erfahrung bei der Wiederbehandlung von Patienten mit MabCampath bei einem Rückfall trotz anfänglicher Response.
Ältere Patienten, Kinder sowie Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Bisher liegen keine Studien vor, die sich gezielt mit der Auswirkung des Alters auf die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf MabCampath und die Toxizität des Präparats befassen. Ältere Patienten (ab 65 Jahren) vertragen eine Zytostatikatherapie allgemein weniger gut als jüngere Patienten. Da die CLL vermehrt bei älteren Patienten auftritt, müssen diese Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). In den Studien bei Patienten mit Erstlinientherapie und bei vorbehandelten Patienten wurden keine wesentlichen altersbezogenen Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet; allerdings basierten die Daten auf einer begrenzten Fallzahl.
Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von MabCampath bei Kindern und bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion liegen nicht vor (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Männer und Frauen im zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter müssen während der MabCampath-Behandlung und 6 Monate danach zu einer wirksamen Schwangerschaftsverhütung angehalten werden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Unerwünschte Wirkungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind bei mehr als 80% aller vorbehandelten Patienten zu erwarten. Die am häufigsten beschriebenen Reaktionen treten für gewöhnlich in der ersten Therapiewoche auf.
Bei ungefähr 97% der Patienten mit Erstlinientherapie traten Nebenwirkungen auf. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen in Patienten mit Erstlinientherapie traten normalerweise in der ersten Therapiewoche auf.
In den nachfolgenden Tabellen sind die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen nach Organsystem und mit abnehmender Wichtigkeit und Schweregrad aufgeführt.
Nebenwirkungen bei Patienten mit Erstlinientherapie
Die Sicherheitsdaten bei Patienten mit einer Erstlinientherapie wegen B-CLL basieren auf 147 in eine randomisierte, kontrollierte Studie mit einer Monotherapie mit MabCampath aufgenommenen Patienten. Die Patienten erhielten MabCampath bis zu 12 Wochen lang einschliesslich der Dosiseskalation in einer Dosierung von dreimal wöchentlich 30 mg intravenös.
Klassifizierung nach Organsystemen nach MedDRA
Infektionen und Pilzbefall
Sehr häufig (≥1–10%): Zytomegalovirus-Virämie (52%), Zytomegalovirus-Infektion (16%).
Häufig (≥1–10%): Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis, orale Candidiasis.
Gelegentlich: (≥0,1–1%): Sepsis, Staphylokokken-Bakterämie, Tuberkulose, Bronchopneumonie, Herpes ophthalmicus, Infektionen mit beta-hämolytischen Streptokokken, Candidiasis, genitale Candidiasis, Harntraktinfektion, Zystitis, Tinea corporis, Nasopharyngitis, Rhinitis.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig (≥1–10%): Febrile Neutropenie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie.
Gelegentlich: (≥0,1–1%): Agranulozytose, Lymphopenie, Lymphadenopathie, Nasenbluten.
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: (≥0,1–1%): Anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig (≥1–10%): Gewichtsabnahme.
Gelegentlich: (≥0,1–1%): Tumorlysesyndrom, Hyperglykämie, Abnahme der Gesamtproteine, Anorexie.
Psychiatrische Störungen
Häufig (≥1–10%): Ängstlichkeit.
Störungen des Nervensystems
Häufig (≥1–10%): Synkope, Benommenheit, Tremor, Parästhesie, Hypästhesie, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: (≥0,1–1%): Vertigo.
Augen
Gelegentlich: (≥0,1–1%): Bindehautentzündung.
Funktionsstörungen des Herzens
Häufig (≥1–10%): Zyanose, Bradykardie, Tachykardie, Sinustachykardie.
Gelegentlich: (≥0,1–1%): Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Vorhofflimmmern, supraventrikuläre Arrhythmie, Sinusbradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen.
Gefässe
Sehr häufig (≥10%): Hypotonie (14%).
Häufig (≥1–10%): Hypertonie.
Gelegentlich: (≥0,1–1%): Orthostatische Hypotonie, Hitzegefühl, Flush.
Atmungsorgane
Häufig (≥1–10%): Bronchospasmus, Dyspnoe.
Gelegentlich: (≥0,1–1%): Hypoxie, Pleurerguss, Dysphonie, Rhinorrhö.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig (≥10%): Übelkeit (13%).
Häufig (≥1–10%): Erbrechen, Abdominalschmerzen.
Gelegentlich: (≥0,1–1%): Ileus, Mundbeschwerden, Magenbeschwerden, Diarrhö.
Haut
Sehr häufig (≥10%): Urtikaria (15%), Ausschlag (12%).
Häufig (≥1–10%): Allergische Dermatitis, Pruritus, vermehrtes Schwitzen, Erythem.
Gelegentlich: (≥0,1–1%): Juckender Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Dermatitis.
Muskelskelettsystem
Häufig (≥1–10%): Myalgie, Skelettmuskelschmerzen, Rückenschmerzen.
Gelegentlich: (≥0,1–1%): Knochenschmerzen, Arthralgie, thorakale Skelettmuskelschmerzen, Muskelspasmen.
Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: (≥0,1–1%): Verringerter Harnfluss, Dysurie.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig (≥10%): Fieber (64%), Schüttelfrost (50%).
Häufig (≥1–10%): Erschöpfung, Asthenie.
Gelegentlich: (≥0,1–1%): Schleimhautentzündung, Erythem an der Infusionsstelle, lokalisiertes Ödem, Ödem an der Infusionsstelle, Unwohlsein.
Der geeignetste MedDRA-Begriff wurde verwendet, um eine bestimmte Reaktion sowie deren Synonyme und in Zusammenhang stehende Erkrankungen zu beschreiben.
Nebenwirkungen bei vorbehandelten Patienten
Die Sicherheitsdaten bei vorbehandelten Patienten mit B-CLL basieren auf 149 in einarmige Studien mit MabCampath eingeschlossenen Patienten.
Klassifizierung nach Organsystemen nach MedDRA
Infektionen
Sehr häufig (≥10%): Sepsis (14%), Pneumonie (10%), Herpes simplex (10%).
Häufig (≥1–10%): Zytomegalovirus-Infektion, Pneumocystis-jirovec, Pneumonitis, Pilzinfektion, Candidiasis, Herpes zoster, Abszess, Infektion der Harnwege, Sinusitis, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Pharyngitis, Infektion.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Bakterielle Infektion, Virusinfektion, Pilzdermatitis, Laryngitis, Rhinitis, Nagelmykose.
Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich (≥0,1–1%): Lymphomartige Erkrankungen.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig (≥10%): Granulozytopenie (70%), Thrombozytopenie (52%), Anämie (47%).
Häufig (≥1–10%): Febrile Neutropenie, Panzytopenie, Leukopenie, Lymphopenie, Purpura.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Knochenmarksaplasie, Dissem. intravasale Koagulation, hämolytische Anämie, Verringerung des Haptoglobins, Knochenmarksdepression, Nasenbluten, Zahnfleischbluten, anormale hämatologische Werte.
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich (≥0,1–1%): Allergische Reaktionen.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig (≥10%): Anorexie (13%).
Häufig (≥1–10%): Hyponatriämie, Hypokalziämie, Gewichtsabnahme, Dehydrierung, Durst.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Hypokaliämie, aggravierter Diabetes mellitus.
Psychiatrische Störungen
Häufig (≥1–10%): Verwirrung, Ängstlichkeit, Depression, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Depersonalisation, Persönlichkeitsstörung, Denkstörungen, Impotenz, Nervosität.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig (≥10%): Kopfschmerzen (18%).
Häufig (≥1–10%): Vertigo, Benommenheit, Tremor, Parästhesie, Hypoästhesie, Hyperkinesie, veränderte Geschmackswahrnehmung.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Synkope, anormaler Gang, Dystonie, Hyperästhesie, Neuropathie, Geschmacksstörungen.
Augen
Häufig (≥1–10%): Bindehautentzündung.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Endophthalmitis.
Funtkonsstörungen des Ohrs und Innenohrs
Gelegentlich (≥0,1–1%): Taubheit, Tinnitus.
Funktionsstörungen des Herzens
Häufig (≥1–10%): Palpitationen, Tachykardie.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Herzstillstand, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie, Arrhythmie, Bradykardie, anormales EKG.
Gefässe
Sehr häufig (≥10%): Hypotonie (30%).
Häufig (≥1–10%): Hypertonie, Gefässspasmen, Hitzewallungen.
Gelegentlich (≥0,1–1%): periphere Ischämie.
Atmungsorgane
Sehr häufig (≥10%): Dyspnoe (18%).
Häufig (≥1–10%): Hypoxie, Hämoptyse, Bronchospasmus, Husten.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Stridor, Rachenenge, Lungeninfiltrat, Pleuraerguss, verringerte Atemgeräusche, Atembeschwerden, Lungenödem.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig (≥10%): Erbrechen (37%), Übelkeit (49%), Durchfall (12%).
Häufig (≥1–10%): gastrointestinale Blutung, ulzerative Stomatitis, Stomatitis, Schleimhautentzündung, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Gastroenteritis, Zungenulkus, Zahnfleischentzündung, Schluckauf, Aufstossen, Mundtrockenheit.
Leber- und Galle
Häufig (≥1–10%): anormale Leberfunktion.
Haut
Sehr häufig (≥10%): Juckreiz (21%), Urtikaria (28%), Ausschlag (29%), vermehrtes Schwitzen (15%).
Häufig (≥1–10%): bullöse Eruptionen, erythematöser Ausschlag.
Gelegentlich (≥0,1–1%): makulopapulöser Ausschlag, Hauterkrankung.
Muskelskelettsystem
Häufig (≥1–10%): Arthralgie, Myalgie, Skelettmuskelschmerzen, Rückenschmerzen.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Schmerzen im Bein, Hypertonie.
Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege
Häufig (≥1–10%): Harnweginfektion.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Harninkontinenz, verringerter Harnfluss, Polyurie, gestörte Nierenfunktion, Blutharn.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig (≥10%): Rigor (85%), Fieber (83%), Müdigkeit (27%).
Häufig (≥1–10%): Brustschmerzen, grippeartige Symptome, Mukositis, Mundödeme, Ödeme, Asthenie, Unwohlsein, verändertes Temperaturempfinden, Reaktion an der Infusionsstelle, Schmerzen.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Lungenödem, periphere Ödeme, periorbitale Ödeme, Schleimhautulzeration, Hämatom an der Infusionsstelle, Dermatitis an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle, allergische Reaktion.
Der geeignetste MedDRA-Begriff wurde verwendet, um eine bestimmte Reaktion sowie deren Synonyme und in Zusammenhang stehende Erkrankungen zu beschreiben.
Die Reaktionen, die in diesem Abschnitt beschrieben werden, beruhen hauptsächlich auf Post-Marketing-Studien. Häufigkeiten sehen wie folgt aus: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1–10%), gelegentlich (≥0,1–1%), selten (≥0,01–0,1%), sehr selten (<0,01%).
Infusionsbedingte Wirkungen
Sehr häufig beschriebene Wirkungen (bedingt durch Zytokinfreigabe) waren akute infusionsbedingte Reaktionen wie Fieber, Frösteln, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Müdigkeit, Ausschlag, Urtikaria, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Juckreiz und Durchfall (siehe vorherige Tabelle). In den meisten Fällen sind diese Nebenwirkungen von gering- bis mittelgradiger Schwere.
Im Zusammenhang mit Zytokinfreisetzungen wurden gelegentlich schwere Nebenwirkungen wie Bronchospasmen, Hypoxie, Synkope, Lungeninfiltrat, akutes Atemwegssyndrom (ARDS), Atemstillstand, Myokardinfarkt, Arrhythmien, akute Herzinsuffizienz und Herzstillstand in seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang beobachtet.
Akute infusionsbedingte Wirkungen treten meist in der ersten Therapiewoche auf und klingen danach deutlich ab. Infusionsbedingte Wirkungen 3. oder 4. Grades (gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events-CTCAE) sind gelegentlich nach der ersten Therapiewoche vorgekommen. Schwere anaphylaktische oder Überempfindlichkteitsreaktionen wie anaphylaktischer Schock und Angioödeme wurden selten nach MabCampath-Therapie beschrieben. Die Symptome können durch eine Prämedikation und Dosiseskalation gelindert oder ganz vermieden werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Bei Patienten mit einer Erstlinientherapie wurde während der Behandlungszeit über die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) von Schweregrad 3 berichtet: Ereignisse in Zusammenhang mit dem Auftreten von Zytomegalovirus (CMV) (Infektion/Virämie) sowie eine Pneumonie wurden häufig angegeben. Folgende UAWs wurden gelegentlich angegeben: Bronchopneumonie, Tinea corporis, genitale Candidiasis, Sepsis, Tuberkulose und Harntraktinfektion. Arzneimittelbedingte Infektionen oder parasitäre Erkrankungen von Schweregrad 4 wurden nicht angegeben.
Bei vorbehandelten Patienten wurden Infektionen 3. oder 4. Grades sehr häufig (28%) beschrieben, einschliesslich Herpes-simplex- und Pneumonieinfektionen 3. oder 4. Grades. Opportunistische Infektionen einschliesslich Pneumocystis-jirovecii -Pneumonie (PCP), CMV, Aspergillus -Pneumonie und Herpes zoster treten häufig auf. Eine rhinozerebrale Mucormykose wurde gelegentlich beschrieben.
Andere schwere, manchmal tödlich verlaufende virale (z.B. Adenovirus, Parainfluenza, Hepatitis B, progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]), bakterielle (inkl. Tuberkulose und atypische Mykobakteriose, Nokardiose), Protozoeninfektion (z.B. Toxoplasma gondii) und durch Pilze verursachte Infektionen einschliesslich der Reaktivierung von latenten Infektionen wurden während der PMS Phase beobachtet.
Bei keinem der Patienten mit PCP oder Herpes zoster war eine Infektionsprophylaxe durchgeführt worden. Eine solche Prophylaxe scheint das Risiko von Infektionen mit opportunistischen Erregern wirksam zu senken (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die andauernde Abnahme von T-Lymphozyten, die bei MabCampath-Therapie auftreten kann, kann ein erhöhtes Risiko darstellen und zur Reaktivierung eines latenten Epstein-Barr-Virus (EBV) führen. Eine EBV-Infektion und damit einer EBV-bedingten lymphoproliferativen Erkrankung wurde in seltenen Fällen bei abwehrgeschwächten Patienten beobachtet.
Störungen des Blutes und des Lymphsystems
Keine Nebenwirkungen bei Panzytopenie/Knochenmarkhypoplasie wurden bei Patienten mit einer Erstlinientherapie mit Mab‐Campath beobachtet.
Bei vorbehandelten Patienten wurden schwere Blutungsreaktionen häufig beschrieben. Eine Panzytopenie wurde häufig beschrieben und kann den Schweregrad 3 oder 4 bzw. eine hochgradige Ausprägung erreichen.
Störungen des Immunsystems
Bei Patienten mit einer Erstlinientherapie mit MabCampath wurde weder eine autoimmune Thrombozytenpenie entwickelt noch wurden Nebenwirkungen einer autoimmunen hämolytischen Anämie beschrieben.
Autoimmune Erscheinungen wurden gelegentlich während oder nach einer MabCampath-Behandlung beschrieben. Hierbei handelt es sich um Krankheiten wie die hämolytische autoimmune Anämie, die autoimmune Thrombozytopenie, die aplastische Anämie, das Guillain-Barré-Syndrom und seine chronischen Formen sowie die chronisch-entzündliche demyelierende Polyradioculoneuropathie. In seltenen Fällen können diese lebensbedrohlich oder fatal sein.
Der Coombs-Test ist häufig positiv.
Auch über eine tödliche GvHD (graft versus host disease, Transplantat-Wirt-Reaktion) im Zusammenhang mit Transfusionen von unbestrahlten Blutprodukten ist berichtet worden.
Tumor-Lyse-Syndrom
Über ein Tumor-Lyse-Syndrom mit tödlichem Ausgang wurde in seltenen Fällen berichtet.
Störungen des Nervensystems
Über intrakraniale Blutungen mit tödlichem Ausgang wurde bei Patienten mit Thrombozytopenie in seltenen Fällen berichtet.
Herzerkrankungen
Kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie und eine reduzierte Auswurffraktion wurden gelegentlich bei Patienten, die zuvor mit potenziell kardiotoxischen Substanzen behandelt wurden, beschrieben.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC Code: L01XC04
Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
Alemtuzumab ist ein gentechnologisch hergestellter, in CHO (Chinesische Hamster Ovary) Zellen exprimierter, humanisierter monoklonaler IgG1-Kappa-Antikörper, der sich spezifisch an ein 21–28 kD-Glykoprotein (CD52) an der Zelloberfläche von Lymphozyten bindet, das primär an der Oberfläche von normalen und malignen B- und T-Lymphozyten im peripheren Blut exprimiert wird. Alemtuzumab wurde durch Insertion von sechs komplementarität-determinierenden Regionen eines monoklonalen IgG2a-Antikörpers von der Ratte in ein menschliches IgG1-Immunglobulinmolekül hergestellt.
Alemtuzumab bewirkt die Lyse von Lymphozyten, indem es sich an CD52, ein hoch exprimiertes, nicht modulierendes Antigen bindet, das an der Oberfläche praktisch aller B und T-Lymphozyten sowie von Monozyten, Thymozyten und Makrophagen zu finden ist. Der Antikörper führt durch Komplementfixierung und eine antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität zur Lyse der Lymphozyten. Das Antigen ist auf einem kleinen Teil (<5%) von Granulozyten, nicht jedoch auf Erythrozyten oder Thrombozyten anzutreffen. Alemtuzumab scheint die hämatopoetischen Stammzellen oder Vorläuferzellen nicht zu schädigen.
Klinische Studien
Patienten mit einer Erstlinientherapie bei B-CLL
Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabCampath wurden in einer offenen randomisierten Phase-3-Vergleichsstudie bei therapiebedürftigen (bisher unbehandelten) Patienten mit B-CLL im Rai-Stadium I–IV evaluiert (Studie 4). MabCampath erwies sich im Hinblick auf den primären Endpunkt, die progressionsfreie Überlebensdauer (PFS), Chlorambucil überlegen (siehe Abbildung 1).
Abbildung 1: Progressionsfreie Überlebensdauer in der Studie zur Erstlinientherapie (aufgeschlüsselt nach Behandlungsgruppe)
Die sekundären Endpunkte waren die Vollremissionsraten (CR) und Gesamtremissionsraten (CR oder Teilremission [PR]) nach den NCIWG-Kriterien von 1996, die Remissionsdauer, die Zeit bis zu einer anderen Behandlung und die Sicherheit in den beiden Behandlungsarmen.
Zusammenfassung der Patientenpopulation mit Erstlinientherapie und der Ergebnisse (Studie 4):Unabhängige Überprüfung der Remissionsrate und –dauer
MabCampath Chlorambucil p-Wert
n= 149 n= 148
Median des 59 60 Nicht zu
Alters in treffend
Jahren
Rai-Krankheits- 33,6% 33,1% Nicht zustadium III/IV treffend
Gesamtremissionsrate 83,2% 55,4% <0,0001*
Vollremission 24,2% 2,0% <0,0001*
Minimale Rest- 7,4% 0,0% <0,0008*
erkrankung (MRD)
MabCampath Chlorambucil p-Wert
n= 149 n= 148
negativ****
Teilremission 59,1% 53,4% Nicht zu
treffend
Remissions- N= 124 N= 82 Nicht zudauer**, CR treffend
oder
PR (Monate) 16,2 12,7
Kaplan-Meier (11,5, (10,2,
Median(95% 23,0) 14,3)
Konfidenzintervall)
Zeit bis zu 23,3 14,7 0,0001***
einer anderen
Behandlung
(Monate) (20,7, (12,6,
Kaplan-Meier 31,0) 16,8)
Median (95%
Konfidenzintervall)* Pearson-Chi-Test oder exakter Test.** Dauer der besten Remission.*** Lograngtest stratifiziert nach Rai-Gruppe (Stadium I–II vs. III–IV).**** Mit 4-Farben-Flowzytometrie bestimmt.Zytogenetische Analysen bei B-CLL-Patienten mit Erstlinientherapie
Es erweist sich immer mehr, dass das zytogenetische Profil bei B-CLL wichtige Informationen zur Prognose liefert und prädiktiv für das Ansprechen auf bestimmte Therapien sein kann. Bei 82% der in Studie 4 erstmals behandelten Patienten (n= 282), von denen zytogenetische Ausgangsdaten (FISH) vorlagen, wurden Chromosomenaberrationen festgestellt, während bei 18% der Karyotyp normal war. Die Chromosomenaberrationen wurden nach dem hierarchischen Modell von Döhner kategorisiert. Unter den erstmals behandelten Patienten, die entweder mit MabCampath oder Chlorambucil behandelt wurden, waren 21 Patienten mit 17p-Deletion, 54 Patienten mit 11q-Deletion, 34 Patienten mit einer Trisomie 12, 51 Patienten mit normalem Karyotyp und 67 Patienten mit einer einzelnen 13q-Deletion.
Die Gesamtremissionsrate (ORR) war bei den Patienten mit einer 11q-Deletion oder einer einzelnen 13q-Deletion unter der Behandlung mit MabCampath höher als unter Chlorambucil (87% vs. 29%; p <0,0001 bzw. 91% vs. 62%; p= 0,0087). Bei den mit MabCampath behandelten Patienten mit 17p-Deletion zeigte sich ein Trend zu einer höheren ORR (64% vs. 20%; p= 0,0805). Vollremissionen waren auch häufiger bei den mit MabCampath behandelten Patienten mit einer einzelnen 13q-Deletion (27% vs. 0%; p= 0,0009). Die mediane PFS war bei den mit MabCampath behandelten Patienten mit einzelner 13q-Deletion länger (24,4 vs. 13,0 Monate; p= 0,0170 stratifiziert nach Rai-Stadium). Bei den Patienten mit 17p-Deletion, Trisomie 12 und normalem Karyotyp wurde ein Trend zu einer längeren PFS beobachtet, der wegen der geringen Fallzahl jedoch keine Signifikanz erreichte.
Bestimmung von CMV mit PCR
In der randomisierten, kontrollierten Studie zur Erstlinientherapie (Studie 4) wurden die Patienten im MabCampath-Arm von Behandlungsbeginn bis –ende wöchentlich mit einem PCR-Test (Polymerasekettenreaktion) auf CMV untersucht. In den ersten beiden Monaten nach der Therapie erfolgte diese Untersuchung alle 2 Wochen. In dieser Studie wurden positive Ergebnisse für CMV ohne Symptomatik bei 77/147 (52,4%) der mit MabCampath behandelten Patienten angegeben; eine symptomatische CMV-Infektion wurde seltener, d. h. bei 23/147 mit MabCampath behandelten Patienten (16%) festgestellt. Im MabCampath-Arm erhielten 36/77 (46,8%) der Patienten mit asymptomatischem PCR-positivem Auftreten von CMV eine antivirale Therapie und bei 47/77 (61%) dieser Patienten wurde die MabCampath-Therapie unterbrochen. Das Vorliegen eines positiven PCR-Ergebnisses bei asymptomatischen Auftreten von CMV oder einer symptomatischen PCR-positiven CMV-Infektion während der Behandlung mit MabCampath hatte keine messbaren Auswirkungen auf die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS).
Vorbehandelte B-CLL-Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabCampath wurden in einer multizentrischen, offenen, nicht vergleichenden Studie (Studie 1) bei 93 Patienten mit chronischer lymphatischer B-Zell Leukämie (B-CLL) untersucht, welche zuvor mit Alkylanzien behandelt worden waren und welche auf eine Behandlung mit Fludarabin nicht angesprochen hatten. Das Nichtansprechen auf eine Fludarabin Behandlung wurde definiert als: Mangel an objektiver partieller (PR, partial response) oder vollständiger (CR, complete response) Response auf mindestens ein Fludarabin enthaltendes Behandlungsschema, das Fortschreiten der Krankheit (PD, progressive disease) während einer Fludarabin Behandlung oder ein Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis Fludarabin. Die Patienten wurden schrittweise auf eine Erhaltungsdosis von 30 mg MabCampath intravenös, dreimal pro Woche während 4 bis 12 Wochen, eingestellt. Die Patienten erhielten eine Prämedikation vor der Infusion und eine anti- Pneumocystis jirovecii (carinii) und anti- Herpes Prophylaxe während der Behandlung und während mindestens 2 weiteren Monaten nach der letzten MabCampath Dosis.
In zwei supportiven, multizentrischen, offenen, nicht vergleichenden Studien mit MabCampath wurden insgesamt 56 Patienten mit B-CLL eingeschlossen (Studie 2 und 3). Diese Patienten waren früher mit Fludarabin oder anderen Chemotherapien behandelt worden. In den Studien 2 und 3 betrug die Erhaltungsdosis von MabCampath 30 mg dreimal wöchentlich mit Behandlungszyklen von 8 bzw. 6 Wochen Dauer. In diesen Studien wurden leicht unterschiedliche Dosiseskalationsschemen gewählt. Die Prämedikation zur Verbesserung der Infusionsreaktion und die anti- Pneumocystis jirovecii (carinii) und anti- Herpes Prophylaxe waren freiwillig.
Objektive Tumor Ansprechraten (Objective tumor response rates) und Dauer des Ansprechens wurden mittels den «NCI Working
Group Response Criteria» (1996) bestimmt. Ein Vergleich der Patienteneigenschaften und die Resultate für jede dieser Studien
sind nachfolgend zusammengefasst. Die Zeit-Parameter, ausser jene für die Dauer des Ansprechens, wurden ab Behandlungsbeginn der MabCampath Therapie berechnet.
Die Wirksamkeit von MabCampath wird anhand der allgemeinen Remissions- und Überlebensrate bestimmt. In der folgenden Tabelle sind die Daten von drei nicht kontrollierten Studien mit B-CLL Patienten zusammengefasst:
Parameter um die Studie 1 Studie 2 Studie 3
Wirksamkeit zu
bestimmen
Anzahl der (N= 93) (N= 32) (N= 24)
Patienten
Diagnostische B-CLL Pa- B-CLL Pa- B-CLL Pa
Gruppe tienten, tienten, tienten,
die zuvor die auf (ein
mit einem eine Be- schliess
Alkylanz handlung lich ein
behandelt mit kon- PLL Pati
worden ventio- ent), die
waren und nellen auf eine
auf Be- Chemothe- Behandlung
handlung rapeutika mit Flu
mit Flu- nicht an- darabin
darabin gespro- nicht an
nicht chen ha- gesprochen
ange- ben oder haben oder
sprochen rückfäl- rückfällig
haben lig wurden wurden
Median des Alters
in Jahren (Bereich) 66 (32–86) 57 (46–75) 65 (44–77)
Median der Anzahl
der vorangehenden
Behandlungen
(Bereich) 3 (2–7) 3 (1–10) 3 (1–8)
Vorangehende Therapien:
Alkylanzien 100% 100% 92%
Fludarabin 100% 34% 100%
Krankheitscharakteristik
Rai Stage
III/IV-Krankheit 76% 72% 71%
B-Symptome 42% 31% 21%
Gesamtremissionsrate
(95% Vertrauens- 33% 21% 29%
intervall) (23%–43%) (8%–33%) (11%–47%)
Vollständige
Response 2% 0% 0%
Partielle
Response 31% 21% 29%
Mediane Dauer der
Response (Monate) 7 7 11
(95% Vertrauens-
intervall) (5–8) (5–23) (6–19)
Mediane Zeit bis zur
Response (Monate) 2 4 4
(95% Vertrauens-
intervall) (1–2) (1–5) (2–4)
Progressionsfreies
Überleben (Monate) 4 5 7
(95% Vertrauens-
intervall) (3–5) (3–7) (3–9)
Überlebensdauer (Monate)
(95% Vertrauensintervall)
Alle Patienten 16 26 28
(12–22) (12–44) (7–33)
Remissionspatienten 33 44 36
(26-NE*) (28-NE*) (36-NE*)* NE = nicht erreicht.