AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tamoxifenum ut Tamoxifeni citras.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 10 mg und 20 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms, palliative Therapie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Mammakarzinoms.

Dosierung/Anwendung

Adjuvante Therapie: 1× 20 mg täglich.

Palliative Therapie: 1× 20-40 mg täglich.
Bei adjuvanter Therapie wird eine Behandlung von 5 Jahren empfohlen. In wie weit eine länger dauernde Therapie von Nutzen ist, ist bisher nicht bekannt.
Bei schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen sollte eine Reduktion der Dosis vorgenommen werden. Bei fehlender Besserung ist die Behandlung abzubrechen.
Eine Dosisanpassung im Alter ist nicht notwendig.
Es liegen keine Daten vor für die Dosierung bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz.
Die Filmtabletten sollten immer bei gleicher Gelegenheit, z.B. beim Frühstück, eingenommen werden. Sie können vor, während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Kontraindikationen

Bei Schwangerschaft ist Tamec kontraindiziert. Vor der Behandlung prämenopausaler Frauen muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Tamec unterdrückt nur bei einem Teil der prämenopausalen Frauen die Menstruation; es sind somit geeignete, nicht-hormonelle, antikonzeptive Massnahmen zu ergreifen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Tamec darf bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder irgendeiner Komponente des Präparates nicht angewendet werden.
Tamec soll nicht an Kinder und Jugendliche verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine erhöhte Inzidenz von Endometriumkarzinom und Uterussarkom (meistens maligner Müller-Mischtumor) wurde im Zusammenhang mit einer Tamoxifen-Behandlung beschrieben. Der zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt, könnte jedoch im Zusammenhang mit der Östrogen-ähnlichen Wirkung von Tamoxifen stehen.
Alle Patientinnen, die während oder nach einer Tamec-Behandlung gynäkologische Symptome aufweisen, insbesondere über abnorme Blutungen klagen, sollten sofort untersucht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Wird Tamec in Kombination mit zytotoxischen Substanzen verabreicht, besteht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Zwischenfälle. Wird Tamec zusammen mit Antikoagulantien vom Cumarintyp verabreicht, so wird deren blutgerinnungshemmende Wirkung wesentlich gesteigert. Zu Beginn einer solchen Kombinationstherapie muss die Blutgerinnung der Patientin sorgfältig überwacht werden.
Der hauptsächliche Abbauweg von Tamoxifen beim Menschen ist die Demethylierung, katalysiert durch CYP3A4. In der Literatur wurde berichtet, dass der CYP-Induktor Rifampicin zu einer Reduktion des Tamoxifen-Plasmaspiegels führte.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen.
Nach Einnahme von Tamec wurde vereinzelt über spontane Aborte, Geburtsfehler und Absterben der Feten berichtet. Es konnte aber kein sicherer kausaler Zusammenhang gefunden werden.
Die Resultate der Reproduktionsstudien bei Ratten, Kaninchen und Affen deuten auf kein teratogenes Potential hin.
In Reproduktionsstudien mit Ratten zur Überprüfung der fetalen Entwicklung des Reproduktionstrakts wurden bei Tamoxifen ähnliche Veränderungen wie bei Östradiol, Ethinylestradiol, Clomifen und Diethylstibestrol (DES) beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Einige dieser Veränderungen, vor allem die vaginale Adenosis, wurden auch bei Frauen, die vorgeburtlich DES ausgesetzt waren, beobachtet; diese Frauen weisen ein Risiko von 1:1000 auf, ein Zervix- oder Vaginalkarzinom vom Klarzelltyp zu entwickeln. Bis anhin wurde nur wenigen Frauen während der Schwangerschaft Tamoxifen verabreicht, und es wurde über kein Auftreten von vaginaler Adenosis oder Zervix- bzw. Vaginalkarzinom nach pränataler Tamoxifen-Exposition berichtet.
Frauen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, während der Tamoxifen-Einnahme nicht schwanger zu werden, und sie sollten mechanische oder andere nicht-hormonelle Kontrazeptiva verwenden. Bei prämenopausalen Frauen muss vor Behandlungsbeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Die Frauen sollten auch auf mögliche Risiken für den Feten bei einer Schwangerschaft während der Tamoxifen-Einnahme und während zwei Monaten nach Therapieende aufmerksam gemacht werden.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Tamoxifen in die Muttermilch übertritt. Deshalb wird die Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen. Die Entscheidung, entweder abzustillen oder die Medikation aufzuschieben, muss von Fall zu Fall entschieden werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keinen Hinweis, dass Tamec das Reaktionsvermögen beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen herabsetzt.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen lassen sich in zwei Gruppen einteilen:

Pharmakologische Wirkungen
Häufig Hitzewallungen, gelegentlich Vaginalblutungen, Vaginalausfluss und/oder Pruritus vulvae und Verstärkung der Tumorsymptomatik.

Allgemeine unerwünschte Wirkungen
Häufig gastrointestinale Unverträglichkeit, Benommenheit und Flüssigkeitsretention, gelegentlich schwache Alopezie und Kopfschmerzen.
Es gibt Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz thromboembolischer Ereignisse, einschliesslich tiefe Venenthrombose und Lungenembolie, unter Tamec-Therapie. Wird Tamec in Kombination mit zytotoxischen Substanzen verabreicht, besteht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse.
Endometriose und andere Veränderungen des Endometriums wie Hyperplasie, Hypertrophie, Polypen und Karzinome wurden beschrieben.
Alle Patienten, die während oder nach der Tamec Behandlung gynäkologische Symptome aufweisen, insbesondere über abnorme Blutungen klagen, sollten sofort untersucht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine erhöhte Inzidenz von Endometriumkarzinom und Uterussarkom (meistens maligner Müller-Mischtumor) wurde beschrieben.
Es gab auch Berichte über das Auftreten von Myomen. In klinischen Studien wurde bei Tamoxifen-Einnahme über das Auftreten von anderen Tumoren, an anderen Stellen, ausserhalb von Endometrium und kontralateraler Brust, berichtet. Es konnte kein kausaler Zusammenhang mit der Therapie nachgewiesen werden. Die klinische Bedeutung bleibt unklar.
Unter Tamoxifen-Therapie wurden einige Fälle von Sehstörungen (einschliesslich vereinzelte Berichte über Korneaveränderungen) und Retinopathie gemeldet. Ebenso wurde über eine erhöhte Katarakt-Inzidenz berichtet.
Gelegentlich werden bei prämenopausalen Frauen zystische Vergrösserungen der Ovarien beobachtet.
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Angioödem, wurden gemeldet.
Es wurde über Hautausschläge berichtet, vereinzelt als Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder bullöses Pemphigoid auftretend.
Sehr selten wurde über interstitielle Pneumonie berichtet.
Gelegentlich entwickelten Patientinnen mit Knochenmetastasen zu Beginn der Behandlung eine Hyperkalzämie.
Gelegentlich wurde bei der Mammakarzinombehandlung eine Reduktion der Thrombozyten beobachtet, selten tiefer als auf 80-90'000/mm³. Es gab seltene Berichte über Leukopenien, welche nach der Einnahme von Tamoxifen aufgetreten sind. Diese traten z.T. in Kombination mit Anämie und/oder Thrombozytopenie auf. In seltenen Fällen wurde auch über Neutropenie berichtet, wobei diese teilweise schwerwiegend war.
Tamec ist mit Veränderungen der Leberenzymwerte in Zusammenhang gebracht worden und selten mit einer Reihe schwererer Leberveränderungen, einschliesslich Fettleber, Cholestasis und Hepatitis.
Im Zusammenhang mit Tamec wurde selten eine Erhöhung der Triglyzeride gemeldet. Einige dieser Fälle waren von einer Pankreatitis begleitet.

Überdosierung

Aus theoretischen Gründen ist mit verstärkten pharmakologischen Nebenwirkungen zu rechnen. Es gibt kein spezifisches Antidot, die Behandlung bleibt symptomatisch.
Am Tier zeigt Tamec bei 100-200facher Überdosierung Östrogenwirkung. Bei Behandlung mit 240-320 mg/Tag für über 17 Monate traten Veränderungen der Macula lutea und der Kornea auf, die zu Sehstörungen führten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BA01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Tamoxifen ist eine nichtsteroidale Wirksubstanz mit komplexer Funktion als Östrogen-Antagonist und als Östrogen-Agonist. Bei Patientinnen mit Mammakarzinom wirkt Tamoxifen primär als Antiöstrogen, welches die endogene Östrogenwirkung hemmt, wahrscheinlich indem es sich an Östrogenrezeptoren (ER) bindet. Es ist frei von androgenen Eigenschaften. Tamoxifen kann andererseits an verschiedenen Orten östrogenähnliche Effekte entfalten, einschliesslich an Endometrium (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), Knochen (Verringerung des postmenopausalen Knochenabbaus) und Blutlipiden (Verringerung von LDL-Cholesterin).

Klinische Wirksamkeit
Die Ansprechrate (response rate) bei Mammakarzinom in kontrollierten klinischen Studien ist ähnlich wie bei anderen hormonellen Massnahmen, doch zeichnet sich Tamoxifen durch weniger gravierende Nebenwirkungen aus.
Bei adjuvanter Therapie wurde mit Tamoxifen eine signifikante Reduktion der Rezidive und eine Verbesserung des 10-Jahre-Überlebens erreicht. Eine Dosiserhöhung auf über 20 mg erbrachte keine Verbesserung. Eine Therapiedauer von 5 Jahren zeigte bessere Ergebnisse als eine Therapie von 1-2 Jahren. Bei negativem ER-Status war die Erfolgsrate mit einer Reduktion der Relapsrate von 10% und einer Verbesserung der Mortalität von 6% deutlich niedriger. Andere Faktoren wie Alter oder zusätzliche Chemotherapie hatten keinen signifikanten Einfluss.
Bei Behandlung von fortgeschrittenem Mammakarzinom war das Ansprechen ER-positiver Tumore wesentlich besser als das ER-negativer Tumore (47% vs 10%).
Der Wirkmechanismus bei ER-negativen Tumoren ist bisher nicht geklärt.
Tamoxifen kann unabhängig vom Menopausenstatus verabreicht werden.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach peroraler Applikation von Tamoxifen wird die maximale Serumkonzentration innerhalb von 4-7 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tamoxifen wurde nicht geprüft.
Ein konstanter Blutspiegel (steady state ca. 300 ng/ml) wird nach 4 Wochen Therapiedauer mit einer Tagesdosis von 40 mg erreicht. Es scheint, dass keine Korrelation zwischen Plasmaspiegel und klinischem Ansprechen besteht.

Distribution
Tamoxifen ist zu über 99% an Serumalbumin gebunden.
Das Verteilungsvolumen in der Endphase (V2/F) ist ca. 1620 Liter, (berechnet an Hand von Daten nach peroraler Gabe).

Metabolismus
Der Metabolismus geschieht durch Hydroxylierung, Demethylierung und Konjugation und ist extensiv. Der Hauptmetabolit N-Desmethyltamoxifen besitzt gleiche biologische Aktivitäten wie Tamoxifen, 4-Hydroxytamoxifen ist 100 mal wirksamer als die Muttersubstanz. Das menschliche Cytochrom P450 System katalysiert den Metabolismus von Tamoxifen zu N-Desmethyltamoxifen und 4-Hydroxytamoxifen. N-Desmethyltamoxifen wird hauptsächlich durch CYP3A4 und 4-Hydroxytamoxifen überwiegend durch CYP2D6 (in geringem Mass auch über CYP2C9 und CYP3A4) metabolisiert.

Elimination
Die Ausscheidung erfolgt primär über die Fäzes in Form von Metaboliten. Für Tamoxifen wurde eine terminale Eliminationshalbwertszeit von ca. 7 Tagen errechnet, für den Hauptmetaboliten N-Desmethyltamoxifen beträgt sie ca. 14 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Tamoxifen bei Leber- und Niereninsuffizienz wurde nicht evaluiert.

Präklinische Daten

In einer Reihe von in vitro und in vivo Untersuchungen war Tamoxifen nicht mutagen. In einigen in vitro und in vivo Genotoxizitäts-Studien mit Nagetieren war Tamoxifen genotoxisch. In Langzeitstudien mit Ratten und Mäusen traten Gonaden- und Lebertumoren auf. Es konnte keine klinische Bedeutung dieser Befunde ermittelt werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel sollte nach Ablauf des auf der Packung mit «Exp.» angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel sollte bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Licht geschützt im Originalbehälter aufbewahrt werden.

Zulassungsvermerk

54989 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Ecosol AG, 8004 Zürich.

Stand der Information

Oktober 2002.