AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Metronidazolum.

Filmtabletten: Metronidazolum 250 resp. 500 mg; Hilfsstoffe.

Ovula: Metronidazolum 500 mg; Hilfsstoffe.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält: Metronidazolum 250 resp. 500 mg.
1 Ovulum enthält: Metronidazolum 500 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Flagyl eignet sich zur Behandlung von Infektionen, bei denen die Beteiligung anaerober Bakterien nachgewiesen oder vermutet wird, unter Berücksichtigung des angegebenen Wirkspektrums von Metronidazol.
Flagyl Filmtabletten werden eingesetzt bei Amöbiasis (intestinalis und hepatica), Trichomonadeninfektionen im Urogenitaltrakt, Gardnerella vaginalis-Infektionen und Lambliasis.
Flagyl Ovula können eingesetzt werden zur Unterstützung der oralen Behandlung der Trichomoniasis.
Da Metronidazol gegen aerobe Bakterien unwirksam ist, sollte bei solchen Infektionen oder bei aerob-anaeroben Mischinfektionen zusätzlich ein geeignetes Chemotherapeutikum eingesetzt werden.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Filmtabletten

Gardnerella-vaginalis-Vaginitis (unspezifische Vaginose)
Es sind zwei Behandlungsarten möglich:
Entweder täglich 1,0–1,5 g Metronidazol (= 2–3 Filmtabl. zu 500 mg) während 5–7 Tagen oder
2,0 g Metronidazol (= 4 Filmtabletten zu 500 mg) in einer Einnahme am 1. Tag, gefolgt von einer zweiten gleichen Dosis (2,0 g = 4 Filmtabl. zu 500 mg) am 3. Tag.
Die gleiche Therapie ist für den Partner zu empfehlen.

Trichomonadenbefall; Trichomonas-Urethritis und Trichomonas-Vaginitis
Es sind zwei Behandlungsarten möglich:
Kurztherapie (Einmaldosis):
2,0 g Metronidazol (= 4 Filmtabl. zu 500 mg) in einer Dosis bevorzugt am Abend einnehmen, oder
Standardtherapie (10 Tage): Während 10 Tagen morgens und abends je 1 Filmtabl. zu 250 mg Metronidazol einnehmen.
Zur Vermeidung einer Reinfektion sollte der Partner stets mit der gleichen oralen Dosis mitbehandelt werden.

Amöbiasis
Erwachsene: 3–4× tägl. 1 Filmtabl. zu 500 mg Metronidazol.

Kinder: 40 mg Metronidazol/kg KG, aufgeteilt in 3–4 Teildosen. (Anmerkung: eine andere, angepasste Darreichungsform ist erforderlich.)

Behandlungsdauer: 7–10 Tage bei akuter Darm- und Leber-Amöbiasis.

Lambliasis
Kurzbehandlung an 5 aufeinanderfolgenden Tagen:

Erwachsene: 3× tägl. 1 Filmtabl. zu 250 mg Metronidazol.

Kinder: 15 mg Metronidazol/kg KG, aufgeteilt in 3 Teildosen. (Anmerkung: eine andere, angepasste Darreichungsform ist erforderlich.)
Bei Bedarf kann die Kur nach 8 Tagen Pause wiederholt werden.

Anaerobier-Infektionen
1,5 g Metronidazol täglich in 3 Teildosen (= 3× tägl. 1 Filmtabl. zu 500 mg), eventuell mit einem gegen Aerobier wirksamen Mittel kombiniert. Die minimale Therapiedauer beträgt im Allgemeinen 10 Tage.
Therapiedauer über 10 Tage, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Ovula
Trichomoniasis: Zur unterstützenden Behandlung der oralen Standardtherapie während 10 Tagen, während 10–20 Tagen abends je ein Ovulum zu 500 mg Metronidazol tief in die Scheide einführen.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Niereninsuffizienz
Bei Niereninsuffizienz kann Flagyl in normaler Dosierung angewendet werden. Bei gleichzeitiger Hämodialyse ist allerdings die verkürzte Halbwertszeit von Metronidazol zu beachten. Eine zusätzliche Dosis nach Hämodialyse kann dadurch notwendig werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min ohne Hämodialyse kommt es zur Akkumulation von Metronidazol-Metaboliten. Diese können mit Hilfe von Hämodialyse rasch beseitigt werden; Peritonealdialyse ist nicht wirksam.

Leberinsuffizienz
Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Dosis zu reduzieren und die Plasmakonzentration zu überwachen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Imidazolderivate.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Behandlung mit hohen Dosen und Blutbildanomalien ist eine regelmässige biologische und klinische Kontrolle angezeigt.
Falls aus zwingenden Gründen Flagyl länger als die empfohlene Dauer (Therapiedauer über 10 Tage) verabreicht werden muss, sollten in regelmässigen Abständen Blutbildkontrollen, insbesondere Zählung der Leukozyten, durchgeführt werden. Zudem soll der Patient beobachtet werden, ob unerwünschte Wirkungen, wie periphere und zentrale Neuropathien (z.B. Parästhesie, Ataxie, Schwindel, Krampfanfälle), auftreten.

Blutsystem: Bei Patienten mit Blutdyskrasien in der Anamnese ist vor und nach Behandlung, v.a. bei wiederholten Therapien, eine Kontrolle der Leukozytenzahl durchzuführen.

Niereninsuffizienz und Hämodialyse: siehe spezielle Dosierungsanweisungen im Kapitel «Dosierung/Anwendung».

Leberinsuffizienz: Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Dosis zu reduzieren und die Plasmakonzentration zu überwachen. Flagyl sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einer hepatischen Enzephalopathie verabreicht werden.

Nervensystem: Aktive und schwere Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems können sich unter Metronidazol verschlechtern, weshalb Metronidazol mit Vorsicht einzusetzen ist. Bei Auftreten von peripheren Neuropathien, Ataxie, Schwindel oder geistiger Verwirrung ist die Behandlung abzubrechen.

Lithiumtherapie: Über Lithiumretention begleitet von Anzeichen einer möglichen Nierenschädigung wurde berichtet bei Patienten, die gleichzeitig Lithium und Metronidazol erhielten. Eine Lithiumtherapie ist deshalb zu reduzieren oder abzusetzen, bevor mit Flagyl behandelt wird. Bei Patienten unter Lithiumtherapie sollten bei Gabe von Metronidazol die Lithium-Plasmakonzentration sowie die Kreatinin- und Elektrolytwerte überwacht werden.

Alkohol: Wegen des Antabus-Effektes (Flush, Erbrechen, Tachykardie) von Metronidazol ist der Patient anzuweisen, während der Therapie mit Flagyl und am Tag danach auf alkoholische Getränke und auf Medikamente, die Alkohol enthalten, zu verzichten.

Candidiasis: Unter Behandlung mit Flagyl kann sich eine bestehende Candidiasis verschlimmern.

Karzinogenese/Mutagenese: Aufgrund positiver Befunde von Metronidazol in Mutagenitäts- und Karzinogenitätstests, sollte eine Überschreitung der empfohlenen Therapiedauer sorgfältig überdacht werden (siehe Kapitel «Präklinische Daten»).

Latexkompatibilität: Siehe Kapitel «Sonstige Hinweise».

Interaktionen

Metronidazol kann die Wirkung oraler Gerinnungshemmer (wie Warfarin) verstärken. Gegebenenfalls sollte die Thromboplastinzeit kontrolliert und die Dosierung des Antikoagulans angepasst werden.
Gleichzeitige Gabe von Disulfiram (Antabus) kann psychotische Reaktionen hervorrufen (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen»).
Gleichzeitige Gabe von Phenobarbital oder Phenytoin und von anderen Enzyminduktoren senkt die Serumhalbwertszeit von Metronidazol.
Enzyminhibitoren (z.B. Cimetidin) erhöhen die Serumhalbwertszeit von Metronidazol.
Lithium-Plasmaspiegel können durch Metronidazol erhöht werden. Über Interaktionen zwischen Flagyl und Lithiumtherapie resp. Alkohol siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Metronidazol und Ciclosporin besteht das Risiko von erhöhten Ciclosporin-Serumspiegeln. Falls eine Kombination dieser beiden Arzneimittel notwendig ist, sollten der Serumspiegel von Ciclosporin und das Serumkreatinin überwacht werden.
Metronidazol reduziert die Clearance von 5-Fluorouracil und erhöht so dessen Toxizität.
In Kombination mit Busulfan wurde eine erhöhte Toxizität von Busulfan berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Busulfan und Metronidazol wird daher nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Metronidazol besitzt eine gute Gewebegängigkeit, so dass die Placenta keine Schranke darstellt. Der Gehalt in der Muttermilch ist hoch (mehr als 50% des Serumwertes).
Die Sicherheit einer Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend belegt. Insbesondere für die Frühschwangerschaft liegen widersprüchliche Berichte vor. Einige Studien haben Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate ergeben. Das Risiko möglicher Spätfolgen, einschliesslich des kanzerogenen Risikos, ist bisher nicht geklärt. Die Anwendung im 1. Trimenon ist kontraindiziert. Im 2. und dritten Trimenon ist Metronidazol nur anzuwenden, wenn dies klar erforderlich ist.
Im Falle einer uneingeschränkten Anwendung von Nitroimidazolen durch die Mutter besteht für das Ungeborene bzw. Neugeborene das Risiko einer Krebsauslösung oder Erbgutschädigung. Gesicherte Hinweise für eine Schädigung des Embryos oder Feten gibt es bislang nicht.
Während der Anwendung von Flagyl soll nicht gestillt werden (bis zu 24 Stunden nach der letzten Einnahme).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Flagyl verschiedene Störungen des Nervensystems und der Augen bewirken kann (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»), kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen von Flagyl sind in der Regel dosisabhängig.

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr selten treten hämatologische Störungen auf. Berichtet wurde über Fälle mit Leukopenie, Agranulozytose, Neutropenie, Thrombozytopenie, Knochenmarkdepression. In diesen Fällen soll die Therapie abgesetzt werden.

Störungen des Immunsystems
Als Überempfindlichkeitsreaktionen wurden gemeldet:

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Flush, Urtikaria, Fieber, Angioödem.

Sehr selten: anaphylaktischer Schock und pustuläre Ausschläge.

Psychiatrische Störungen
Selten: psychotische Störungen einschliesslich Verwirrtheit und Halluzinationen.

Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: periphere Neuropathien wie z.B. Sensibilitätsstörungen, Schwindel, Depression, Schlaflosigkeit, Schwächegefühl und Ataxie.

Selten: Konvulsionen.
Patienten sollten auf die mögliche Gefahr von schwerwiegenden zentralnervösen Nebenwirkungen aufmerksam gemacht werden und sie sollten angewiesen werden, die Therapie abzubrechen und den Arzt aufzusuchen.

Augenleiden
Es wurde über seltene Fälle von vorübergehenden Sehstörungen wie Diplopie und Myopie berichtet.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Oberbauchschmerzen, Durchfall.

Gelegentlich: Erbrechen, orale Schleimhautentzündung, Geschmacksstörungen, Anorexie.

Selten: pseudomembranöse Kolitis.
Beim Auftreten andauernder Durchfälle ist das Präparat sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie (Vancomycin) einzuleiten. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in diesem Fall kontraindiziert.
Über seltene und reversible Fälle von Pankreatitis wurde berichtet.

Funktionsstörungen der Leber und Galle
Es wurde über sehr seltene Fälle von reversiblen abnormen Leberfunktionstests und cholestatischer Hepatitis, manchmal mit einer Gelbsucht verknüpft, berichtet.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Selten: Dysurie, Cystitis, Harninkontinenz und Candida Superinfektion im Genitalbereich.
Eine mögliche Dunkelfärbung des Urins wird durch einen Metronidazol-Metaboliten verursacht.

Reaktionen an der Applikationsstelle
Gelegentlich kann nach Applikation von Ovula Brennen und Juckreiz in der Scheide auftreten.

Überdosierung

Nach Einmaldosen von bis zu 15 g Metronidazol in suizidaler Absicht wurden Übelkeit, Erbrechen, Hyperreflexie, Ataxie, Tachykardie, Atemnot und Desorientierung beobachtet. Todesfälle sind nicht beschrieben.
Behandlung: Es gibt kein spezifisches Antidot für Metronidazol. Bei akuter Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung (Magenspülung, Aktivkohle, Hämodialyse) einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Codes: P01AB01, G01AF01

Wirkungsmechanismus
Metronidazol, ein synthetisches Nitroimidazolderivat, ist aktiv gegen die meisten obligat anaeroben Bakterien und gegen Protozoen. Seine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung entfaltet Metronidazol durch eine Synthesehemmung der Nukleinsäuren in empfindlichen Bakterien und Protozoen. Der bakterizide Effekt erstreckt sich auf folgende Bakterien und parasitäre Protozoen:

Empfindliche Keime: Bacteroides-Arten (inkl. B. fragilis), Fusobakterien, Peptokokken, Peptostreptokokken, Veillonella sowie Clostridien und Eubakterien, Campylobacter fetus, Gardnerella vaginalis. Die MHK für empfindliche anaerobe Bakterien liegen zwischen 0,1 und 8 µg/ml.

Mässig empfindliche Keime: Actinomyceten, Propionibakterien (MHK 8–16 µg/ml).

Nicht empfindliche Keime: Aerobe und fakultativ anaerobe Erreger (MHK >16 µg/ml).

Empfindliche Parasiten: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis (MHK <3 µg/ml); Giardia intestinalis (MHK 0,8–32 µg/ml); Balantidium coli.

Resistenzen: Innerhalb der Nitroimidazol-Gruppe herrscht komplette Kreuzresistenz. Selten sind resistente Stämme von Trichomonas vaginalis sowie – im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie – resistente Stämme von Bact. fragilis und anderen anaeroben Bakterien aufgetreten.

Pharmakokinetik

Absorption
Metronidazol wird zu mindestens 80% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Nach einmaliger oraler Verabreichung von 250 mg, 500 mg resp. 2 g Metronidazol werden innerhalb von 1–3 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von 4,6–6,5 µg/ml, 11,5– 13 µg/ml resp. 30–45 µg/ml erreicht. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist die Resorption etwas verzögert, jedoch nicht verringert.
Die vaginale Resorption ist langsamer als die nach oraler Gabe; ca. 20% der verabreichten Menge sind systemisch verfügbar.

Distribution
Die Plasmaproteinbindung ist gering (unter 20%). Metronidazol diffundiert rasch in fast alle Gewebe und findet sich vor allem in Lungen, Nieren, Leber, Haut, Galle, Zerebrospinalflüssigkeit, Speichel, Samenflüssigkeit und Vaginalsekret; es passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.

Metabolismus
30–60% einer oralen Dosis werden in der Leber metabolisiert; der Hauptmetabolit besitzt ebenfalls eine gewisse Wirkung gegen Bakterien und Protozoen.

Elimination
Die Ausscheidung erfolgt zur Hauptsache über die Niere (bis 80% innert 48 Stunden), vor allem als Metaboliten. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 6–8 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz: Die Plasmahalbwertszeit bleibt unverändert. Unter Hämodialyse ist sie auf 2½ Stunden verkürzt. Mit zunehmendem Alter sinkt die renale Ausscheidung.

Leberinsuffizienz: Die Plasmahalbwertszeit kann verlängert sein.

Präklinische Daten

Karzinogenese/Mutagenese
Metronidazol wies eine karzinogene Wirkung bei Mäusen und Ratten auf. Ähnliche Studien bei Hamstern jedoch zeigten negative Resultate und grosse epidemiologische Studien an Menschen haben keinen Beweis für ein erhöhtes karzinogenes Risiko geliefert.
Metronidazol war ausserdem bei in-vitro Tests mit Bakterien mutagen. In-vitro Studien mit Säugetierzellen, als auch in-vivo Studien mit Nagetieren und Menschen, haben aber einen ungenügenden Beweis für eine mutagene Wirkung von Metronidazol erbracht.

Reproduktionstoxizität
Tierversuche haben bei Ratten bis zu Dosen von 200 mg/kg Körpergewicht und bei Kaninchen bis zu 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag keine teratogenen Effekte oder andere embryotoxischen Wirkungen ergeben.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilität
Die Grundmasse von Flagyl-Ovula kann mit gewissen Latexprodukten (z.B. Vaginaldiaphragma, Präservative) reagieren und dessen Stabilität (Reissfestigkeit) herabsetzen.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Metronidazol beeinflusst SGOT- und SGPT-Bestimmungen, welche auf einer UV-Absorptionsabnahme aufgrund der Oxidation von NADH zu NAD beruhen. Es resultieren zu tiefe SGOT- und SGPT-Werte.

Haltbarkeit
Flagyl darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren. Vor Licht schützen.

Zulassungsnummer

26313, 26314 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1217 Meyrin/GE.

Stand der Information

September 2008.