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Information professionnelle sur Norvir®:AbbVie AG
Information professionnelle complèteDDDimprimé 
Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour

Composition

Principe actif: Ritonavirum.
Excipients
Comprimé filmé: Excipiens pro compresso.
Sirop: Ethanolum 43,2% v/v, Saccharinum, Aromatica, Color: orangé jaune S (E 110), excip. ad. sirup.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé filmé: 100 mg.
Sirop: 80 mg pro ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Norvir est indiqué en combinaison avec d’autres antirétroviraux pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 (adultes et enfants à partir d’un mois).
Chez les patients traités par inhibiteurs de la protéase, l’emploi du ritonavir doit se baser sur l’examen individuel virologique des résistances et l’histoire thérapeutique du patient.

Posologie/Mode d’emploi

En général: il convient de consulter toute l’information professionnelle et clinique des inhibiteurs de la protéase administrés en association avec une dose réduite de ritonavir (voir aussi la rubrique «Le ritonavir en tant que booster pharmacocinétique des autres IP»).
Le ritonavir ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement des infections par le VIH.
Prendre Norvir comprimés filmés et sirop de préférence pendant les repas. Il faut avaler les comprimés entiers, sans les mâcher, ni les couper ou les broyer.
Utilisation chez les adultes
Traitement antirétroviral (sirop)
La posologie recommandée de Norvir sirop est de 600 mg de ritonavir deux fois par jour (7,5 ml de sirop).
Une augmentation progressive de la dose de ritonavir au début du traitement peut contribuer à améliorer la tolérance. Le traitement devrait être initié à raison de 300 mg (3,75 ml) deux fois par jour pendant 3 jours, puis titré par paliers de 100 mg (1,25 ml) deux par jour pour atteindre 600 mg deux fois par jour en l’espace de 14 jours. Les patients ne doivent pas recevoir 300 mg deux fois par jour pendant plus de 3 jours.
Thérapie combinée chez les adultes qui contient un seul inhibiteur de la protéase (IP)
Le traitement doit commencer par une période de 3 jours à 300 mg (3,75 ml de sirop) deux fois par jour et augmenter en 14 jours par incréments de 100 mg (1,25 ml de sirop) deux fois par jour pour atteindre 600 mg deux fois par jour. La posologie de 300 mg deux fois par jour ne doit pas durer plus de 3 jours.
Thérapie combinée qui contient deux IP
L’expérience clinique acquise avec une bithérapie comportant des doses thérapeutiques du ritonavir et d’un autre inhibiteur de la protéase est limitée. Ritonavir inhibe fortement la métabolisation de la plupart des inhibiteurs de la protéase disponibles. Lorsqu’on envisage une bithérapie avec ritonavir, il faut tenir compte des interactions pharmacocinétiques et de l’information relative à la sécurité des médicaments impliqués. Dans ce groupe de médicaments, la résistance croisée est élevée. Il s’agit donc de combiner deux IP avec lesquels le chevauchement des résistances sera le plus faible possible. L’utilisation du ritonavir dans de tels schémas thérapeutiques doit s’orienter sur ces facteurs.
Le ritonavir en tant que booster pharmacocinétique des autres IP (comprimés filmés et sirop)
Les inhibiteurs suivants de la protéase VIH-1 ont été étudiés aux posologies indiquées avec le ritonavir pour améliorer la pharmacocinétique:
Utilisation chez les adultes
Amprénavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour.
Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Lopinavir en association avec ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ou 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour.
Darunavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez des patients préalablement traités par antirétroviraux (ART).
Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour chez des patients naïfs d’ART.
Utilisation chez les enfants (d’un âge supérieur à 1 mois)
La dose recommandée de Norvir sirop est de 350 mg/m² de surface corporelle, deux fois par jour. Il convient de commencer par une posologie de deux fois par jour 250 mg par m² de surface corporelle. Il est ensuite possible d’augmenter la posologie tous les 2 à 3 jours à raison de deux fois par jour 50 mg de ritonavir par m² de surface corporelle. La dose de 600 mg deux fois par jour ne doit pas être dépassée.
Si possible, utiliser pour Norvir sirop la seringue doseuse.
Pour atténuer le goût amer de Norvir sirop, il est possible de le mélanger à du chocolat au lait.
Recommandations posologiques pour les enfants

Surface corporelle* (m 2 )

Deux fois par jour 250 mg/m 2

Deux fois par jour 300 mg/m 2

Deux fois par jour 350 mg/m 2

0,25

0,8 ml (62,5 mg)

0,9 ml (75 mg)

1,1 ml (87,5 mg)

0,50

1,6 ml (125 mg)

1,9 ml (150 mg)

2,2 ml (175 mg)

1,00

3,1 ml (250 mg)

3,8 ml (300 mg)

4,4 ml (350 mg)

1,25

3,9 ml (312,5 mg)

4,7 ml (375 mg)

5,5 ml (437,5 mg)

1,50

4,7 ml (375 mg)

5,6 ml (450 mg)

6,6 ml (525 mg)

* La formule suivante permet de calculer la surface corporelle:
[BSA (m²)]² = (taille corporelle (cm) × poids (kg) / 3600).
Les recommandations posologiques pour les surfaces corporelles qui ne sont pas contenues dans le tableau ci-dessus peuvent être calculées avec l’équivalence suivante:
Pour calculer le volume à administrer (en ml), multiplier la surface corporelle par le facteur 3,1 si la posologie est de 250 mg/m², 3,8 si elle est de 300 mg/m² et 4,4 si elle est de 350 mg/m².
La quantité totale d’alcool et de propylène glycol dans les médicaments – y compris dans Norvir sirop (alcool 43,2% v/v; propylène glycol 26,57% m/v) – administrés aux enfants doit être respectée de sorte à éviter une toxicité de ces excipients (voir «Mises en garde et précautions»).
Instructions posologiques spéciales
Fonction rénale limitée
Il n’y a actuellement aucune donnée pour ce groupe de patients, l’utilisation de Ritonavir ne leur est donc pas recommandée. Etant donné que la liaison du ritonavir aux protéines est forte, une élimination significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale est improbable.
Fonction hépatique limitée
Pour les patients atteints d’un trouble léger à modéré de la fonction hépatique, aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»). Norvir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (voir «Contre-indications»).

Contre-indications

·Hypersensibilité connue au Ritonavir ou à un des excipients.
·Si le ritonavir est utilisé en combinaison avec d’autres inhibiteurs de la protéase, il faut également se référer à l’information professionnelle de ces inhibiteurs de la protéase, y compris leurs contre-indications.
·Trouble fonctionnel hépatique grave.
·Médicaments métabolisés par le CYP 3A4, 2D6 ou 2C9: bupropion, clozapine, péthidine, piroxicam.
·L’administration concomitante de ritonavir (à raison de 600 mg deux fois par jour) et de rifabutine est contre-indiquée. Il en résulte une augmentation des concentrations sériques de rifabutine (multipliées par 4) et de son métabolite, la 25-o-déacétyl-rifabutine (multipliées par 35). Un risque élevé d’effets secondaires y est associé, comprenant arthralgies, uvéite et leucopénies (voir «Interactions»).
·Pour l’utilisation de ritonavir 100 mg deux fois par jour avec le saquinavir et la rifabutine, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
Tableau des autres principes actifs contre-indiqués

Classe de médicament

Principe actif concerné

Commentaire clinique

Alphabloquants

Alfuzosine HCl

Hypotension

Antiarhythmiques

Amiodarone, Flécaïnide, Propafénone

Arythmies

Antimycotiques

Voriconazole

La prise simultanée de ritonavir (400 mg deux fois par jour et plus) et de voriconazole est contre-indiquée en raison de la baisse de la concentration plasmatique du voriconazole avec perte possible d'effet.

Antibiotiques

Acide fusidique

Augmentation des concentrations plasmatiques d’acide fusidique et de ritonavir, augmentation possible des effets indésirables associés à l'acide fusidique, tels qu'hépatite ou suppression médullaire

Antihistaminiques

Astémizol, terfénadine

Augmentation des concentrations plasmatiques d’astémizol et de terfénadine, d'où un risque plus élevé d'arythmies sévères dues à ces médicaments

Anti-tuberculosiques

Rifampicine (seulement lors d’administration concomitante avec saquinavir/ritonavir)rifabutine (seulement lorsque le ritonavir est donné 2 fois/jour à 600 mg)

Le saquinavir et le ritonavir ne doivent pas être administrés en même temps que la rifampicine en raison du risque d’hépatotoxicité sévère (reconnaissable aux valeurs élevées de transaminases hépatiques), lorsque les trois substances sont administrées en même temps (voir «Interactions»).

Alcaloïdes de l’ergot de seigle

Ergotamine, dihydroergotamine

Des rapports post-marketing ont associé la toxicité aiguë de l‘ergotamine – caractérisée par des vasospasmes et des ischémies tissulaires – à l’administration concomitante de ritonavir et d’ergotamine, dihydroergotamine, ergométrine, méthylergométrine

Produits phytothérapeutiques

Millepertuis

L’administration concomitante peut conduire à une diminution de la concentration de ritonavir et partant, à une baisse de la réponse virologique ainsi qu’à une possible résistance au ritonavir ou aux inhibiteurs de la protéase

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Simvastatine

Risque de myopathies et de rhabdomyolyse

Agonistes ß-adrénergiques à longue durée d’action

Salmétérol

Peut renforcer les effets cardiovasculaires qui ont été rapportés en relation avec le salmétérol.

Inhibiteurs de la PDE5

Sildénafil (seulement en traitement d’une hypertension artérielle pulmonaire (PAH), vardénafil

Risque accru d’effets secondaires associés au sildénafil/vardénafil (tels qu’hypotension, syncope)

Sédatifs/hypnotiques

Clorazépate,diazépam, flurazépam, midazolam, triazolam et zolpidem

Le ritonavir provoque vraisemblablement une forte augmentation des taux de ces calmants et somnifères métabolisés massivement, ce qui peut conduire à une sédation extrême et à une paralysie respiratoire.

Mises en garde et précautions

Lors de l’utilisation simultanée de ritonavir et d’autres inhibiteurs de la protéase, il convient de consulter l’information professionnelle de ces médicaments et notamment d’observer les mises en garde et précautions correspondantes.
Les patients atteints d’une hépatite B ou C chronique suivant un traitement antirétroviral combiné présentent un risque accru d’effets indésirables médicamenteux graves touchant le foie avec issue potentiellement fatale. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez consulter aussi les informations professionnelles concernant ces médicaments.
Chez les patients présentant des troubles antérieurs de la fonction hépatique, les paramètres hépatiques doivent être étroitement surveillés. En cas de signe d’aggravation d’une maladie hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement doivent être envisagés.
Hémophilie: Une augmentation des hémorragies, incluant des hématomes cutanés et des hémarthroses spontanés, a été rapportée chez des patients hémophiles (type A et B) traités par inhibiteurs de la protéase.
Quelques patients ont reçu en plus du facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par inhibiteurs de la protéase a été poursuivi ou bien repris après la pause thérapeutique. On a supposé l’existence d’un rapport de cause à effet, le mécanisme d’action n’est pas connu. Il convient donc d’attirer l’attention des patients hémophiles sur la possibilité d’une augmentation des saignements.
Effets sur l’électrocardiogramme
Intervalle QTcF: l‘intervalle QTcF a été examiné dans le cadre d’une étude contrôlée, randomisée et croisée chez 45 volontaires sains avec 10 mesures en l’espace de 12 heures au jour 3, en comparaison à un placebo et à la moxifloxacine (400 mg une fois par jour).
La différence moyenne maximale (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%) de l‘intervalle QTcF entre le ritonavir à 400 mg deux fois par jour et le placebo s’élevait à 5,5 (7,6) msec. L’exposition au ritonavir au jour 3 était en moyenne 1,5 fois plus élevée qu’avec 600 mg donnés deux fois par jour, à l’équilibre.
Aucune prolongation du temps QTcF de ≥60 msec par rapport à ligne de base et aucun éventuel dépassement de la limite cliniquement significative de 500 msec n’ont été observés.
Prolongation de l‘intervalle PR: dans la même étude, une prolongation asymptomatique modérée de l’intervalle PR a été observée chez quelques patients. L’intervalle PR maximal s’élevait à 252 msec. Aucun bloc cardiaque de degré deux ou trois n’a été observé.
Il y a peu de rapports sur un bloc auriculo-ventriculaire de degré deux ou trois chez des patients atteints de pathologies cardiaques et d’un trouble déjà existant du système d’excitation et de conduction ou chez les patients ayant reçu des médicaments connus pour prolonger l’intervalle PR (par ex. vérapamil ou atazanavir) lors de leur traitement au ritonavir. Le ritonavir ne doit être utilisé qu’avec prudence chez ces patients-là.
Le sirop de Norvir doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent des réactions d’hypersensibilité aux colorants azoïques, à l’acide acétylsalicylique et à d’autres inhibiteurs des prostaglandines.
En cas de diarrhée, une surveillance supplémentaire est recommandée. La survenue relativement fréquente de diarrhée pendant le traitement par ritonavir peut entraver l’absorption et l’efficacité (en raison de la compliance réduite) de Norvir ou d’autres médicaments administrés concomitamment. Pendant le traitement par ritonavir, la survenue de vomissements importants et persistants ou d’une forte diarrhée persistante peut perturber également la fonction rénale.
C’est pourquoi il est recommandé de contrôler la fonction rénale des patients présentant des troubles de la fonction rénale. En fonction de l'utilisation clinique de ténofovirdisoproxil-fumarate associée au ritonavir, une insuffisance rénale, des troubles de la fonction rénale, une élévation de la créatinine, une hypophosphatémie et une tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés.
Norvir contient de l’alcool à raison de 43,2% pour le sirop. C’est pourquoi il faut éviter l’administration concomitante de Norvir et de disulfirame ou de médicaments ayant des effets identiques à ceux du disulfirame (métronidazole p.ex.).
Toxicité chez les prématurés
La dose efficace et sûre de Norvir sirop chez les prématurés n’a pas été établie. Norvir sirop contient les excipients alcool (43,2% v/v) et propylène glycol (26,57% m/v). En raison de la toxicité possible, l’administration de Norvir sirop aux prématurés en phase postnatale immédiate doit être évitée. L’éthanol inhibe la métabolisation du propylène glycol lors d’une administration simultanée et cette inhibition peut provoquer des concentrations accrues. Les prématurés peuvent être exposés à un risque accru d’effets indésirables du propylène glycol en raison de leur capacité réduite de métabolisation du propylène glycol, entraînant une accumulation susceptible de causer des effets indésirables. La quantité totale d’alcool et de propylène glycol contenue dans les médicaments administrés aux enfants doit être respectée afin d’éviter une toxicité de ces excipients (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Des cas d’hyperosmolarité, d’acidose lactique, d’hémolyse et de convulsions après administration en IV et administration topique de propylène glycol en cas de brûlures graves ont été rapportés. La demi-vie d’élimination du propylène glycol, chez le nouveau-né est plus de trois fois supérieure à sa demi-vie chez l’adulte (16,9 heures contre 5 heures). C’est pourquoi, en particulier chez l’enfant très petit, le sirop doit être administré avec prudence et sous contrôle de l’osmolarité et de la concentration de lactate.
On a observé chez des patients traités par inhibiteurs de la protéase la survenue de diabète sucré ou d’hyperglycémie ainsi qu’une aggravation d’un diabète sucré existant. Chez quelques patients, l’hyperglycémie était sévère et dans quelques cas, il y a également eu survenue d’une cétoacidose. Chez nombre de ces patients, divers tableaux cliniques se superposaient, dont certains devaient être traités par des médicaments que l’on associe au déclenchement d’un diabète ou d’une hyperglycémie.
L’association thérapeutique antirétrovirale a été mise en relation chez des patients VIH avec une redistribution de la graisse corporelle (lipodystrophie). Les effets à long terme de ces événements ne sont pas connus à ce jour. Les connaissances acquises sur ce mécanisme sont incomplètes. On suppose qu’il y a un rapport entre la lipomatose viscérale et les IP ainsi qu’entre la lipoatrophie et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Un risque élevé de lipodystrophie est mis en relation avec des facteurs individuels tels qu’un âge avancé et des facteurs associés aux médicaments tels que la longue durée du traitement antirétroviral et les troubles métaboliques résultants. Dans le cadre de l’examen clinique, tenir compte des signes physiques de redistribution des graisses. Envisager la mesure des taux de lipides sériques et du glucose sanguin à jeun. En cas de taux de lipides anormaux, le traitement doit reposer sur les résultats cliniques (voir aussi la section «Effets indésirables»).
Pancréatite: il faut envisager une pancréatite lors de symptômes cliniques (nausée, vomissements, douleurs épigastriques) ou paramètres biologiques anormaux (p.ex. augmentation de la lipase ou de l’amylase sérique). Une investigation s’impose chez les patients présentant de tels signes ou symptômes. En cas de pancréatite diagnostiquée, le traitement par Norvir doit être interrompu.
Des cas de syndrome de reconstitution immunitaire ont été rapportés, touchant des patients traités par multithérapie antirétrovirale incluant Norvir. Au début de la multithérapie antirétrovirale, lorsque le système immunitaire réagit, ces patients peuvent développer une réaction inflammatoire à une infection asymptomatique ou latente (par exemple infection à Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, pneumonie à Pneumocystis jiroveci ou tuberculose), pouvant nécessiter une vérification et un traitement supplémentaires. Des cas de décès ont été rapportés.
Des maladies auto-immunes (telles que maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le moment de leur survenue est plus variable et peut se situer plusieurs mois après le début du traitement.
Inhibiteurs de la PDE5: L’administration concomitante de ritonavir et d’avanafil n’est pas recommandée. Il convient d’être particulièrement prudent lors de la prescription de sildénafil et de tadalafil pour traiter une dysfonction érectile chez les patients qui reçoivent Norvir. La prise simultanée de ritonavir et de sildénafil fait supposer une augmentation importante de la concentration de sildénafil (augmentation de 11 fois de l’aire sous la courbe) et pourrait entraîner des effets secondaires dus au sildénafil, dont hypotension, syncope, troubles visuels et érection prolongée (voir aussi les «Interactions»). La prise concomitante de sildénafil est contre-indiquée chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (PAH) (voir aussi «Contre-indications»). La prise simultanée de ritonavir et de tadalafil (dose unique) a entraîné un accroissement de l’AUC du tadalafil de 124%. Il convient d’être vigilant en raison de la demi-vie d’élimination importante du tadalafil.
Inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase: Si Norvir est administré concomitamment avec l’atorvastatine, qui est dans une faible mesure métabolisée par le CYP3A en simvastatine et lovastatine, la prudence est de mise et il convient d’envisager d’administrer des doses réduites. Bien que l’élimination de la rosuvastatine ne dépende pas du CYP3A4, une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été observée lors de la prise concomitante de ritonavir. Si un traitement par inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée (voir aussi les «Interactions»).
Éthinylestradiol: L’utilisation de méthodes contraceptives de barrières ou d’autres méthodes non hormonales doit être envisagée en cas d’administration de ritonavir à doses thérapeutiques ou à faibles doses, car le ritonavir peut diminuer l’effet des contraceptifs contenant de l’estradiol et modifier le cycle menstruel.
Glucocorticoïdes: L’administration simultanée de ritonavir et de fluticasone ou d’autres glucocorticoïdes tels que le budésonide, qui sont métabolisés par le CYP3A4, n’est pas recommandée, à moins que les avantages possibles du traitement prédominent par rapport au risque d’effets systémiques éventuels dus aux corticostéroïdes (y compris syndrome de Cushing et suppression surrénalienne).
Une administration concomitante de ritonavir et de fluticasone ou de budésonide peut élever de façon significative la concentration plasmatique de la fluticasone ou du budésonide et abaisser la concentration sérique de cortisol.
Des effets systémiques des corticostéroïdes dont le syndrome de Cushing et une insuffisance surrénale aiguë ont été rapportés en cas d’administration simultanée de ritonavir et de fluticasone ou de budésonide administrés par inhalation ou voie intranasale (voir aussi les «Interactions»).
Trazodone: Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez des patients utilisant la trazodone. La trazodone étant un substrat du CYP3A4, une augmentation des concentrations de trazodone est attendue lors de la co-administration de ritonavir. Des effets indésirables tels que des nausées, vertiges, une hypotension et des syncopes ont été observés dans des études d’interaction à dose unique chez des volontaires sains. (voir «Interactions»).
Tipranavir: Lors de l’administration concomitante de ritonavir et de tipranavir, il faut surveiller soigneusement les effets thérapeutiques et les effets secondaires de ces médicaments (voir «Interactions»)
Digoxine: Il convient d’être particulièrement prudent lorsque l’on prescrit du ritonavir à des patients recevant de la digoxine, car l’administration simultanée de ritonavir et de digoxine entraîne une augmentation des concentrations de digoxine. Il est possible que ces élévations de la concentration de digoxine s’atténuent avec le temps (voir «Interactions»).
Pour les patients prenant déjà de la digoxine au moment de la prescription de ritonavir, la dose de digoxine habituelle doit être divisée par deux. Les patients doivent être surveillés plus étroitement que d’habitude pendant plusieurs semaines après le début de la prise simultanée de ritonavir et de digoxine.
Pour les patients prenant déjà du ritonavir au moment de la prescription de digoxine, l’établissement de la dose de digoxine (en plusieurs étapes) doit être plus prudent qu’à l’habitude. Pendant cette période, les concentrations de digoxine doivent être surveillées plus étroitement qu’à l’habitude; des ajustements de la dose doivent être effectués si nécessaire en fonction des observations cliniques et à l’électrocardiogramme ainsi qu’en fonction des estimations de la concentration de digoxine.
Rifabutine: Lors d’utilisation concomitante de saquinavir 1000 mg et de ritonavir 100 mg chacun deux fois par jour avec la rifabutine, il faut surveiller chez les patients l’apparition d’une leucopénie, arthralgie et uvéite et contrôler les enzymes hépatiques (cf. aussi «Interactions»).

Interactions

Le ritonavir présente une affinité élevée avec quelques isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans l’ordre suivant: CYP3A >CYP2D6 >CYP2C9. Les interactions connues (comédication avec substrats du CYP3A4, du CYP2D6 et du CYP2C9, des inducteurs du CYP3A4, des inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 et des inhibiteurs du CYP2C9) ainsi que les interactions supposées avec le ritonavir sont décrites ci-dessous.
Si le ritonavir doit être utilisé en combinaison avec d’autres inhibiteurs de la protéase, il faut également prêter attention à l’information professionnelle de ces inhibiteurs de la protéase, y compris à leurs interactions.
Digoxine: Un rapport publié dans la littérature a montré que l’administration simultanée de ritonavir (300 mg toutes les 12 heures) et d’une dose unique de 0,5 mg IV de digoxine (substrat de la glycoprotéine p) entraîne un accroissement significatif de la concentration de digoxine (AUC +86%, volume de distribution +77%, demi-vie plasmatique +156%) . L’utilisation simultanée du ritonavir et de la digoxine exige beaucoup de prudence et une surveillance adaptée de la concentration sérique.
Tipranavir: Un lien a été établi entre l’association de tipranavir avec 200 mg de ritonavir et des hépatites cliniquement significatives ainsi qu’une insuffisance hépatiques rapportées, quelques cas ayant entraîné le décès. Il faut être particulièrement prudent chez les patients atteints de co-infections par hépatite B ou hépatite C chroniques, car ces patients présentent un risque accru d’hépatotoxicité.
On ne doit pas utiliser des doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour, car elles peuvent modifier le profil d’efficacité du traitement combiné ritonavir-tipranavir.
Comédications avec des substrats du CYP3A4 (voir «Contre-indications»)
Alprazolam: En cas d’association d’alprazolam et de Norvir, il convient de ne pas conduire ni d’utiliser des machines dangereuses en raison d’une sédation plus longue que lors de la prise d’alprazolam seul.10 jours après le titrage du ritonavir à des doses maximales de 500 mg deux fois par jour, la prise simultanée d’alprazolam n’a pas eu d’influence significative sur l’AUC de l’alprazolam. Dans une étude publiée, l’administration à court terme du ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant deux jours) a eu pour effet d’augmenter de 2,5 fois l’AUC de l’alprazolam. Pendant une thérapie par ritonavir de plus de 10 jours, il est possible d’administrer simultanément de l’alprazolam. La prudence est de mise en cas d’utilisation simultanée d’alprazolam pendant les premiers jours, après le début d’une thérapie par ritonavir et avant l’induction de la métabolisation de l’alprazolam.
Buspirone: Le ritonavir a été mis en relation avec un risque élevé d’événements indésirables dus à la buspirone (comme par exemple des troubles neurologiques ou psychiques), en cas d’administration concomitante des médicaments. Comme explication probable, on peut citer les élévations pertinentes sur un plan clinique des taux de buspirone en raison d’une inhibition par le ritonavir du métabolisme dépendant du CYP3A de la buspirone. L’emploi simultané du ritonavir et de la buspirone doit donc se faire avec précaution et sous surveillance clinique.
Fluticasone et budésonide: L’administration simultanée de ritonavir et de fluticasone ou d’autres glucocorticoïdes tels que le budésonide, qui sont métabolisés par le CYP3A4, n’est pas recommandée, à moins que les avantages possibles du traitement prédominent par rapport au risque d’effets systémiques éventuels dus aux corticostéroïdes (y compris syndrome de Cushing et suppression surrénalienne). On envisagera des alternatives à la fluticasone ou au budésonide, en particulier pour une utilisation prolongée (voir «Mises en garde et précautions»).
Péthidine: La prise de ritonavir (en plusieurs fois) concomitamment avec une prise unique de péthidine orale a résulté en une diminution de 62% de l’AUC de la péthidine et en une augmentation de 47% de l’AUC de la normépéridine. L’élévation de la dose de péthidine et son utilisation à long terme concomitamment avec le ritonavir ne sont pas recommandés à cause de l’augmentation de la concentration du métabolite, la normépéridine. Ce métabolite a un effet analgésique et également un effet stimulant sur le SNC (p.ex. convulsions).
Morphine: Il n’y a pas d’examens pharmacocinétiques concernant l’utilisation concomitante de ritonavir et de morphine. En raison du métabolisme de la morphine (glucuronidation), on peut s’attendre à des taux de morphine plus faibles.
Rifabutine et son métabolite actif, la 25-O-désacétyl rifabutine: L’administration simultanée et concomitante de Norvir entraîne une augmentation de plusieurs fois de l’AUC de la rifabutine et de son métabolite actif, la 25-O-désacétyl rifabutine, ainsi que des effets cliniques. C’est pourquoi l’administration simultanée de ritonavir à 600 mg et de rifabutine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Lors de l’administration concomitante de rifabutine avec du saquinavir boosté par du ritonavir (1000 mg/100 mg deux fois par jour), il faut aussi prêter attention aux recommandations posologiques et aux indications contenues dans l’information professionnelle de la rifabutine et du saquinavir.
Il est recommandé de surveiller chez les patients sous rifabutine et saquinavir boosté par du ritonavir (1000 mg/100 mg deux fois par jour) l’apparition de leucopénie et arthralgie et contrôler les enzymes hépatiques. Il faut également faire particulièrement attention à une uvéite. Si une telle affection est suspectée, il faut adresser le patient à un ophtalmologue.
Saquinavir: Les résultats d’études menées sur la pharmacocinétique avec des patients indiquent que l’administration simultanée de deux fois par jour 400 mg de ritonavir entraîne une augmentation de plusieurs fois du taux sanguin de saquinavir à l’état d’équilibre (AUC élevé, 17 fois; Cmax élevé 14 fois). Les posologies des deux inhibiteurs de la protéase de plus de 400 mg deux fois par jour chacun étaient associées à une incidence élevée des effets secondaires.
Chez les patients infectés par le VIH, la combinaison d’Invirase et de Fortovase avec le ritonavir à des doses de 1000/100 mg deux fois par jour sur une période de 24 heures permet d’atteindre des taux de saquinavir plus élevés que ceux obtenus avec Fortovase 1200 mg trois fois par jour. Pour obtenir un complément d’information, voir la documentation professionnelle relative à Invirase.
Maraviroc: L’administration concomitante de ritonavir et de maraviroc entraîne une augmentation des taux plasmatiques de maraviroc. La dose de maraviroc doit être réduite pendant la durée d’administration concomitante de ritonavir. Pour de plus amples informations, veuillez consulter l’information professionnelle du maraviroc.
Rivaroxaban: L’administration concomitante de ritonavir et de rivaroxaban a conduit à une exposition accrue au rivaroxaban, pouvant entraîner un risque hémorragique accru.
Inhibiteurs de la PDE5
Avanafil: Une étude pharmacocinétique a montré que l’administration concomitante de 50 mg d’avanafil et de 600 mg de ritonavir toutes les 12 heures multiplie l’AUCinf de l’avanafil par ~13 et sa Cmax par ~2,4. Une administration concomitante de ritonavir et d’avanafil n’est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Sildénafil: L’administration simultanée d’une dose unique de 100 mg de sildénafil et de 500 mg de ritonavir (deux fois par jour) a entraîné à l’état d’équilibre une augmentation de 300% (4 fois) de Cmax et une augmentation de 1’000% (11 fois) de l’AUC plasmatique du sildénafil. 24 heures après l’administration de sildénafil, les concentrations plasmatiques étaient approximativement de 200 ng/ml, alors qu’elles ne sont que de 5 ng/ml quand le sildénafil est administré sans le ritonavir.
Le sildénafil n’a pas eu d’influence sur la pharmacocinétique du ritonavir. L’administration de sildénafil pour traiter une dysfonction érectile concomitamment avec le ritonavir doit faire l’objet d’une surveillance étroite et la dose de sildénafil ne doit en aucun cas dépasser 25 mg en 48 heures. La prise concomitante de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (PAH) (voir aussi «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
Tadalafil: La prise simultanée de ritonavir et de tadalafil pour traiter une dysfonction érectile (dose unique) a entraîné un accroissement de l’AUC du tadalafil de 124% (voir aussi «Mises en garde et précautions»). Lors de l’administration concomitante de ritonavir et de tadalafil, notamment aussi chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, il faut consulter l’information professionnelle du tadalafil.
Vardénafil: Le ritonavir entraîne une multiplication par 49 de l‘AUC du vardénafil. La Cmax du vardénafil est multipliée par 13 par le ritonavir. C’est la raison pour laquelle l’utilisation concomitante de ritonavir et de vardénafil est contre-indiquée.
Triazolam: Dans une étude publiée, l’administration à court terme de ritonavir concomitamment avec le triazolam a entraîné une très grande augmentation (>20 fois) de l’AUC du triazolam. Ces résultats confirment qu’il ne doit pas y avoir d’administration concomitante du triazolam et du ritonavir (voir aussi «Contre-indications»).
Théophylline: Une élévation de la dose de théophylline peut s’avérer nécessaire car l’utilisation simultanée de ritonavir fait chuter l’AUC de la théophylline de près de 45%.
Dérivés coumariniques: Cela peut induire la métabolisation des anticoagulants oraux (dérivés de la coumarine). Cela entraîne souvent une diminution de l’anticoagulation. C’est pourquoi il est recommandé de surveiller les paramètres de la coagulation.
Zolpidem: Dans une étude publiée, l’administration à court terme du ritonavir concomitamment avec le zolpidem a entraîné une petite augmentation (<30%) de l’AUC du zolpidem. Ces résultats ont montré que le zolpidem et le ritonavir, à condition de surveiller attentivement la présence d’effets sédatifs marqués, peuvent être pris concomitamment.
Zidovudine (AZT) et didanosine (ddI): L’AZT et la ddI ont une influence faible à nulle sur la pharmacocinétique du ritonavir. Dans une étude au cours de laquelle toutefois l’état stationnaire du ritonavir n’a pas été atteint, le ritonavir a abaissé l’AUC de l’AZT de près de 25%. Le ritonavir a réduit l’AUC moyenne de la ddI de 13%, quand il a été administré 2,5 heures après le ritonavir. Une modification posologique de l’AZT ou de la ddI en cas de traitement simultané par ritonavir n’est normalement pas nécessaire. L’administration de ddI doit toutefois avoir lieu 2,5 heures après la prise de ritonavir afin d’éviter les intolérances pharmaceutiques. Il n’y a eu à ce jour aucun examen pharmacocinétique réalisé chez l’homme et concernant la thérapie combinée des antirétroviraux (sauf pour l’AZT et la ddI) (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Dasatinib, nilotinib, vincristine, vinblastine: Les concentrations sériques peuvent être augmentées, lorsqu’elles sont administrées en même temps que le ritonavir. Cela peut conduire à une augmentation du risque d’effets secondaires de ces cytostatiques.
Bosentan: l’administration simultanée de bosentan et de ritonavir peut augmenter les concentrations maximales à l’état d’équilibre (Cmax) du bosentan et l’AUC (voir aussi l’information professionnelle concernant le bosentan).
Colchicine: lors de l’administration simultanée de colchicine et de ritonavir, on peut s’attendre à une élévation des concentrations de colchicine.
Fentanyl: en raison de l’inhibition de CYP3A4 par le ritonavir, on peut s’attendre à une augmentation des concentrations sériques de fentanyl. Lorsque le fentanyl est administré en même temps que le ritonavir, il est recommandé d’exercer une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables (y compris la dépression respiratoire).
Comédications avec des substrats du CYP2D6 (voir aussi «Contre-indications»)
Trazodon: L’utilisation simultanée de ritonavir et de trazodon peut accroître la concentration de trazodon: nausées, somnolence, hypotension et syncopes ont été observées. L’administration simultanée de trazodon et d’un inhibiteur de CYP3A4 comme le ritonavir exige la plus grande prudence et l’utilisation d’une dose réduite de trazodon doit être envisagée. Un rapport publié dans la littérature a montré que l’administration à court terme de ritonavir fait plus que doubler l’AUC et la demi-vie de trazodon.
Comédications avec des substrats du CYP2C9 (voir aussi «Contre-indications»)
Combinaison fixe de sulfaméthoxazole-triméthoprime: L’administration simultanée de ritonavir et de sulfaméthoxazole-triméthoprime entraîne une diminution de l’AUC du sulfaméthoxazole de 20% ainsi qu’une augmentation de l’AUC du triméthoprime de 20%. Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la dose de sulfaméthoxazole-triméthoprime en cas de thérapie simultanée par ritonavir.
Voriconazole: Le ritonavir (400 mg deux fois par jour pendant 9 jours) réduit l’ASC à l’équilibre du voriconazole administré par voie orale (dose de départ 400 mg deux fois par jour puis 200 mg deux fois par jour pendant 8 jours) de 82% en moyenne chez des sujets sains. L’administration simultanée de ritonavir (400 mg deux fois par jour ou plus) et de voriconazole est donc contre-indiquée. L’administration de doses plus faibles de ritonavir, lorsque ritonavir est utilisé pour améliorer la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de la protéase (100–200 mg une ou deux fois par jour), doit être évitée sauf lorsque le rapport bénéfice – risque justifie l’utilisation de voriconazole.
Comédication avec les substrats du CYP3A4
Millepertuis: L’utilisation simultanée de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut réduire les taux sériques du ritonavir. Cela est dû à l’induction des enzymes du métabolisme des médicaments par le millepertuis. C’est pourquoi il ne faut pas combiner au ritonavir des préparations à base de plantes contenant du millepertuis. Si un patient prend déjà du millepertuis, il faut arrêter le millepertuis et si possible, contrôler la charge virale. Les taux de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt de la prise de millepertuis. Il peut être nécessaire d’adapter la posologie du ritonavir. L’effet d’induction peut durer 2 semaines au moins après la fin du traitement par millepertuis (voir «Contre-indications»).
Efavirenz: Chez les volontaires qui ont reçu deux fois par jour 500 mg de ritonavir et une fois par jour 600 mg d’efavirenz, l’AUC de l’efavirenz à l’état d’équilibre s’est élevée de 21%. On a pu observer une élévation liée de 17% de l’AUC du ritonavir. Les patients de ce schéma posologique ont présenté un taux d’effets secondaires plus élevé (p.ex. vertiges, nausées, paresthésie de 50% à 60%) et des modifications des valeurs de laboratoire (élévation des valeurs hépatiques).
Acide fusidique: En cas d’administration simultanée de ritonavir et d’acide fusidique, il faut s’attendre à une augmentation significative des concentrations plasmatiques d’acide fusidique et de ritonavir (voir «Contre-indications»).
Rifampicine: Lors de l’administration concomitante de rifampicine (600 ou 300 mg par jour pendant 10 jours) et de ritonavir (500 mg toutes les 12 heures pendant 20 jours), on a observé une diminution de 35% de l’AUC du ritonavir et une diminution de 25% de sa concentration maximale.
Comédication avec les inhibiteurs du CYP3A4
Alfuzosine: D’après les résultats d’une étude d’interaction avec le kétoconazole, autre inhibiteur puissant du CYP3A4, et l’alfuzosine, on observe en présence de ritonavir (600 mg deux fois par jour) une augmentation significative de l’exposition à l’alfuzosine. C’est pourquoi l’alfuzosine ne doit pas être administrée avec le ritonavir.
Clarithromycine: En raison du large spectre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale en cas de comédication avec le ritonavir. Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, il convient de prendre en compte l’ajustement posologique suivant: Réduction de la dose de clarithromycine de 50% avec une clairance de la créatinine (CLCr) de 30 à 60 ml/min, réduction de la dose de clarithromycine de 75% avec une CLCr de <30 ml/min. Il ne faut pas administrer concomitamment avec le ritonavir des doses quotidiennes supérieures à 1 g de clarithromycine.
Éthinyloestradiol: Les contraceptifs oraux ou transdermiques utilisés simultanément avec le ritonavir en combinaison fixe conduisent à une réduction de l’AUC moyenne de l’éthinyloestradiol de 41%. C’est pourquoi il faut prendre en considération une élévation de la dose de contraceptifs oraux ou transdermiques contenant de l’éthinyloestradiol ou le recours à d’autres méthodes contraceptives. Par principe, l’utilisation de condoms est requise.
Fluconazole: Une autre étude pharmacocinétique a montré que l’administration simultanée de fluconazole (400 mg le jour 1 et 200 mg par jour pendant les 4 jours suivants) et de ritonavir (200 mg toutes les 6 heures pendant 4 jours) induisait une augmentation de 12% de l’AUC du ritonavir et une augmentation de 15% de sa concentration maximale.
Indinavir: Le ritonavir inhibe la métabolisation de l’indinavir par le CYP3A. L’administration de deux fois par jour 200 mg à 400 mg de ritonavir concomitamment avec une dose unique de 400 mg à 600 mg d’indinavir a élevé chez des volontaires en bonne santé l’AUC de l’indinavir de 185% à 475%, le Cmax de 21% à 110% et le Cmin de 11 à 33 fois, en comparaison de l’administration d’une dose unique de 400 mg à 600 mg d’indinavir. L’administration simultanée de 400 mg de ritonavir et de 400 mg d’indinavir deux fois par jour au moment des repas a donné une AUC semblable à celle de l’indinavir, une Cmin élevée de 4 fois et une Cmax abaissée de 50% à 60%, en comparaison des valeurs résultant d’une administration de trois fois par jour 800 mg d’indinavir pris à jeun. Nous ne disposons que d’expériences limitées concernant la sécurité et l’efficacité de cette combinaison chez les patients. Il peut y avoir élévation du risque de néphrolithiase en cas d’administration d’une dose de deux fois par jour 800 mg d’indinavir ou plus concomitamment avec le ritonavir. Un apport liquidien adéquat et la surveillance des patients doivent être garantis.
Méthadone: L’administration simultanée de ritonavir et de méthadone entraîne une diminution de l’AUC moyenne de la méthadone de 36%. En fonction de la réaction du patient, en cas d’administration simultanée et concomitante de ritonavir, il peut être nécessaire d’élever la dose de méthadone.
Kétoconazole: L’administration simultanée de ritonavir et de kétoconazole a entraîné une nette élévation des taux plasmatiques du kétoconazole: L’AUC0–24 moyenne est élevée de 3,4 fois et le Cmax est élevé de 1,6 fois. La demi-vie moyenne du kétoconazole est prolongée de 2,7 à 13,2 heures. En raison de la forte élévation de ces paramètres, il ne faut pas administrer des posologies de 200 mg de kétoconazole/jour ou plus simultanément et concomitamment avec le ritonavir sans évaluer le rapport avantage-risque. Cette interaction peut entraîner de sévères troubles gastro-intestinaux et des troubles hépatiques.
Nelfinavir: Parmi les interactions du ritonavir et du nelfinavir, il y a vraisemblablement une inhibition mais aussi une induction du cytochrome P450. L’administration simultanée de deux fois par jour 400 mg de ritonavir élève la concentration de M8 (principal métabolite actif du nelfinavir) de façon significative et entraîne une faible augmentation des concentrations de nelfinavir. L’administration de 750 mg de nelfinavir et de 400 mg de ritonavir deux fois par jour entraîne une légère élévation de l’AUC du nelfinavir (160%), du Cmax (121%) et du Cmin (123%), en comparaison des données historiques d’une monothérapie menée avec trois doses quotidiennes de 750 mg de nelfinavir. L’AUC de M8 s’est élevée de 347%.
Névirapine: L’administration simultanée de ritonavir à doses thérapeutiques n’a pas entraîné de modifications pertinentes sur le plan clinique des taux plasmatiques de ritonavir et de névirapine. Pour obtenir un complément d’information, voir la documentation professionnelle relative à la névirapine.
Saquinavir: Voir comédication avec les substrats du CYP3A4.
Comédication avec les inhibiteurs du CYP2D6
Méthadone: Voir comédication avec les inhibiteurs du CYP3A4.
Comédication avec les inhibiteurs du CYP2C9
Inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase: Avec les inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase tels que la simvastatine, dont la métabolisation dépend dans une grande mesure du CYP3A, en cas d’utilisation simultanée de ritonavir, on peut s’attendre à une nette élévation des concentrations plasmatiques. Du fait que les concentrations élevées d’inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase peuvent entraîner une myopathie, dont une rhabdomyolyse, la combinaison de ces médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). La métabolisation de l’atorvastatine dépend dans une faible mesure du CYP3A. En cas d’utilisation de ritonavir, il convient d’administrer la plus petite dose possible d’atorvastatine. La métabolisation de la pravastatine et de la fluvastatine ne dépend pas du CYP3A et des interactions avec ritonavir ne sont pas prévues. Si un traitement par inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase est indiqué, la pravastatine et la fluvastatine sont recommandées.
Comédications avec les substrats du CYP2B6
Bupropion: Le bupropion est métabolisé d’abord par le CYP2B6. Lors de l’administration concomitante de bupropion et d’une dose répétée de ritonavir, il faut s’attendre à une baisse des concentrations de bupropion.
Comédication avec d’autres molécules
Raltégravir: Une étude pharmacocinétique a montré que l’administration concomitante de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour et de 400 mg de raltégravir en dose unique a entrainé une légère réduction de la C12 h (1%), de l’AUC0–infini (16%) et de la Cmax (24%) du raltégravir.
En plus des médicaments mentionnés au paragraphe «Contre-indications», il est certain ou du moins suspecté, compte tenu du métabolisme des médicaments énumérés ci-après, que les taux sériques des médicaments ou classes de médicaments ci-après peuvent être modifiés comme suit, d’interactions avec le ritonavir:
Analgésiques (narcotiques): alfentanil1, fentanyl1, hydrocodone2, hydromorphone5, codéine5, morphine5, oxycodone2, tramadol2.
Antalgiques (non stéroïdiens): diclofénac3, flurbiprofène3, ibuprofène3, indométacine3, kétoprofène5, kétorolac5, nabumétone4, naproxène5.
Anti-arythmiques: lidocaïne1.
Antibiotiques (macrolides): érythromycine1.
Antidépresseurs (tricycliques): amitriptyline2, clomipramine2, doxépine4*, imipramine2, maprotiline2, nortriptyline2, trimipramine2.
Antidépresseurs (autres): fluoxétine2, fluvoxamine4, paroxétine2, sertraline1, venlafaxine2.
Antidiabétiques: glimépiride3, glipizide3, glibenclamide3.
Antiémétiques/Procinétiques: métoclopramide5, ondansétron2, prométhazine4*.
Antiépileptiques: carbamazépine1, clonazépam2, éthosuximide2, lamotrigine5, phénobarbital4, phénytoïne3.
Antihistaminiques: loratadine1.
Antihypertenseurs: bosentan¹, doxazosine4*, losartan3, térazosine4*.
Antifongiques: itraconazole1, miconazole1.
Traitement de la goutte: colchicine¹.
Bêta-bloquants: bétaxolol4*, métoprolol2, pindolol2, propranolol3, timolol2.
Vasodilatateur: pentoxifylline4.
Alcaloïdes de l’ergot et leurs dérivés: bromocriptine1, ergométrine4*, méthylergométrine4*, méthysergide4*.
Immunosuppresseurs: ciclosporine1, tacrolimus1, sirolimus1.
Antagonistes du calcium: amlodipine1, diltiazem1, félodipine1, isradipine1, nifédipine1, nimodipine1, nitrendipine1, vérapamil1.
Corticoïdes: dexaméthasone1, prednisone2.
Hypolipémiants: fluvastatine1, gemfibrozil4, pravastatine2.
Antiparasitaires: albendazole4, atovaquone5, quinine1, chloroquine4, métronidazole4, proguanil3, pyriméthamine4.
Antidiarrhéiques: lopéramide5.
Anti-ulcéreux: lansoprazole3, oméprazole3.
Neuroleptiques: halopéridol2, perphénazine2, rispéridone2.
Psychostimulants: amphétamines et dérivés des amphétamines2, méthylphénidate4.
Sédatifs: lorazépam5, oxazépam5, propofol5, temazépam5.
Cytostatiques: cyclophosphamide3, daunorubicine4*, doxorubicine4*, étoposide2, ifosfamide3, paclitaxel2, tamoxifène1, dasatinib¹, nilotinib¹, vinblastine2, vincristine2.
1 Multiplication de l’AUC par plus de 3.
2 Multiplication de l’AUC par 1,5 à 3.
3 Multiplication ou division de l’AUC par 1,5 à 3.
4 Interaction possible, avec retentissement inconnu (* une augmentation de l’AUC est très vraisemblable).
5 Possible diminution de l’AUC.
Comme les taux sériques de ces médicaments sont modifiés, il ne faut pas les utiliser en même temps que du ritonavir sans avoir préalablement soigneusement pesé le rapport bénéfice/risque.
Si ces médicaments sont administrés en même temps que du ritonavir, il faut soigneusement surveiller leurs effets thérapeutiques et effets indésirables.
Etant donné que la liaison du ritonavir aux protéines est forte, il faut prendre en considération la possible augmentation de l’effet thérapeutique et toxique en raison du déplacement de la liaison aux protéines des médicaments administrés simultanément.
On a rapporté des événements neurologiques et cardiaques en cas de prise simultanée de ritonavir et de fluoxétine. La possibilité de la survenue d’une interaction n’est pas à exclure.

Grossesse/Allaitement

Aucun examen n’a été effectué sur des femmes enceintes. Ce médicament ne peut être administré pendant la grossesse à moins que cela soit nécessaire de façon univoque.
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel.
Les mères infectées par le VIH ne devraient pas allaiter, afin d’éviter quoi qu’il arrive de transmettre l’infection VIH à leurs enfants.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n’y a pas eu d’examen particulier concernant l’aptitude à la conduite automobile et à l’utilisation de machines. Toutefois, pour la conduite automobile et l’utilisation de machines, il convient de tenir compte du fait que l’étourdissement et les vertiges sont des effets secondaires connus du ritonavir. Le ritonavir peut renforcer les effets indésirables d’autres médicaments.

Effets indésirables

Lors de l’utilisation simultanée de ritonavir et d’autres inhibiteurs de la protéase, il y a lieu de consulter l’information professionnelle de ces médicaments, y compris concernant leurs effets indésirables.
Les effets indésirables suivants ont été signalés dans les études cliniques de phase II et III et dans les rapports spontanés. Leur lien avec le ritonavir est possible, probable ou inconnu (les fréquences ≥10% sont indiquées entre parenthèses):
Dans des études cliniques (de phase II ou III), chez >2% des 1033 patients participant aux études, on a pu observer des effets secondaires qui ont un lien possible, probable ou inconnu avec le ritonavir. Il s’agit des effets secondaires suivants:
Nausées, diarrhée, vomissements, asthénie, troubles du goût, paresthésie péribuccale et périphérique ont été observés le plus fréquemment et il y a une relation de cause à effet avec le ritonavir.
Ci-après sont énumérés les effets secondaires d’intensité moyenne à forte pour lesquels existe une relation de cause à effet possible, probable ou inconnue avec le ritonavir. Leur fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 – <1/10), occasionnels (≥1/1000 – <1/100), rares (≥1/10’000 – <1/1000).
Effets indésirables d’intensité moyenne à sévère observés lors d’essais cliniques (phases II/III) chez des patients adultes (n= 1033).
Infections et infestations
Fréquent: pharyngite.
Rares: folliculite, hépatite infectieuse, pneumonie interstitielle, pyélonéphrite, abcès dentaire, urétrite.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Occasionnels: neutropénie, anémie, lymphadénopathie.
Rares: lymphocytose, thrombocytopénie.
Troubles du système nerveux
Fréquents: céphalées, hyperesthésie, somnolence.
Occasionnels: troubles de vigilance, hypoesthésie, présyncope, tremblements, léthargie, parosmie, troubles du champ visuel.
Rares: agueusie, amnésie, aphasie, ataxie, troubles de l’équilibre, troubles cognitifs, crampes, crise de grand mal, vigilance diminuée, migraine, névralgie, paralysie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: perte d’appétit, hyperlipidémie.
Occasionnels: déshydratation, diabète sucré, hyperuricémie.
Rare: hypovitaminose.
Troubles psychiatriques
Fréquents: insomnie, anxiété.
Occasionnels: dépression, troubles de la personnalité, nervosité, rêves anormaux, désorientation, humeur euphorique, hallucinations, baisse de la libido.
Rares: agitation, troubles émotionnels, dépression majeure, inhibition sexuelle, cauchemars, tics.
Troubles oculaires
Occasionnels: uvéite, douleurs oculaires.
Rares: blépharite, diplopie, vision des couleurs altérée, iritis, photophobie, moindre acuité visuelle, vision difficile, modifications de l’électro-oculogramme et de l’électrorétinogramme.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Rares: troubles auriculaires, douleurs auriculaires, audition faible, acouphènes, vertiges, excès de cérumen.
Troubles cardiaques
Occasionnels: palpitations, tachycardie, hypotension posturale.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: paresthésie orale, stomatite aphteuse, ulcération buccale, douleurs épigastriques, sécheresse buccale.
Occasionnels: sensation d’étranglement, modification du tour de ventre, constipation, renvois, hypoesthésie orale, colite, dysphagie, sang dans les selles, douleurs oesophagiennes.
Rares: chéilite, maladie de Crohn, diarrhée hémorragique, malaise épigastrique, selles claires, gastrite, gastro-entérite, récession gingivale, hyperchlorhydrie, oesophagite, pancréatite, douleurs rectales.
Troubles hépato-biliaires
Occasionnels: hépatotoxicité.
Rares: cholangite, hépatomégalie, hyperbilirubinémie.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Occasionnels: hyperhidrose, sudation nocturne, sensation de brûlure cutanée, molluscum contagiosum.
Rares: sueur froide, dermatite de contact, dermatite exfoliatrice, dermatite psoriasiforme, peau sèche, ecchymoses, eczéma, érythème multiforme, réaction de photosensibilité, éruption folliculaire, éruption vésiculaire, rosacée, séborrhée, urticaire.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Occasionnels: spasmes musculaires, articulations raides, arthrose, faiblesse musculaire, raideur musculo-squelettique.
Rares: douleurs dans les flancs, gonflement des articulations, myosite, douleurs dans la nuque, douleurs dans la région temporo-mandibulaire, rhabdomyolyse.
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnels: dysurie, rétention urinaire.
Rares: calculs rénaux, nycturie, insuffisance rénale.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Occasionnels: troubles de l’érection, affections du pénis.
Troubles généraux
Fréquents: asthénie, fièvre, malaise.
Occasionnels: refroidissements, affections pseudogrippales, douleurs, troubles thoraciques, douleurs thoraciques, irritabilité, soif.
Rares: malaise, sensation de froid, trouble de la démarche, oedème, vulnérabilité.
Blessures, intoxications et complications d’application
Rare: traumatisme accidentel avec contusion.
Investigations
Fréquents: perte de poids, hausse de l’amylase sanguine, élévation de la température corporelle.
Rares: phosphatase alcaline sanguine élevée, calcémie diminuée, hémoglobine diminuée, enzymes hépatiques anormales, examen neurologique anormal
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquents: irritation de la gorge.
Occasionnels: dyspnée.
Rares: gorge sèche, hoquet, hypoventilation, trouble respiratoire, sinus bouchés.
Effets indésirables observés dans les études cliniques (données cumulatives)
La liste suivante englobe d’autres effets indésirables ayant un rapport possible ou probable avec le médicament et nécessitant un traitement. Ces effets indésirables ont été observés chez ≥1% des patients adultes après la prise de Norvir. Ces information s’appuient sur les données cumulatives des études de phases II à IV combinées (n= 1755).
Troubles du système immunitaire
Fréquents: réactions d’hypersensibilité, y compris urticaire et oedème facial*.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: vertige* (15,6%), perturbation du goût* (16,2%), paresthésie (y compris orale)* (50,7%), neuropathie périphérique (10,1%).
Fréquents: syncopes*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: goutte*, hypercholestérolémie*, hypertriglycéridémie*, lipodystrophie acquise*.
Troubles psychiatriques
Fréquents: états confusionnels*, troubles de l’attention.
Troubles oculaires
Fréquents: vue trouble.
Troubles vasculaires
Très fréquents: rougeurs cutanées, sensation de chaleur* (13,2%).
Fréquents: hypertension*, hypotension (y compris hypotension orthostatique*), extrémités froides*.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: douleurs de l’abdomen supérieur et inférieur* (26,4%), nausées (57,4%), diarrhées, y compris diarhées sévères avec déséquilibres électrolytiques* (67,9%), vomissements* (31,9%), dyspepsie (11,5%).
Fréquents: flatulences, hémorragies gastro-intestinales*, symptômes de reflux gastro-oesophagien (RGO).
Troubles hépato-biliaires
Fréquents: taux sanguins accrus de bilirubine (y compris ictère)*, hépatite (y compris élévation des taux d’ASAT, d’ALAT et de gamma-GT)*.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquents: éruption cutanée (y compris éruption érythémateuse ou maculo-papuleuse)* (27,1%), prurit* (12,2%).
Fréquents: acné*.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Très fréquents: douleurs articulaires et dorsales* (18,6%).
Fréquents: myopathie/élévation des taux de créatine phosphokinase*, myalgie.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquents: fréquence accrue des mictions*.
Troubles généraux
Très fréquents: fatigue, y compris asthénie* (46,2%).
Fréquents: oedème, oedème périphérique*.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très fréquents: toux* (21,7%), douleurs oropharyngées* (15,9%).
* Terme incluant plusieurs termes MedDRA similaires
Pharmacovigilance (fréquence «inconnue»)
Troubles fonctionnels du foie et de la bile
Troubles fonctionnels hépatiques, augmentation des transaminases hépatiques, pancréatite.
Troubles du système nerveux
Convulsions.
Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané
Réactions allergiques, y compris urticaire, éruption légère, oedème de Quincke, nécrolyse épidermique toxique (TEN).
Troubles fonctionnels respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Bronchospasme.
Troubles fonctionnels du coeur
Infarctus du myocarde.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Syndrome de lipodystrophie, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insulinorésistance, hyperglycémie, hyperlactatémie, hyperuricémie.
Troubles généraux et réactions au site d’application
Angioedème, choc anaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson, déshydratation.
Investigations
Etudes ≥1%: kaliémie faible, taux plus bas de thyroxine (T4) libre et totale, glycémie augmentée, taux de potassium total augmentés, taux de magnésium augmentés
Etudes ≥1%: leucocytes diminués (16%), érythrocytes diminués, baisse de l’hématocrite, neutrophiles diminués, éosinophiles augmentés, leucocytes augmentés, neutrophiles augmentés, temps de prothrombine allongé.
Troubles fonctionnels hépatiques: des troubles de la fonction hépatique ont été signalés, parfois mortels. Les observations ont été généralement faites chez des patients recevant simultanément plusieurs autres traitements et/ou atteints de sida au stade avancé.
Chez les patients qui ont été traités par Norvir en monothérapie ou en combinaison avec d’autres médicaments à effet antirétroviral, il s’est produit une élévation des valeurs des transaminases de plus de cinq fois la valeur limite supérieure, ainsi qu’une hépatite et un ictère.
Une pancréatite a été observée chez les patients recevant une thérapie par Norvir, dont ceux ayant une hypertriglycéridémie; dans quelques cas, l’issue a été létale. Chez les patients atteints de maladie VIH à un stade avancé, il semble y avoir un risque de taux élevé de triglycérides et de pancréatite.
Il faut considérer la présence d’une pancréatite si les symptômes cliniques (nausées, vomissements, maux de ventre) ou des écarts des valeurs de laboratoire par rapport aux valeurs normales (valeurs sériques élevées de la lipase ou de l’amylase) indiquent la présence d’une pancréatite. Les patients présentant ces signes ou symptômes doivent être examinés avec précision et si une pancréatite est diagnostiquée, il faut interrompre la thérapie par Norvir.
On a rapporté de rares cas de rhabdomyolyse chez des patients traités par inhibiteurs de la protéase, en particulier en combinaison avec des analogues nucléosidiques.
Syndrome de lipodystrophie
L’association thérapeutique antirétrovirale a été mise en relation chez des patients VIH avec une redistribution de la graisse corporelle (lipodystrophie). Cela comprend la perte de graisse sous-cutanée périphérique et faciale, une augmentation de la graisse viscérale intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie des seins et une accumulation de graisse dorsocervicale (bosse de bison).
L’association thérapeutique antirétrovirale a été mise en relation avec des troubles métaboliques tels que l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérinémie, l’insulinorésistance, l’hyperglycémie et l’hyperlactatémie (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Des hyperglycémies ont été observées chez des personnes isolées ayant ou non un diabète connu. La cause et la relation ne sont pas encore déterminées.
La fréquence des effets indésirables était plus importante lors d’une association avec la zidovudine (principalement nausée, vomissements, diarrhée, asthénie, paresthésie péribuccale).
Le colorant azoïque jaune orangé S (E 110) contenu dans le sirop Norvir peut occasionner des réactions d’hypersensibilité de la peau et des organes respiratoires, en particulier chez les patients souffrant d’asthme, d’urticaire chronique ou d’hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Enfants: Les effets indésirables observés chez des enfants de 2 à 14 ans infectés par le VIH, dans le cadre d’un essai clinique et lors de l’utilisation pratique du Norvir en pédiatrie, sont comparables à ceux observés chez l’adulte.

Surdosage

Les expériences disponibles concernant un surdosage aigu de ritonavir chez l’homme sont limitées. Un patient qui lors de contrôles cliniques a pris 1500 mg de ritonavir/jour pendant deux jours s’est plaint de paresthésies qui ont disparu après diminution de la dose. Il y a eu un cas d’insuffisance rénale avec éosinophilie.
Les signes d’empoisonnement observés chez les animaux consistent en activité réduite, ataxie, détresse respiratoire et tremblements.
Il n’y a pas d’antidote spécial contre le surdosage de ritonavir. Le traitement d’un surdosage par ritonavir doit comprendre des mesures générales, telles que p.ex. la surveillance des fonctions vitales et l’observation de l’état clinique du patient. En raison de la solubilité et d’une possible excrétion par le tractus digestif, il est recommandé de réaliser un lavage d’estomac pour traiter le surdosage et d’administrer du charbon actif. Du fait que la métabolisation hépatique du ritonavir est importante et que le ritonavir possède une liaison aux protéines élevée, il ne faut pas s’attendre à une suppression notable du ritonavir par dialyse. En cas de surdosage de Norvir sirop, il est cependant possible d’éliminer l’alcool et le propylène glycol par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE03
Mécanisme d’action et pharmacodynamie
Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des aspartylprotéases du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. Par suite de l’inhibition des protéases du VIH, les enzymes ne peuvent plus transformer la polyprotéine gag-pol. Il se forme donc des particules de VIH immatures qui ne sont plus en mesure de déclencher un nouveau cycle d’infection. Le ritonavir a une affinité particulière pour les protéases du VIH et n’inhibe que légèrement les aspartylprotéases humaines.
Les données in vitro indiquent que le ritonavir est efficace sur toutes les souches de VIH qui ont été examinées dans une série de lignées cellulaires humaines transformées et primaires. La concentration de ritonavir qui entraîne une inhibition de la réplication virale in vitro de 50% respectivement 90%, est d’environ 0,02 µM respectivement 0,11 µM. Une efficacité semblable a été trouvée aussi bien sur les souches de VIH sensibles à l’AZT que sur les souches résistantes à l’AZT. Des examens menés pour mesurer la toxicité cellulaire directe du ritonavir sur diverses lignées cellulaires n’ont montré aucune toxicité directe avec des concentrations maximales de 25 µM. Il en a résulté un indice thérapeutique in vitro d’au moins 1000.
Résistances
Des isolats résistants au ritonavir de VIH-1 ont été sélectionnés in vitro. Les isolats résistants ont montré une sensibilité réduite au ritonavir. L’analyse génotypique a montré que la résistance était imputable en première ligne aux substitutions d’acide aminé spécifiques de la protéase du VIH-1 sur le codon 82 et 84.
La sensibilité des isolats cliniques au ritonavir a été surveillée dans des études cliniques contrôlées. Chez quelques patients qui ont reçu une monothérapie par ritonavir, les souches de VIH se sont développées avec une sensibilité réduite au ritonavir. Des analyses sérielles génotypiques et phénotypiques ont indiqué que la sensibilité au ritonavir se réduisait régulièrement et par paliers. Les premières mutations apparaissaient en position 82 (remplacement de la valine par de l’alanine ou de la phénylalanine), 54 (remplacement de l’isoleucine par de la valine), 71 (remplacement de l’alanine par de la valine ou de la thréonine) et 36 (remplacement de l’isoleucine par de la leucine); venaient ensuite des combinaisons de mutations en 5 sites spécifiques supplémentaires des acides aminés. Les souches virales isolées in vivo et ne comportant pas de modification du codon 82 ne présentaient pas de réduction de la sensibilité au ritonavir. La mutation du codon 82 semble nécessaire mais non suffisante pour induire une résistance phénotypique. La résistance phénotypique a été définie comme une réduction par ≥5 de la sensibilité in vitro, sur la base de la valeur de départ. On n’a pas étudié la signification clinique des modifications phénotypiques et génotypiques associées à un traitement par le ritonavir.
Résistances croisées avec d’autres substances antivirales
Dans des isolats VIH sériels de six patients sous thérapie par ritonavir, on a trouvé in vitro une sensibilité réduite au ritonavir. Par contre, on n’a pu observer in vitro chez ces isolats aucune diminution correspondante de la sensibilité au saquinavir en comparaison avec les isolats de départ correspondants. Par contre, on a pu constater in vitro dans les isolats de deux de ces patients une diminution de la sensibilité (de 8 fois) à l’indinavir. Les isolats de cinq patients ont été examinés à la recherche d’une résistance croisée à l’amprénavir et au nelfinavir. Les isolats de deux patients ont montré une sensibilité au nelfinavir réduite de 12 à 14 fois mais toutefois, aucune réduction de la sensibilité à l’amprénavir. Une résistance croisée entre le ritonavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse (TI) est improbable en raison des divers enzymes cibles participants. L’examen in vitro d’un isolat de VIH résistant à l’AZT a montré qu’il gardait une sensibilité complète au ritonavir.
Efficacité clinique
L’effet du ritonavir (en monothérapie ou en combinaison avec d’autres substances antirétrovirales) sur les marqueurs biologiques de mesure de l’activité de la maladie, tels que p.ex. le taux de cellules CD4 et d’ARN viraux dans le sérum, a été examiné sur des patients VIH-1 dans plusieurs études. Les études citées ci-après sont les plus importantes.
Utilisation chez les adultes
Une étude contrôlée portant sur le ritonavir en tant que thérapie additionnelle («add-on») pour des patients positifs au VIH-1 qui avaient reçu un prétraitement important, comportant surtout des analogues nucléosidiques, et avaient un taux de CD4 de ≤100 cellules/µl, a montré un recul de la mortalité ainsi que des événements définissant le SIDA. Dans le groupe traité par ritonavir, l’écart moyen du taux initial d’ARN du VIH à 16 semaines de thérapie était de –0,79 log10 (recul moyen maximal: 1,29 log10) en comparaison de –0,01 log10 dans le groupe de contrôle. Les nucléosides administrés le plus fréquemment dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.
Dans une étude menée sur des patients ayant une positivité au VIH-1 moins évoluée (taux de CD4 de 200 à 500 cellules/µl) et n’ayant pas reçu de prétraitement antirétroviral, le ritonavir en association thérapeutique avec la zidovudine ainsi qu’en monothérapie a montré une réduction du taux viral dans le plasma ainsi qu’une augmentation cellulaire des CD4. L’effet de la monothérapie par ritonavir a semblé de façon inattendue être au moins aussi fort que l’effet d’une thérapie combinée; l’explication satisfaisante de ce résultat n’a pas encore été trouvée. Chez le groupe traité par ritonavir, à 48 semaines de thérapie, l’écart moyen des taux d’ARN du VIH était de –0,88 log10 en comparaison de –0,66 log10 chez le groupe traité par ritonavir et zidovudine et de –0,42 log10 dans la monothérapie avec zidovudine.
Eu égard à la durée du traitement par ritonavir, il faut prendre en compte le taux viral en raison de la possible survenue d’une résistance, selon la description faite à la section «Indications/Possibilités d’emploi».
Dans une étude ouverte menée avec 32 patients positifs au VIH-1 et qui n’avaient pas encore reçu de traitement antirétroviral, sous thérapie combinée avec ritonavir, zidovudine et zalcitabine, le taux viral a diminué (réduction moyenne de 1,76 log10 au cours de la vingtième semaine).
Utilisation chez les enfants
Dans une étude ouverte menée avec des enfants infectés par le VIH et stables sur le plan clinique, il y a eu une différence significative (p= 0,03) des taux d’ARN constatables qui a montré l’avantage d’une trithérapie (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.
Actuellement, d’autres études sont en cours, portant sur la thérapie combinée optimale ainsi que l’effet à long terme et la fiabilité du ritonavir.

Pharmacocinétique

Absorption
Étant donné que le ritonavir n’est pas disponible pour une administration parentérale, la biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée.
Après une dose unique de 600 mg de ritonavir, on a trouvé des taux sanguins maximaux (Cmax) de 14,7 ± 3,3 µg/ml après 4,2 ± 0,9 heures (tmax).
La pharmacocinétique du ritonavir en cas d’administration en plusieurs fois a été examinée chez des volontaires adultes positifs au VIH qui n’étaient pas à jeun. Avec l’administration en plusieurs fois, le cumul de ritonavir est un peu plus faible qu’une dose individuelle le laissait prévoir, ce qui est imputable à l’augmentation dépendante du temps et de la dose de la clairance apparente (Cl/F). Les taux minimaux de ritonavir ont diminué avec le temps, ce qui est probablement imputable à une induction enzymatique. Au bout de 2 semaines, ils se sont à nouveau stabilisés. A l’état stationnaire, avec une dose de deux fois par jour 600 mg, des concentrations maximales (Cmax) et minimales (Cmin) de 11,2 ± 3,6 respectivement 3,7 ± 2,6 µg/ml (valeurs moyennes ± écart type) ont été observées.
Dans un intervalle posologique de 12 heures, l’AUC12 h était de 77,5 ± 31,5 µg⋅h/ml.
Avec le sirop Norvir, l’absorption à jeun augmente de 28%.
L’alimentation diminue la biodisponibilité de Norvir comprimé filmé. En cas d’administration d’une dose simple de Norvir comprimé filmé à 100 mg avec un repas normalement ou hautement calorique, on observe une diminution moyenne de 20–23% de l’AUC et de Cmax, en comparaison avec l’administration à jeun des comprimés filmés. Toutefois, Norvir en comprimés filmés et sirop doit être pris avec les repas.
La pharmacocinétique du ritonavir est dose-dépendante: avec l’augmentation de la dose, on a observé une augmentation plus que proportionnelle de la courbe des taux sanguins (AUC) et de Cmax. La prise au moment des repas entraîne des concentrations de substances plus élevées que la prise à jeun.
On n’a pas observé de différences cliniquement notables entre les sexes sur le plan de la courbe des taux sanguins ou des valeurs de Cmax. On n’a pas observé de relation statistiquement significative entre les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir et le poids corporel ou la masse corporelle maigre.
Distribution
Le volume de distribution apparent (VB/F) du ritonavir est d’environ 20 à 40 l après une dose unique de 600 mg. La liaison aux protéines du ritonavir dans le plasma humain est d’environ 98 à 99%. Le ritonavir se lie aussi bien à l’alpha-1 glycoprotéine acide (AGP) humaine qu’à l’albumine sérique humaine, avec des affinités comparables. La liaison aux protéines plasmatiques est constante sur l’intégralité de la plage de concentrations de 1 à 100 µg/ml.
Les examens portant sur la distribution tissulaire chez le rat avec du ritonavir marqué au 14C ont montré que les concentrations les plus élevées de ritonavir étaient présentes dans le foie, les surrénales, le pancréas, les reins et la thyroïde. Les quotients tissu-plasma d’environ 1 mesurés dans les ganglions lymphatiques des rats permettent de conclure que la distribution du ritonavir s’effectue aussi dans le tissu lymphatique. Le ritonavir n’est parvenu au cerveau que de façon minime.
Métabolisme
Constatation a été faite que le ritonavir est fortement métabolisé dans le foie par le cytochrome P450, en première ligne l’isoenzyme CYP3A4 et dans des proportions plus faibles le CYP2D6. Des expériences réalisées sur des animaux ainsi que des examens in vitro effectués sur des microsomes hépatiques humains ont prouvé que le ritonavir est soumis en première ligne à un métabolisme oxydatif. Cinq métabolites de ritonavir ont été identifiés chez l’homme. Le produit métabolique de l’oxydation de l’isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal dont l’effet antiviral est comparable à celui de la substance mère. La courbe des taux sanguins (AUC) du produit métabolique M-2 était toutefois égale à environ 3% de l’AUC de la substance mère.
Elimination
Des examens menés chez l’homme avec du ritonavir pourvu d’un marquage radioactif ont montré que l’excrétion du ritonavir s’effectue en première ligne par le système hépatobiliaire. On a retrouvé dans les selles près de 86% de la substance à marquage radioactif; il s’agit probablement pour une partie d’entre elle (34%) de substance non absorbée. Ces examens ont montré que l’excrétion du ritonavir par les reins a une signification moindre (11,3% de la dose, 3,5% sont excrétés dans l’urine en tant que substance non modifiée). Ces résultats concordent avec les observations faites lors d’expériences menées sur des animaux.
La demi-vie (t½) du ritonavir était d’environ 3 à 5 heures. La clairance apparente à l’état stationnaire chez les patients traités avec 600 mg deux fois par jour était en moyenne de 8,8 ± 3,2 l/h. La clairance rénale était en moyenne inférieure à 0,1 l/h et elle est restée relativement constante sur toute la plage posologique.
Le temps au bout duquel on obtient la concentration maximale (Tmax) est resté constant à environ 4 heures à dose croissante.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Pour l’instant, il n’existe pas encore de données concernant spécifiquement l’insuffisance rénale. Etant donné que le ritonavir est fortement lié aux protéines, il n’est probablement pas fortement éliminé par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale.
Insuffisance hépatique
Après l’administration en plusieurs fois de ritonavir à des volontaires en bonne santé (500 mg deux fois par jour) et à des volontaires ayant une fonction hépatique légèrement à modérément réduite (400 mg deux fois par jour), la concentration de substance ne présentait pas de différence significative entre les deux groupes après la normalisation de la dose.
Enfants
Des examens pharmacocinétiques ont été menés à l’état d’équilibre chez des petits enfants et des enfants infectés par le VIH et âgés de plus d’un mois, qui ont reçu deux fois par jour 250 à 450 mg de ritonavir/m². Les concentrations de ritonavir obtenues chez les enfants de plus de 2 ans après l’administration de deux fois par jour 350 à 400 mg de ritonavir/m² étaient comparables à celles obtenues chez des patients adultes qui avaient reçu deux fois par jour 600 mg de ritonavir (près de 330 mg de ritonavir/m²). Les concentrations de ritonavir atteintes après administration de 350 ou 400 mg/m² deux fois par jour chez des enfants de moins de deux ans ont été légèrement moins élevées que chez les patients adultes recevant 600 mg de ritonavir deux fois par jour. À toutes les doses, la clairance orale à l’équilibre (CI/F/m²) chez l’enfant de 2–14 ans a été environ 1,5 fois supérieure à celle observée chez les patients adultes.

Données précliniques

Dans les études de toxicité résultant d’expériences menées sur des animaux avec administration répétée, le foie, la rétine, la thyroïde et les reins se sont avérés être les principaux organes cibles. Les modifications hépatiques ont concerné les cellules hépatiques, le système biliaire et les phagocytes et sont allées de pair avec une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l’épithélium pigmentaire rétinien et une dégénérescence rétinienne ont été constatées dans les examens menés sur les rongeurs, mais pas chez le chien. Les examens de l’ultrastructure ont permis de conclure que ces modifications rétiniennes sont les conséquences d’une phospholipidose. Les examens cliniques n’ont toutefois fourni aucune indication sur les modifications oculaires induites chez l’homme par la substance contrôlée. Toutes les modifications thyroïdiennes étaient réversibles après l’arrêt du ritonavir. Les examens cliniques menés chez l’homme n’ont montré aucune modification pertinente sur le plan clinique des tests fonctionnels thyroïdiens. Chez le rat, des modifications rénales telles que par ex. une dégénérescence des tubules rénaux, une inflammation chronique et une protéinurie ont été constatées. Elles sont toutefois probablement imputables à des maladies spontanées spécifiques à l’espèce. Dans des études cliniques, aucune modification rénale pertinente sur le plan clinique n’a en outre été constatée.
Dans les examens in vitro et in vivo réalisés à ce jour, tels que le test d’Ames avec S. typhimurium et E. coli, le test du lymphome de souris, le test du micronoyau de souris et le test d’aberration chromosomique avec lymphocytes humains, le ritonavir ne s’est avéré être ni mutagène ni clastogène. Les études portant sur la cancérogénicité à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont permis de détecter un potentiel tumoral pour ces espèces, mais on peut considérer qu’il n’est pas pertinent pour l’homme.
Toxicologie reproductive
Aucune malformation due au ritonavir n’a été constatée chez le rat ou le lapin. La toxicité du développement observée chez le rat (létalité embryonnaire, faible poids des foetus ainsi que retard de la formation osseuse et troubles du développement et modifications viscérales dont retard de la descente testiculaire) s’est produite avec une dose toxique pour la femelle gravide. Chez le lapin, une toxicité du développement (létalité embryonnaire, portée plus petite et poids réduit des foetus) s’est produite avec une dose toxique pour la femelle gravide.
L’excrétion dans le lait n’a pas été examinée lors d’essais portant sur les animaux. Toutefois, une étude menée chez le rat a montré qu’il y avait quelques effets sur le développement de la progéniture pendant la lactation et ces effets sont à mettre en relation avec l’excrétion du ritonavir dans le lait chez cette race.

Remarques particulières

Le sirop de Norvir contient 2,56 g d’alcool par dose recommandée (600 mg de ritonavir = 7,5 ml de sirop).
Incompatibilités
Norvir sirop ne doit pas être dilué dans l’eau.
Stabilité
N’utiliser le Norvir que jusqu’à la date de péremption figurant sur la boîte sous la mention «EXP».
Remarques concernant le stockage
Norvir sirop doit être stocké à température ambiante (entre 20 et 25 °C) et consommé avant la date de péremption imprimée sur le flacon. Norvir sirop ne doit pas être mis au réfrigérateur. Bien secouer Norvir sirop avant chaque utilisation. Si après avoir secoué le sirop, des particules ou un dépôt sont visibles, le patient doit prendre la dose suivante et consulter son médecin pour obtenir une nouvelle prescription.
A protéger de la chaleur extrême et à garder dans l’emballage d’origine.
Norvir comprimés filmés: doivent être conservé à température ambiante (15–25 °C) et être utilisé avant l’échéance de la date de péremption imprimée sur le flacon.
A conserver dans l’emballage original.
Remarques concernant la manipulation
Norvir sirop: Laver la seringue doseuse immédiatement après utilisation avec de l’eau chaude et un liquide vaisselle. Cela permet d’éliminer les dépôts de médicament. La seringue doseuse doit être sèche avant l’utilisation.

Numéro d’autorisation

53922, 60090 (Swissmedic).

Présentation

Sirop
Emballage individuel (6 jours) : 1 flacon de 90 ml. Une seringue doseuse avec repères de 3,75 ml (dose de 300 mg), 5 ml (dose de 400 mg), 6,25 ml (dose de 500 mg) et 7,5 ml (dose de 600 mg) est fournie. (A)
Comprimés filmés
Emballage individuel (5 jours): 1 flacon contenant 30 comprimés filmés. (A)

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6341 Baar.

Mise à jour de l’information

Novembre 2013.

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