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Information professionnelle sur Amisulpride-Mepha® 200/400 Comprimés/Lactab:Mepha Pharma AG
Information professionnelle complèteDDDimprimé 
Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jourPhoto

Composition

Principe actif: Amisulpridum.
Excipients:
Comprimés à 200 mg: excipiens pro compresso.
Lactab à 400 mg: excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Amisulpride-Mepha 200, comprimés sécables: amisulpridum (DCI) 200 mg par comprimé.
Amisulpride-Mepha 400, Lactab sécables: amisulpridum (DCI) 400 mg par Lactab.

Indications/Possibilités d’emploi

Amisulpride-Mepha est indiqué dans le traitement des troubles schizophréniques, aigus ou chroniques.

Posologie/Mode d’emploi

Pour le traitement des exacerbations aiguës, des doses orales comprises entre 400 et 800 mg/jour sont recommandées. Aucune augmentation progressive de la dose n'est nécessaire en début de traitement. Les doses devront être adaptées en fonction de la réponse individuelle au traitement et la dose efficace minimale, lors du traitement d'entretien, sera établie de façon individuelle.
Le traitement d'entretien sera établi individuellement avec la dose minimale efficace.
L'amisulpride peut être administré en une seule prise quotidienne pour des doses orales allant jusqu'à 300 mg; les doses supérieures devraient être administrées en 2 prises.
Enfants et adolescents: L'efficacité et la sécurité de l'amisulpride n'ont pas été établies chez les enfants entre la puberté et 18 ans, les données disponibles concernant l'utilisation de l'amisulpride chez l'adolescent atteint de schizophrénie sont limitées. De ce fait, l'utilisation d'amisulpride chez l'enfant entre la puberté et 18 ans n'est pas recommandée. L'utilisation d'amisulpride est contre-indiquée chez les enfants pré-pubères (voir «Contre-indications»).
Sujets âgés: l'amisulpride devrait être utilisé avec prudence du fait des risques potentiels d'hypotension ou de sédation.
Insuffisants rénaux: en raison de l'élimination rénale de l'amisulpride, la posologie chez l'insuffisant rénal devra être réduite de moitié si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min et au tiers si la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min. En l'absence de données chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), le dosage de l'amisulpride sera réduit au tiers.
Par contre, chez l'insuffisant hépatique, une diminution des doses n'est pas nécessaire.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients entrant dans la composition du médicament.
Tumeurs prolactine-dépendantes, telles que prolactinome hypophysaire et cancer du sein.
Phéochromocytome.
Association avec les médicaments suivants qui peuvent induire des torsades de pointes (voir «Interactions»):
·antiarythmiques de classe Ia tels que quinidine, hydroquinidine disopyramide, de classe Ib tel que mexilétine, de classe Ic tels que flécaïnide, propafénone;
·antiarythmiques de classe III tels que amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide;
·certains neuroleptiques: phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres (pimozide);
·autres médicaments tels que bépridil, cisapride, diphémanil, sultopride, thioridazine, méthadone, érythromycine IV, mizolastine, vincamine IV, halofantrine, pentamidine, moxifloxacine, sparfloxacine, antimycotiques imidazolés.
Association avec des agonistes dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, cabergoline, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, quinagolide, ropinirole) en dehors du cas du patient parkinsonien.
Association avec la lévodopa (voir «Interactions»).
Enfants de moins de 15 ans (pré-pubères).
Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
Femmes en âge de procréer, sauf si elles utilisent des moyens de contraception efficaces.

Mises en garde et précautions

Comme avec tous les neuroleptiques, un syndrome neuroleptique malin, une complication potentiellement fatale, caractérisé par une hyperthermie, une rigidité musculaire, des troubles végétatifs, des troubles de la conscience et une élévation des CPK (Créatinine Phosphokinase), peut survenir.
En cas d'hyperthermie, surtout lorsque de fortes doses sont administrées quotidiennement, tout médicament antipsychotique, y compris l'amisulpride, devra être arrêté.
L'amisulpride est éliminé par voie rénale. En cas d'insuffisance rénale, la dose devrait être réduite ou un traitement intermittent pourrait être prescrit (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'amisulpride peut abaisser le seuil convulsif. Par conséquent, les patients ayant des antécédents d'épilepsie devront être étroitement surveillés pendant leur traitement par l'amisulpride.
Chez les sujets âgés, comme pour les autres neuroleptiques, l'amisulpride devra être utilisé avec prudence du fait des risques potentiels d'hypotension ou de sédation.
Comme pour les autres agents antidopaminergiques, la prudence est également de rigueur lors de l'utilisation d'amisulpride chez des sujets parkinsoniens, leur maladie pouvant être aggravée. Amisulpride-Mepha ne devra être utilisé que si un traitement neuroleptique ne peut être évité.
De l'hyperglycémie et un diabète «de novo» ont été rapportés chez des patients traités avec certains agents antipsychotiques atypiques, dont l'amisulpride, par conséquent, les patients ayant un diagnostic établi de diabète sucré ou présentant des facteurs de risque pour le diabète qui commencent un traitement à l'amisulpride, devraient bénéficier d'un suivi glycémique approprié.
Prolongation de l'intervalle QT
L'amisulpride induit une prolongation dose-dépendante de l'intervalle QT (voir «Effets indésirables»). Cet effet est connu pour potentialiser le risque de survenue d'arythmies ventriculaires graves comme des torsades de pointes.
Avant toute administration, et si possible en fonction de l'état clinique du patient, il est recommandé de surveiller les facteurs qui pourraient favoriser l'apparition de ce trouble du rythme, tels que, par exemple:
·bradycardie inférieure à 55 bpm;
·déséquilibre électrolytique, en particulier hypokaliémie;
·prolongation congénitale de l'intervalle QT;
·traitement en cours avec un médicament susceptible d'entraîner une bradycardie prononcée (<55 bpm), une hypokaliémie, un ralentissement de la conduction intracardiaque, ou une prolongation de l'intervalle QT (voir «Interactions»).
Patients âgés souffrant de démence
Accident vasculaire cérébral (AVC)
Une augmentation de 3 fois du risque d'événements cérébro-vasculaires a été observée dans une population de patients âgés souffrant de démence, traités par certains antipsychotiques atypiques, lors d'études cliniques randomisées contre placebo. Le mécanisme de l'augmentation de ce risque n'est pas connu. Une augmentation du risque avec d'autres médicaments antipsychotiques ou d'autres populations de patients ne peut pas être exclue. L'amisulpride devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'AVC.
Les patients âgés souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques traités avec des médicaments antipsychotiques présentent un risque accru de décès. Les analyses de dix-sept essais cliniques contrôlés par placebo (dans la plupart des cas d'une durée de 10 semaines) ont révélé un risque de décès de 1,6 à 1,7 fois plus grand chez les patients recevant un traitement que chez les patients recevant le placebo; pour la plupart, ces patients prenaient des médicaments antipsychotiques atypiques. Au cours d'un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités avec le médicament se situait autour de 4,5% tandis qu'il était de 2,6% dans le groupe traité avec le placebo. Bien que les causes de décès dans les essais cliniques effectués avec des antipsychotiques atypiques étaient variées, la plupart des décès semblaient être soit de nature cardiovasculaire (i.e. insuffisance cardiaque, mort subite) soit de nature infectieuse (i.e. pneumonie). Les études d'observation suggèrent que, comme avec les antipsychotiques atypiques, le traitement par les antipsychotiques traditionnels peut augmenter la mortalité. Il n'est pas certain que l'augmentation de la mortalité, observée dans les études d'observation, puisse être attribuée au médicament antipsychotique et non pas à certaines caractéristiques des patients.
Thromboembolie veineuse
Des cas de thromboembolie veineuse, à issue parfois fatale, ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Par conséquent, l'amisulpride doit être administré avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque thromboembolique (voir «Effets indésirables»).
Des symptômes de sevrage ont été décrits après l'arrêt brutal d'antipsychotiques à doses thérapeutiques élevées. L'apparition de mouvements involontaires (tels qu'akathisie, dystonie et dyskinésie) a été rapportée à l'arrêt de l'amisulpride. C'est pourquoi, un sevrage progressif est conseillé.
Des cas de leucopénie, neutropénie et agranulocytose ont été rapportés en relation avec des antipsychotiques, dont l'amisulpride. Des infections ou fièvres inexpliquées peuvent être le signe d'une dyscrasie sanguine (voir «Effets indésirables») et nécessitent une investigation hématologique immédiate.

Interactions

Associations contre-indiquées
Médicaments qui peuvent induire des torsades de pointes:
·Antiarythmiques de classe Ia tels que quinidine, hydroquinidine disopyramide, de classe Ib tel que mexilétine, de classe Ic tels que flécaïnide, propafénone.
·Antiarythmiques de classe III tels que amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide.
·Certains neuroleptiques: phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres (pimozide).
·Autres médicaments tels que bépridil, cisapride, diphémanil, sultopride, thioridazine, méthadone, érythromycine IV, vincamine IV, mizolastine, halofantrine, pentamidine, moxifloxacine, sparfloxacine, antimycotiques imidazolés.
Association avec des agonistes dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, cabergoline, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, quinagolide, ropinirole) en dehors du cas du patient parkinsonien.
Lévodopa: antagonisme réciproque des effets de la lévodopa et des neuroleptiques.
Associations non recommandées
L'amisulpride peut augmenter les effets de l'alcool sur le système nerveux central. Une augmentation de 10 à 20% de l'AUC de l'amisulpride a été constatée après consommation d'alcool.
Médicaments qui augmentent le risque de torsades de pointes ou qui pourraient prolonger l'intervalle QT:
·Médicaments qui induisent une bradycardie tels que bêta-bloquants, anticalciques bradycardisants comme p.ex. diltiazem et vérapamil, clonidine, guanfacine, digitaliques.
·Médicaments qui induisent une hypokaliémie: diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, amphotéricine B IV, glucocorticoïdes, tétracosactides. L'hypokaliémie doit être corrigée.
·Antidépresseurs imipraminiques; lithium.
Associations pour lesquelles la prudence est de rigueur
On ne dispose pas d'études pharmacodynamiques avec des médicaments actifs sur le système nerveux central. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas de traitement concomitant avec les produits suivants:
·Dépresseurs du système nerveux central, y compris les narcotiques, anesthésiques, analgésiques, antihistaminiques sédatifs H1, barbituriques, benzodiazépines et autres substances anxiolytiques, clonidine et apparentés, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, carbamates, captodiame, étifoxine, baclofène, thalidomide.
·Antihypertenseurs et autres produits hypotenseurs.

Grossesse/Allaitement

Chez l'animal, l'amisulpride n'a pas montré d'effet toxique direct sur les fonctions de la reproduction. Une diminution de la fertilité, due aux propriétés pharmacologiques du produit (effet sur la prolactine), a été observée. Aucun effet tératogène n'a été observé avec l'amisulpride.
Il y a peu de données cliniques chez la femme enceinte. L'innocuité de l'amisulpride n'a pas été établie, mais on sait que l'amisulpride passe la barrière placentaire.
L'amisulpride ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. L'utilisation de l'amisulpride n'est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer, sauf chez celles utilisant un moyen contraceptif adéquat.
Si une mère a été exposée à des antipsychotiques (y compris l'amisulpride) pendant le troisième trimestre de la grossesse, le nouveau-né risque de présenter après la naissance des symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou de sevrage.
Ces symptômes du nouveau-né peuvent comporter de l'agitation, un tonus musculaire augmenté ou diminué, des tremblements, une somnolence, des difficultés respiratoires ou des difficultés pendant l'allaitement.
Ces complications peuvent être de gravité variable. Dans quelques cas, ils étaient naturellement limités, dans d'autres cas, les nouveau-nés nécessitaient une surveillance en soins intensifs ou une hospitalisation prolongée.
Si possible, il convient de diminuer progressivement les posologies des neuroleptiques en fin de grossesse, aussi en raison des propriétés atropiniques de ces derniers.
Allaitement
On ne sait pas si l'amisulpride est excrété dans le lait maternel; en conséquence l'usage de l'amisulpride est contre-indiqué durant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'amisulpride, même utilisé selon les recommandations, peut causer de la somnolence; l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut donc être diminuée (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000), très rare (<1/10'000).
Données provenant d'essais cliniques
Les effets indésirables suivants ont été observés dans les essais cliniques contrôlés. Il faut noter que dans certains cas, il peut être difficile de distinguer les événements indésirables des symptômes de la maladie sous-jacente.
Troubles du système immunitaire
Occasionnel: réaction allergique.
Troubles endocriniens
Fréquent: forte augmentation des taux plasmatiques de prolactine, réversible à l'arrêt du traitement. Il peut en résulter galactorrhée, aménorrhée ou troubles de la menstruation, gynécomastie, douleurs mammaires et dysfonctionnement érectile.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: hyperglycémie (voir «Mises en garde et précautions»), prise de poids.
Inconnu: hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie.
Troubles psychiatriques
Fréquent: insomnie, anxiété, agitation, dysfonctionnement orgasmique.
Inconnu: confusion.
Troubles du système nerveux
Très fréquent: des symptômes extrapyramidaux (tremblements, hypertonie, rigidité, hypokinésie, hypersalivation, akathisie, dyskinésie) peuvent apparaître (23%). Ces symptômes sont généralement modérés aux posologies optimales et partiellement réversibles, sans arrêt d'Amisulpride-Mepha, après administration d'un antiparkinsonien anticholinergique. Leur fréquence est inférieure à celle observée sous traitement avec des neuroleptiques classiques.
Fréquent: une dystonie aiguë (torticolis spasmodique, crises oculogyres, trismus) peut apparaître. Elle est réversible, sans interruption d'Amisulpride-Mepha, avec administration d'un antiparkinsonien. Somnolence.
Occasionnel: des dyskinésies tardives caractérisées par des mouvements involontaires et rythmiques, principalement de la langue et du visage, ont été rapportées, habituellement après une administration prolongée. Les antiparkinsoniens sont inefficaces ou peuvent provoquer une aggravation des symptômes. Convulsions.
Troubles cardio-vasculaires
Fréquent: hypotension.
Occasionnel: bradycardie.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: constipation, nausées, vomissements, sécheresse buccale.
Investigations
Fréquent: prise de poids.
Occasionnel: élévation des enzymes hépatiques, principalement des transaminases.
Dans 2 études cliniques, les effets indésirables ont également été recueillis de façon systématique à l'aide d'une échelle (UKU). L'incidence des effets indésirables supplémentaires (>10%) ainsi collectés est la suivante:
Troubles du système nerveux
Asthénie/fatigue (31%), difficulté de concentration (25%), céphalées (17%), troubles de la mémoire (11%).
Troubles psychiatriques
Dépression (21%), apathie/indifférence émotionnelle (19%), onirisme (14%).
Autres effets
Troubles de l'accommodation (13%), diminution de la libido (11%).
Ont également été rapportés lors de la « surveillance post-marketing »:
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Cas isolés de leucopénie, neutropénie et agranulocytose (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles du système nerveux
Cas isolés de syndrome neuroleptique malin (voir «Mises en garde et précautions»), une complication potentiellement fatale.
Troubles cardiaques
Cas isolés de prolongation de l'intervalle QT et arythmies ventriculaires, torsades de pointes, tachycardie ventriculaire, qui peut résulter en fibrillation ventriculaire ou arrêt cardiaque, mort subite (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles vasculaires
Cas isolés de maladie thromboembolique veineuse, y compris des cas d'embolie pulmonaire, à issue parfois mortelle, et cas isolés de thrombose veineuse profonde (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Cas isolés: angio-oedème, urticaire.
Grossesse, post-partum et néonatal
Cas isolés de symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou signes de sevrage du nouveau-né (voir «Grossesse/Allaitement»).

Surdosage

Dans les cas de surdosage rapportés, on a observé une exacerbation des effets pharmacologiques connus du produit. Ceux-ci comprennent somnolence, sédation, hypotension, symptômes extrapyramidaux et coma. Des cas d'issues fatales ont été rapportés principalement lors d'association avec d'autres psychotropes
En cas de surdosage aigu, la possibilité de prise médicamenteuse multiple devra être envisagée.
Etant donné que l'amisulpride est faiblement dialysable, une hémodialyse ne pourra pas être utilisée pour éliminer le produit.
Il n'y a pas d'antidote spécifique à l'amisulpride. Un traitement symptomatique approprié devra donc être institué: surveillance étroite des fonctions vitales et monitoring cardiaque continu (risque de prolongation de l'intervalle QT), jusqu'à rétablissement du patient.
En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, un traitement à base d'anticholinergiques devra être administré.

Propriétés/Effets

Code ATC: N05AL05
Mécanisme d'action
L'amisulpride est un antipsychotique appartenant à la classe des benzamides substitués. L'amisulpride se lie sélectivement, avec une forte affinité, aux récepteurs dopaminergiques D2 et D3 tandis qu'il est dépourvu d'affinité pour les sous-types D1, D4 et D5.
A la différence des neuroleptiques classiques et atypiques, l'amisulpride n'a pas d'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques, α-adrénergiques, histaminiques H1 et cholinergiques et de plus, l'amisulpride ne se lie pas aux sites sigma.
Pharmacodynamie
Dans les études sur l'animal, à fortes doses, il bloque davantage les récepteurs dopaminergiques post-synaptiques D2 localisés dans le système limbique, que ceux situés au niveau du striatum. A faibles doses, il bloque préférentiellement les récepteurs pré-synaptiques D2/D3, provoquant une libération de dopamine, responsable de ses propriétés désinhibitrices.
On pense que ce profil pharmacologique atypique est à l'origine de l'efficacité clinique de l'amisulpride tant sur les symptômes positifs que sur les symptômes négatifs de la schizophrénie et qu'il diminue également la tendance à provoquer des effets indésirables de type extrapyramidal.

Pharmacocinétique

Absorption
Chez l'homme, l'amisulpride montre 2 pics d'absorption: l'un 1 heure après la dose, le second 3 à 4 heures après l'administration. La concentration plasmatique maximale est de 450 ng/ml, en moyenne, après administration orale répétée de 200 mg d'amisulpride.
La biodisponibilité absolue est de 48%.
Un repas riche en hydrates de carbone (contenant 68% de fluides) diminue (taux de diminution: 50%) les aires sous la courbe, Tmax et Cmax de l'amisulpride, mais aucun changement n'a été constaté après un repas riche en graisses.
Distribution
Le volume de distribution est de 5,8 l/kg, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 16% et aucune interaction médicamenteuse au niveau de la fixation aux protéines plasmatiques n'est connue.
Métabolisme
L'amisulpride est métabolisé: 4 métabolites inactifs, correspondant approximativement à 12% de la dose, ont été identifiés. Les voies métaboliques impliquées sont: l'hydroxylation, la N-dééthylation et l'oxydation du noyau tétrahydropyrrole.
Elimination
La demi-vie d'élimination de l'amisulpride est approximativement de 12 heures après administration orale.
Après administration par voie orale, l'amisulpride (sous forme inchangée) représente en moyenne 26% dans les urines et 51% dans les fèces, de la dose administrée.
Le reste est éliminé sous forme de métabolites (amisulpride hydroxylé, amisulpride Ndéalcoylé, amisulpride pyrilidine-oxydé).
L'amisulpride est très faiblement dialysé: 1,3% de la dose administrée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les personnes âgées (>65 ans), des données limitées montrent une augmentation de 10 à 30% de Cmax, T et AUC après une dose unique de 50 mg. Aucune donnée n'est disponible pour les doses répétées.
Insuffisants rénaux: chez les patients souffrant d'insuffisance rénale la clairance totale est réduite d'un facteur 2,5 à 3. L'aire sous la courbe est doublée en cas d'insuffisance rénale peu importante, et quadruplée en cas d'insuffisance rénale modérée.
Cependant, l'expérience est limitée et l'on ne dispose pas de données sur des doses supérieures à 50 mg (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisants hépatiques: le produit étant faiblement métabolisé, une réduction de la dose n'est pas nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Données précliniques

L'analyse du profil toxicologique montre que l'amisulpride ne présente pas de toxicité vers un organe cible, ni de pouvoir tératogène, mutagène ou carcinogène. Aux doses inférieures à la dose maximale tolérée, les effets observés chez le rat et le chien sont d'origine pharmacologique ou dépourvus de caractère toxique. Les doses maximales tolérées correspondent en termes d'AUC à 2 fois (rat) et 7 fois (chien) l'exposition mesurée chez l'homme à la dose thérapeutique.

Remarques particulières

Stabilité:
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage:
Amisulpride-Mepha doit être conservé dans son emballage original et à température ambiante (15-25 °C).
Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59514, 59515 (Swissmedic).

Présentation

Amisulpride-Mepha 200: 30, 90 (B).
Amisulpride-Mepha 400: 30, 90 (B).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juillet 2014.

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