Zevalin est un kit de marquage de l'ibritumomab tiuxetan par l'indium-111 (Zevalin marqué à l'indium-111) ou par l'yttrium-90 (Zevalin marqué à l'yttrium-90).
Principe actif
L'ibritumomab tiuxetan est un immunoconjugué créé par formation d'une liaison thiourée covalente stable entre l'anticorps monoclonal ibritumomab et un chélateur, le tiuxetan. Le chélateur forme un site de chélation possédant une haute affinité pour l'indium-111 ou l'yttrium-90. L'ibritumomab est un anticorps monoclonal murin recombinant IgG1-kappa, spécialement dirigé contre l'antigène CD20 des cellules B. L'anticorps, produit par des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) modifiées par génie génétique, est constitué de deux chaînes gamma lourdes, composées chacune de 445 acides aminés, et de deux chaînes kappa légères comprenant chacune 213 acides aminés. Le radio-isotope ne fait pas partie du kit.
Zevalin est fourni sous forme de kit contenant 4 flacons pour la préparation d'une monodose de solution injectable de Zevalin marqué à l'indium-111 ou à l'yttrium-90.
Le flacon 1 contient 2 ml d'une solution d'ibritumomab tiuxetan 1,6 mg/ml (3,2 mg d'ibritumomab tiuxetan et 17,6 mg de chlorure de sodium, eau pour solutions injectables ad 2 ml). Le flacon 2 contient 2 ml d'une solution d'acétate de sodium (13,6 mg d'acétate de sodium trihydraté, eau pour solutions injectables ad 2 ml).
Le flacon 3 contient 10 ml d'une solution-tampon (750 mg d'albumine humaine, 76 mg de chlorure de sodium, 21 mg de monohydrogénophosphate de sodium heptahydraté, 4 mg d'acide
diéthylènetriaminopentacétique, 2 mg de dihydrogénophosphate de potassium, 2 mg de chlorure de potassium, eau pour solutions injectables jusqu'à 10 ml, pH 7,2).
Le flacon 4 est vide (flacon de réaction).
Lymphome B non hodgkinien indolent, folliculaire, ou transformé, en rechute ou réfractaire, y compris les lymphomes non hodgkiniens réfractaires au rituximab.
La détermination de l'efficacité du traitement par Zevalin dans les groupes de patients récidivants ou réfractaires est basée sur le taux de réponse global. Les effets du traitement sur la survie ne sont pas connus.
Recommandations générales
Zevalin marqué à l'indium-111 ou à l'yttrium-90 doit être préparé et administré uniquement par du personnel habilité et au bénéfice d'une autorisation officielle d'utiliser et de manipuler des radionucléides. La fabrication, l'utilisation, le transport, le stockage et l'élimination des radionucléides sont régis par les dispositions légales et/ou les prescriptions émises à cet effet par les autorités de surveillance locales.
Le traitement de Zevalin peut être administré en ambulatoire, pour autant que l'accès immédiat à l'équipement d'urgence et de réanimation soit garanti, sous la surveillance étroite d'un médecin expérimenté.
Des médicaments destinés à traiter des réactions d'hypersensibilité, tels que p.ex. de l'épinéphrine, des antihistaminiques et des corticostéroïdes ainsi que l'oxygène, doivent être à portée de main pour le cas où une réaction allergique surviendrait pendant l'administration de Zevalin.
La solution de perfusion ne doit pas être administrée sous forme d'injection intraveineuse en bolus. La solution de Zevalin marqué à l'indium-111 ou à l'yttrium-90 doit être préparée conformément aux instructions figurant au chapitre «Méthode de marquage».
Modifier la proportion de l'un des réactifs intervenant dans le processus de radiomarquage peut modifier défavorablement le résultat thérapeutique. Zevalin, qu'il soit marqué à l'indium-111 ou à l'yttrium-90, ne doit pas être utilisé sans administration préalable de rituximab.
L'administration de Zevalin s'effectue en deux étapes. La 1ère étape comprend la perfusion de 250 mg/m² rituximab, suivie d'une dose de 185 MBq (dose d'anticorps: 1,6 mg) de Zevalin marqué à
l'indium-111 injectée en IV sur 10 minutes. La 2 ème étape, qui suit 7 à 9 jours plus tard, consiste en une perfusion de 250 mg/m² rituximab, suivie d'une dose de 14,8 MBq/kg poids corporel (max.1184 MBq) de Zevalin marqué à l'yttrium-90 injectée en IV sur 10 minutes.
La radioactivité spécifique du Zevalin marqué à l'indium-111 ou à l'yttrium-90 doit être mesurée avant l'utilisation du produit. La pureté radiochimique de la solution radiomarquée doit être supérieure à 95%.
La pureté radiochimique du Zevalin marqué à l'indium-111 ou à l'yttrium-90 doit être vérifiée (voir contrôle de qualité) avant son administration au patient selon la procédure décrite ci-dessous.
Vue d'ensemble
Jour 1
Perfusion de 250 mg/m² de rituximab,
en l'espace de 4 heures injection i.v. de Zevalin-111 In sur 10 minutes
Évaluation de la biodistribution
1e image de 2 à 24 h après l'injection de Zevalin-111 In
2e image de 48 à 72 h après l'injection de Zevalin-111 In
Facultatif: 3e image de 90 à 120 h après l'injection de Zevalin-111 In
Biodistribution acceptable?*
- Non:
Ne pas poursuivire
- Oui:
Jour 7-9
Perfusion de 250 mg/m² de rituximab,
en l'espace de 4 heures injection i.v. de Zevalin-90 Y sur 10 minutes à raison de: 14,8 MBq/kg lorsque le nombre de plaquettes est normal
11,1 MBq/kg lorsque le nombre de plaquettes est 100'000 à 149'000 cellules/mm³
Ne pas traiter si moins de <100'000 plaquettes/mm³
Dose maximale permise de Zevalin-90 Y est 1184 MBq
* Voir la section Imagerie et interprétation.
Administration
Etape 1
On procède d'abord à la perfusion de rituximab: Le rituximab est dosé à 250 mg/m² et administré en perfusion intraveineuse à un débit de perfusion initial de 50 mg/h. Le rituximab ne doit pas être dilué, ni mélangé à d'autres médicaments. En absence de manifestation d'hypersensibilité ou de réaction liée à la perfusion, la vitesse de perfusion est augmentée de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum. En cas d'hypersensibilité ou de réaction liée à la perfusion, la perfusion doit être momentanément ralentie ou interrompue (voir «Mises en garde et précautions»). Après amélioration des symptômes, la perfusion peut être poursuivie à une vitesse réduite de moitié. Injection de Zevalin marqué à l'indium-111: Dans les 4 heures suivant l'administration de rituximab, une dose de 185 MBq (dose totale d'anticorps: 1,6 mg) de Zevalin marqué à l'indium-111 est injectée par voie intraveineuse (IV) sur 10 minutes.
Etape 2
L'étape 2 du traitement par Zevalin est initiée sept à neuf jours après les administrations selon l'étape 1.
Deuxième perfusion de rituximab: Perfusion IV d'une dose de 250 mg/m² de rituximab à un débit de perfusion initial de 100 mg/h (50 mg/h si des réactions liées à la perfusion étaient apparues lors de la première administration). On augmente la vitesse de perfusion de 100 mg/h toutes les 30 minutes, en fonction de la tolérance du patient, jusqu'à 400 mg/h au maximum.
Injection de Zevalin marqué à l'yttrium-90
Dans les 4 heures après la fin de la perfusion de rituximab, le Zevalin marqué à l'yttrium-90 est administré en injection intraveineuse (IV) sur 10 minutes aux activités suivantes: 14,8 MBq/kg poids corporel aux patients ayant >150'000 thrombocytes/mm³ et 11,1 MBq/kg aux patients ayant 100'000-149'000 thrombocytes/mm³. Il faut éviter une injection paraveineuse de Zevalin marqué à l'yttrium-90 en utilisant une voie veineuse mise en place préalablement en s'assurant de sa perméabilité auparavant. L'injection de Zevalin marqué à l'yttrium-90 doit se faire avec prudence pour éviter une extravasation. En cas de signes d'extravasation pendant l'injection d'Yttrium-90-Zevalin, interrompre immédiatement l'injection et la reprendre dans une autre veine. L'activité prescrite, mesurée et administrée de Zevalin marqué à l'yttrium-90 ne doit pas dépasser l'activité maximum autorisée de 1184 MBq, quel que soit le poids du patient. Les patients ayant un nombre de plaquettes <100'000/mm³ ne doivent pas recevoir d'Yittrium-90-Zevalin.
Il convient d'observer que la dose de rituximab administrée dans le cadre du schéma de traitement par Zevalin est moins élevée que lorsque le rituximab est utilisé seul. Le rituximab ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide (bolus).
Remarques particulières concernant la posologie
A ce jour, il n'existe pas encore de données concernant l'innocuité et l'efficacité de Zevalin chez l'enfant.
Imagerie et interprétation
La biodistribution de Zevalin marqué à l'indium-111 doit être évaluée par scintigraphie du corps entier en vue antérieure et postérieure à 2-24 h et 48-72 h post-injection. En cas de doute il est conseillé de réaliser un troisième enregistrement 90-120 h après l'injection. Les images doivent être prises à l'aide d'une gamma-caméra grand champ équipée d'un collimateur pour moyenne énergie. Réglages recommandés de la gamma-caméra: matrice image 256 × 1024; pics photoélectriques double énergie de 172 et 247 keV; fenêtre symétrique à 15%; vitesse de balayage de 10 cm/min pour les scans réalisés après 2-24 heures, 7-10 cm/min pour les scans après 48-72 h et 5 cm/min pour le scan optionnel après 90-120 h.
La biodistribution attendue de Zevalin marqué à l'indium-111 consiste en:
- une distribution dans le compartiment sanguin aisément identifiée sur les images du 1er jour, - une diminution de l'activité dans le compartiment sanguin sur les images des jours 2 et 3,
- une accumulation modérée à prononcée dans le foie sain et la rate saine au 1er jour et sur les images des jours 2 ou 3,
- une accumulation assez faible à minime dans les reins, la vessie et les intestin sains sur les images
du 1er jour et aux jours 2 ou 3.
Il y a modification de la biodistribution de Zevalin marqué à l'indium-111:
- si le compartiment sanguin n'apparaît pas sur la première image, ce qui indique une élimination (clairance) rapide du médicament radioimmunothérapeutique par le système réticulo-endothélial (foie, rate, moelle osseuse).
- si l'accumulation diffuse dans les poumons ou les reins normaux dépasse cell du foie.
Dosimétrie
L'yttrium-90 se désintègre en émettant des particules bêta à haute énergie; sa demi-vie physique est de 64,1 heures (2,67 jours). Le produit de la désintégration radioactive est le zirconium-90, un élément stable. La portée (X90) des rayons bêta de l'yttrium-90 dans les tissus est de 5 mm. La dose absorbée a été estimée par imagerie quantitative de Zevalin marqué à l'indium-111, un émetteur de rayonnement gamma, et sur des analyses sanguines à l'aide du logiciel MIRDOSE3. Le Zevalin marqué à l'indium-111 a toujours été administré immédiatement après une perfusion de rituximab, à une dose de 250 mg/m² afin d'obtenir une déplétion des cellules CD20+ périphériques
et optimiser la biodistribution. Après administration de Zevalin marqué à l'indium-111, des scintigraphies du corps entier, en vues antérieure que postérieure, ont été réalisées jusqu'à huit temps différents. Des prélèvements sanguins, également jusqu'à huit temps différents, ont été effectués pour calculer le temps de résidence (MRT) du produit radiomarqué dans la moelle rouge. Sur la base de la dosimétrie du Zevalin marqué à l'indium-111 effectuée chez 179 patients dans le cadre de quatre études cliniques, les doses absorbées par chaque organe après administration de Zevalin marqué à l'yttrium-90 à des doses de 14,8 MBq et de 11,1 MBq ont été calculées suivant la Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) (tableau 1). Les doses absorbées, estimées pour les organes sains, se situaient nettement en dessous des limites supérieures de sécurité généralement acceptées.
Tableau 1
Estimations de la dose absorbée
après administration IV de Zevalin (90Y)
----------------------------------------------------
Organe N mGy/MBq cGy
Médiane Ecarts Médi- Ecarts
ane
----------------------------------------------------
Rate* 118 7,80 0,62-26,9 817,1 76,1-2448,0
----------------------------------------------------
Foie 129 4,59 0,86-17,6 467,3 122,5-1856,0
----------------------------------------------------
Poumon 129 2,05 0,84-4,86 224,9 93,6-527,2
----------------------------------------------------
Moelle
osseuse
rouge 129 0,65 0,1-1,8 68,9 17,5-220,6
----------------------------------------------------
Reins 129 0,22 0,0-0,94 23,3 0,2-76,0
----------------------------------------------------
Surface
osseuse 129 0,54 0,2-1,3 59,4 19,9-157,1
----------------------------------------------------
Paroi
vésicale 129 0,84 0,38-2,3 89,0 37,8-269,6
----------------------------------------------------
Tous les
autres or-
ganes** 129 0,40 0,11-0,62 43,7 12,5-61,3
----------------------------------------------------
----------------------------------------------------
Organe N mGy/MBq cGy
Médiane Ecarts Médi- Ecarts
ane
----------------------------------------------------
Rate* 46 5,94 1,9-29,7 580,0 164,6-1710,5
----------------------------------------------------
Foie 46 3,86 0,86-15,9 348,4 64,1-1581,2
----------------------------------------------------
Poumon 46 2,05 0,59-3,54 172,7 40,7-295,0
----------------------------------------------------
Moelle
osseuse
rouge 46 0,54 0,1-1,1 47,1 6,5-95,1
----------------------------------------------------
Reins 46 0,27 0,0-0,51 25,7 0,0-65,0
----------------------------------------------------
Surface
osseuse 46 0,49 0,1-0,84 43,7 6,5-71,9
----------------------------------------------------
Paroi
vésicale 46 0,97 0,49-2,2 87,2 41,0-253,1
----------------------------------------------------
Tous les
autres or-
ganes** 46 0,38 0,05-0,51 33,1 6,3-54,6
----------------------------------------------------* Chez les patients présentant une splénomégalie et dont l'exposition prédite dépassait 15 Gy, laZevalin est contre-indiqué chez des patients présentant une hypersensibilité au produit ou à un ou plusieurs de ses constituants, y compris au rituximab, au chlorure d'yttrium ou d'indium ou à des protéines murines.
Zevalin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et la période d'allaitement.
Préalablement à l'utilisation du rituximab dans le cadre du traitement par Zevalin, on prendra soin de lire également l'information professionnelle sur le rituximab.
L'administration de Zevalin marqué à l'yttrium-90 à des patients chez lesquels la biodistribution de Zevalin marqué à l'indium-111 est modifiée (voir Imagerie et interprétation) est déconseillée. Une recherche d'anticorps humains antimurins (HAMA) doit être effectuée chez des patients ayant reçu des anticorps d'origine murine avant le traitement par Zevalin. Les patients ayant développé des HAMA peuvent présenter des réactions allergiques ou d'hypersensibilité s'ils sont traités par Zevalin ou par d'autres produits dérivés de protéines murines. Quelques rares cas de réactions anaphylactiques ou d'hypersensibilité ont été rapportés chez des patients qui avaient reçu des protéines en administration intraveineuse.
Des médicaments destinés à traiter des réactions d'hypersensibilité, tels que p.ex. de l'épinéphrine, des antihistaminiques et des corticostéroïdes ainsi que l'oxygène, doivent être à portée de main pour le cas où une réaction allergique surviendrait pendant l'administration de Zevalin. De manière générale, on vérifiera l'absence d'HAMA chez les patients avant toute nouvelle administration de protéines d'origine murine.
Des réactions graves et potentiellement mortelles liées à la perfusion de Zevalin sont possibles. Les réactions graves surviennent typiquement dans les 30 à 120 minutes suivant la première perfusion de rituximab. Les signes et symptômes possibles, hypotension, oedème de Quincke, hypoxie ou bronchospasme, peuvent rendre nécessaire l'interruption de l'administration de rituximab ou de Zevalin marqué à l'indium-111 ou à l'yttrium-90. Les infiltrations pulmonaires, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'infarctus du myocarde, la fibrillation ventriculaire et le choc cardiogène figurent parmi les manifestations et séquelles les plus graves de ce type de réactions. Voir aussi les
remarques concernant la prescription du rituximab, l'utilisation du rituximab étant comprise dans le traitement par Zevalin.
Quelques patients inclus dans des études cliniques ont présenté des hémorragies, dont des hémorragies cérébrales mortelles. Compte tenu du risque de cytopénie et de ses complications (p.ex. neutropénie fébrile, hémorragie), le patient doit être attentivement surveillé sur une période allant jusqu'à 3 mois et recevoir un traitement approprié, le cas échéant. La prudence s'impose chez les patients qui recevraient des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire ou la coagulation après leur traitement par Zevalin; ces patients doivent être étroitement surveillés.
Les effets indésirables graves les plus fréquents observés sous Zevalin chez des patients qui avaient un nombre de plaquettes ≥150'000/mm³ avant le traitement étaient la thrombopénie (nombre de plaquettes <50'000/mm³ chez 61% des patients) et la neutropénie (nombre absolu de neutrophiles <1'000/mm³ chez 57% des patients). Chez les patients légèrement thrombopéniques avant le début du traitement (nombre de plaquettes 100'000-149'000/mm³), les incidences de thrombopénie sévère et de neutropénie ont augmenté pour atteindre 78% et 74%, respectivement. Le nadir de plaquettes et de neutrophiles, survenait en moyenne de tous les patients après 7-9 semaines, avec une durée moyenne de la cytopénie de 22-35 jours. Dans <5% des cas, la cytopénie sévère s'est prolongée au-delà de la durée prospective du traitement (12 semaines après administration de Zevalin) définie dans le protocole. Chez certains de ces patients la formule sanguine s'est normalisée, d'autres patients ont vu leur maladie progresser et ont reçu d'autres traitements oncologiques ou sont morts des suites du lymphome sans s'être rétablis de leur cytopénie. Les cytopénies peuvent avoir influencé les décisions thérapeutiques subséquentes.
Après le traitement par Zevalin, on maintiendra une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine avec numération plaquettaire jusqu'à ce que les anomalies soient normalisées. La formule sanguine et la numération plaquettaire seront vérifiées plus souvent chez les patients atteints de cytopénie sévère ou pour lesquels l'indication clinique est posée.
Zevalin marqué à l'yttrium-90 ne doit pas être administré à une dose égale ou supérieure à 11,1 MBq/ kg à des patients qui ont une forte probabilité de développer des signes de toxicité hématologique mettant en jeu le pronostic vital.
Zevalin ne doit pas être administré:
- aux patients dont plus de 25% de la moelle osseuse est infiltrée par des cellules lymphomateuses, - aux patients dont plus de 25% de la moelle osseuse active a été traitée auparavant par une radiothérapie externe,
- aux patients ayant un nombre de plaquettes <100'000/mm³ ou un nombre de neutrophiles <1'500/ mm³,
- aux patients ayant reçu auparavant une transplantation de moelle ou un traitement par des cellules-souche,
- En cas de modification de la biodistribution du Zevalin marqueé à l'indium-111. Le risque de déplétion de la moelle osseuse appelle une prudence particulière.
La tolérance aux immunisations par des vaccins, notamment par des vaccins viraux vivants, après un traitement par Zevalin n'a encore fait l'objet d'aucune étude. Ceci est également vrai pour la capacité de développer une réponse immunitaire humorale primaire ou secondaire à quelque vaccin que ce soit.
Zevalin contient comme adjuvant de l'albumine extraite de plasma humain provenant de centres de transfusion agréés par les autorités sanitaires. Le procédé de préparation comprend plusieurs étapes d'inactivation virale. Lors de l'utilisation de médicaments fabriqués avec des constituants de sang ou de plasma humain, on ne peut totalement exclure le risque d'une transmission de germes pathogènes connus ou inconnus. Le risque théorique de transmission de la maladie de Creutzfeldt-Jakob est considéré comme extrêmement faible. Aucun cas de transmission par l'albumine d'une infection virale ou de la maladie de Creutzfeldt-Jakob n'est connu.
Des 349 patients traités par Zevalin dans le cadre d'études cliniques, 38% (132) étaient âgés de 65 ans ou plus et 12% (41) de 75 ans ou plus. Dans l'ensemble, aucune différence au niveau de l'innocuité ou de l'efficacité n'a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes, mais on ne peut exclure une sensibilité accrue chez certains patients âgés
L'innocuité et l'efficacité de Zevalin chez l'enfant n'ont pas été étudiées.
Les produits radiopharmaceutiques doivent être manipulés avec une attention particulière et en respectant strictement les exigences en matière de radioprotection, de manière à limiter au maximum l'irradiation du patient et du personnel soignant.
Chaque administration d'une substance radioactive à un patient est de la compétence et de la responsabilité exclusive du médecin. Les traitements avec ses substances ne sont indiqués que lorsque le bénéfice attendu dépasse le risque inhérent à l'exposition au rayonnement occasionné. Cette remarque est particulièrement vraie pour l'administration à des enfants ou à des adolescents, ainsi que pendant la grossesse ou l'allaitement.
Dans tous les cas, l'administration doit être effectuée en respectant les mesures usuelles de radioprotection.
in vivo
Les interactions médicamenteuses n'ont pas été étudiées. En raison de l'incidence élevée de thrombopénies sévères et prolongées, le bénéfice de médicaments agissant la fonction plaquettaire et/ou la coagulation doit être pesé en regard du risque accru d'hémorragie lié à leur emploi. Les examens de laboratoire visant à vérifier l'absence de thrombopénie seront plus fréquents chez les patients auxquels de tels médicaments auront été prescrits. En outre, compte tenu du risque accru d'hémorragie, la pratique transfusionnelle devra éventuellement être modifiée chez ces patients.
Grossesse
Il n'existe aucune étude examinant la toxicité de Zevalin pour la reproduction ou le développement embryonnaire. Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes, doivent recourir à une contraception efficace pendant le traitement par Zevalin et les 12 mois suivant son arrêt. Une grossesse doit être exclue chez la patiente avant le début du traitement.
On vérifiera l'existence éventuelle d'une grossesse chez toute patiente en âge de procréer pour laquelle un traitement par Zevalin est envisagé. Toute femme ayant un retard de règles doit, jusqu'à preuve du contraire, être considérée comme enceinte et se voir proposer d'autres méthodes de traitement ne faisant pas appel à des radiations ionisantes.
Allaitement
Un traitement par Zevalin marqué à l'indium-111 ou à l'yttrium-90 est contre-indiqué en période d'allaitement.
On ignore si l'ibritumomab tiuxetan passe dans le lait maternel. Etant donné que les IgG humaines passent dans le lait maternel et que l'on ne sait pas clairement dans quelle mesure Zevalin pourrait être absorbé et entraîner une immunosuppression chez le nourrisson, les femmes qui allaitent doivent être instruites d'interrompre l'allaitement jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de principe actif décelable dans le sang périphérique.
On ignore si Zevalin diminue la capacité de conduire des véhicules et d'utiliser des machines.
Les données relatives à la sécurité médicamenteuse se rapportent - sauf mention contraire - à 349 patients ayant reçu Zevalin dans le cadre de cinq études cliniques (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement par Zevalin incluant l'emploi du rituximab, il importe de tenir également compte de l'information professionnelle sur Mabthera (rituximab).
Il y a lieu de prévoir des effets indésirables chez la majorité des patients. La fréquence des effets indésirables mentionnés ci-dessous (>10%: très fréquents; 1-10%: fréquents; <1%: rares) a été déterminée sur la base des données relevées lors des essais cliniques, sans égard à une éventuelle relation de cause à effet avec Zevalin.
Au nombre des effets indésirables les plus graves provoqués par Zevalin figurent des infections (surtout bactériennes), des réactions allergiques (bronchospasme, oedème de Quincke) et des hémorragies (parfois mortelles) durant la phase de thrombopénie. D'autre part, certains patients ont développé des tumeurs malignes et des dysplasies médullaires après un traitement par Zevalin. Dans
certains cas, des réactions liées à la perfusion de rituximab ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Des effets indésirables graves ou compromettant le pronostic vital sont apparus chez 1-5% des patients. Il s'agissait de cas de pancytopénie (2%), de réactions allergiques (1%), d'hémorragie du tube digestif (1%), de méléna (1%), de douleur tumorale (1%) et d'apnée (1%). Les effets indésirables graves ou compromettant le pronostic vital mentionnés ci-après ont été observés chez <1% des patients: oedème de Quincke, tachycardie, urticaire, arthrite, oedème pulmonaire, embolie pulmonaire, encéphalopathie, hématémèse, hématome sous-dural et saignement vaginal.
Réactions indésirables hématologiques
Une toxicité hématologique a été très souvent observée dans les études cliniques; cette toxicité est dose-limitante. Le temps moyen d'atteinte des nadirs plaquettaires et granulocytaires était d'environ 60 jours après administration de Zevalin. Des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 3 ou 4 ont été rapportés, avec des délais moyens de rétablissement respectifs de 13 et 21 jours pour les thrombopénies et de 8 et 14 jours pour les neutropénies.
Evénements infectieux
Dans les trois mois qui ont suivi le début du traitement par Zevalin, 29% des patients ont développé des infections. Chez 3% des patients, ces infections étaient graves: infection urinaire, neutropénie fébrile, septicémie, pneumonie, phlegmons, colite, diarrhée, ostéomyélite et infection des voies respiratoires hautes. Des infections compromettant le pronostic vital (septicémie, empyème, pneumonie, neutropénie fébrile, fièvre, cholangite en présence d'un stent biliaire) sont apparues chez 2% des patients. Dans la période de suivi qui s'étendait de 3 mois à 4 ans après le début du traitement par Zevalin, 6% des patients ont développé des infections. Chez 2% des patients, ces infections étaient graves: infection urinaire, pneumonie bactérienne ou virale, neutropénie fébrile, infiltration périhilaire, péricardite, hépatite virale en rapport avec l'injection intraveineuse de drogues. Des infections compromettant la survie du patient (pneumonie bactérienne, atteintes respiratoires et septicémie, entre autres) ont été observées chez 1% des patients.
Atteintes malignes secondaires
Au total, 2% des patients traités par Zevalin ont développé une néoplasie secondaire. Un patient a développé un méningiome de grade 1, trois ont développé une leucémie myéloïde aiguë et deux un syndrome myélodysplasique. L'atteinte maligne secondaire a débuté 8-34 mois après le traitement par Zevalin et 4 à 14 ans après le diagnostic du lymphome non hodgkinien. Le risque de développer une myélodysplasie ou leucémie secondaires après un traitement par des agents alkylants est bien connu. Etant donné que tous les patients avaient été prétraités par des substances alkylantes, les résultats disponibles actuellement n'apportent pas de réponse concluante à la question si, et dans quelle mesure, Zevalin augmente le risque de développer une myélodysplasie.
Immunogénicité
Sur 211 patients qui ont été suivis pendant 90 jours après avoir reçu un traitement par Zevalin dans des études cliniques, on a décelé chez 8 patients (3,8%) des anticorps humains antimurins (HAMA, n= 5) ou des anticorps humains antichimériques (HACA, n= 4) à un moment ou un autre de l'étude. De faibles titres d'HAMA étaient décelables chez 2 patients déjà avant le début du traitement; l'un des deux est resté positif sans que son titre n'augmente, tandis que l'autre patient a présenté un titre négatif après le traitement. Trois patients avaient développé des HACA avant le début du traitement par Zevalin; chez l'un des trois, le titre de HACA a accusé une hausse prononcée, tandis que chez les deux autres, le titre était négatif après le traitement. L'immunogénicité peut être masquée chez un patient lymphopénique. Les HAMA et les HACA n'ont pas fait l'objet d'études adéquates à des moments plus tardifs, c.-à-d. au bout de 6-12 mois dans la période de rétablissement après la lymphopénie, pour déterminer si un masquage de l'immunogénicité peut intervenir plus tôt. Les données indiquent les pourcentages de patients dont les résultats des immuno-essais enzymatiques cliniques pour les anticorps anti-ibritumomab ou anti-rituximab ont été jugés positifs. L'incidence observée d'un résultat positif au test immunologique dépend dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test et peut être influencée par plusieurs facteurs tels que la manipulation des
échantillons et la médication associée. La comparaison de l'incidence d'HAMA/HACA sous traitement par Zevalin avec celle d'anticorps dirigés contre d'autres substances peut induire en erreur.
Incidences des effets indésirables classés par systèmes d'organes
La liste ci-dessous donne un aperçu des effets indésirables classés par système d'organes. Dans l'ensemble et toutes causes confondues, les infections sont très fréquentes; elles sont répertoriées dans la liste ci-dessous selon les définitions spécifiques correspondantes.
Tout l'organisme-général
Très fréquents: faiblesse (49,3%), frissons (28,9%), fièvre (25,6%), douleurs abdominales (19,4%), céphalées (16,6%), douleur générale (16,1%), enrouement (13,3%), douleurs dorsales (10,4%). Fréquents: bouffées de chaleur, infection, douleur thoracique, douleurs de la nuque, sensation générale de malaise/d'abattement, douleurs tumorales, ballonnements, symptômes grippaux, moniliase (candidose), affection des muqueuse, signes de surdosage, douleur axillaire, douleur pelvienne, septicémie.
Rares: réactions allergiques, cellulite, symptômes de refroidissement, blessure accidentelle, ascites, hypothermie, baisse des immunoglobulines, hausse des immunoglobulines, infection bactérienne, douleurs des flancs.
Appareil cardiovasculaire
Fréquents: hypotension, hypertension, tachycardie, pâleur, crise de tachycardie. Rares: arythmie, maladie cardiovasculaire, extrasystoles ventriculaires, ischémie myocardique, migraine, phlébite, thrombophlébite profonde, angor, anomalies artérielles, anomalies vasculaires, cardiomyopathie, embolie pulmonaire, fibrillation auriculaire, insuffisance ventriculaire droite, hémorragie, syncope, tachycardie supraventriculaire, thrombophlébite, vasodilatation, augmentation de la pression veineuse.
Appareil digestif
Très fréquents: nausées (37,9%), vomissements (17,5%), diarrhée (12,3%), anorexie (10,4%). Fréquents: constipation, troubles digestifs, sécheressede la bouche, affection gastro-intestinale, stomatite, saignements rectaux, saignements gingivaux, méléna.
Rares: dysphagie, renvois, oesophagite, flatulence, gastrite, gingivite, ictère, dysfonction hépatique, moniliase (candidose) orale, stomatite ulcérante, augmentation de l'appétit, cholangite, gastro-entérite, glossite, hémorragies gastro-intestinales, insuffisance hépatique, troubles du transit intestinal, dysfonction rectale, ténesmes, affections bucco-linguales et dentaires, ulcérations dans la bouche.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents: thrombopénie: grade 3 (58,1%), grade 4 (8,6%); anémie: grade 3 (13,3%), grade 4 (4,3%); leucopénie: grade 3 (43,8%), grade 4 (16,7%); granulopénie: grade 3 (29,0%), grade 4 (31,9%); ecchymose (10,0%).
Fréquents: pétéchies, anémie hypochrome.
Rares: lymphadénopathie, anémie hémolytique, cyanose, tendance aux hématomes, neutropénie fébrile, granulocytose, lymphangite, pancytopénie.
Point d'injection
Fréquents: douleur au point d'injection.
Rares: inflammation au point d'injection, hémorragie au point d'injection.
Métabolisme et état nutritionnel
Fréquents: oedèmes périphériques, angio-oedèmes, élévation de la LDH, déshydratation, hyperglycémie, élévation de la phosphatase alcaline, oedèmes, élévation de la SGOT, perte de poids, élévation de l'urémie, hypocalcémie, élévation de la SGPT.
Rares: cachexie, élévation de la créatine, oedème facial, hypercalcémie, hypoglycémie, hypokaliémie, bilirubinémie, hyperlipidémie, hypernatrémie, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypophosphatémie, soif, prise de poids.
Appareil locomoteur
Très fréquents: arthralgie (10,0%).
Fréquents: myalgie, douleurs osseuses, crampes dans les jambes.
Rares: myasthénie, arthrite, fracture osseuse spontanée, affection articulaire, pathologie tendineuse.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: vertige (12,3%).
Fréquents: anxiété, insomnie, dépression, paresthésie, hypoesthésie, somnolence, vasodilatation. Rares: agitation, labilité émotionnelle, démarche anormale, trémor, ataxie, confusion, crampes, troubles de la coordination, encéphalopathie, hématome sous-dural, hyperkinésie, nervosité, névralgie, névrite, salivation profuse, problème d'élocution, troubles de la réflexion, convulsions, tournis.
Voies et organes respiratoires
Très fréquents: toux accrue (15,2%), dyspnée (13,3%).
Fréquents: rhinite, infection, bronchospasmes, sinusite, épistaxis, bronchite, altération de la voix, douleur pectorale, pharyngite, pneumonie.
Rares: asthme, épanchement pleural, pneumopathie, trouble de la fonction respiratoire, salivation profuse, hypoventilation, hypoxie, affection pleurale.
Peau et annexes
Très fréquents: prurit (11,4%).
Fréquents: eruption, urticaire, sueurs, transpiration nocturne, affections cutanées, herpès simplex. Rares: zona (herpès zoster), éruption maculo-papulaire, peau sèche, acné, dermatite fongique, eczéma, furonculose, hypertrophie cutanée, plaie suintante, éruption pustuleuse.
Organes des sens
Fréquents: conjonctivite, amblyopie, troubles visuels.
Rares: diplopie, affections ophtalmiques, douleurs oculaires, dysgueusie, cataracte, oeil sec, hémorragie rétinienne, kératite, troubles de la sécrétion lacrymale, otite externe, agueusie, acouphènes.
Tractus urogénital
Fréquents: infections des voies urinaires.
Rares: dysurie, saignements vaginaux, incontinence urinaire, douleur pectorale pollakiurie, albuminurie, hématurie, calculs rénaux, insuffisance rénale, nycturie, oligurie, affections urogénitales, troubles de la miction/rétention urinaire, fibrose utérine dégénérée.
Des surdoses jusqu'à 19,2 MBq/kg de Zevalin marqué à l'yttrium-90 ont été administrées dans des études cliniques. Comme on s'y attendait, une toxicité hématologique allant jusqu'aux grades 3 et 4 a été observée. Les patients se sont rétablis de ces toxicités et les surdosages n'ont dans aucun cas été associés à une issue grave ou fatale.
Ibritumomab tiuxetan
Groupe pharmacothérapeutique: anticorps monoclonal
Code ATC: L01XC
L'ibritumomab tiuxetan se lie à l'antigène CD20 localisé à la surface des lymphocytes B malins et normaux. Pendant la maturation des lymphocytes B, le CD20 est exprimé pour la première fois au stade précurseur des lymphoblastes B (cellules pré-B), ainsi que sur ≥90% des cellules de lymphome B non hodgkinien; ce n'est que dans la dernière phase de maturation des cellules B (c.-à-d. leur différenciation en plasmocytes) que celles-ci perdent leur marqueur de surface CD20. La molécule de CD20 n'est pas libérée par la surface cellulaire ni internalisée lors du processus de liaison antigène-anticorps. L'anticorps conjugué a une constante d'affinité de 14-18 nM vis-à-vis de l'antigène CD20.
Les régions de l'ibritumomab qui déterminent la complémentarité se lient à l'antigène CD20 des lymphocytes B. A l'instar du rituximab, l'ibritumomab induit l'apoptose des lignées de cellules B CD20 + in vitro. Le chélateur tiuxetan, qui fixe solidement l'indium-111 ou l'yttrium-90, est lié de manière covalente aux groupes amines exposés des molécules de lysine et d'arginine faisant partie de
l'anticorps. Les particules bêta émis par l'yttrium-90 endommagent les cellules par la formation de radicaux libres dans les cellules-cible et les cellules avoisinantes.
Une liaison ibritumomab-tiuxetan a été observée in vitro dans les cellules lymphoïdes de la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, le thymus, la pulpe rouge et la pulpe blanche de la rate, ainsi que dans les follicules lymphoïdes des amygdales et d'autres organes comme l'intestin grêle et le gros intestin. Aucune liaison n'a pu être observée au niveau des tissus non lymphoïdes et des gonades.
Propriétés physiques/radiochimiques de l'indium-111
L'indium-111 se désintègre en capturant des électrons; sa demi-vie physique est de 67,3 heures (2,81 jours). Le produit de la désintégration radioactive est le cadmium-111, non radioactif. Le débit de dose équivalente ambiante pour l'indium-111 est de h10 = 0,082 (mSv/h)/GBq. Conformément à l'Ordonnance sur la radioprotection réglementant l'utilisation de substances radioactives, cette source de rayonnement gamma doit être manipulée en respectant les mesures de protection appropriées.
Propriétés physiques/radiochimiques de l'yttrium-90
L'yttrium-90 se désintègre en émettant des particules bêta à haute énergie; sa demi-vie physique est de 64,1 heures (2,67 jours). Le produit de la désintégration radioactive est le zirconium-90, un élément stable. La pénétration tissulaire (X90) des rayons bêta de l'yttrium-90 est de 5 mm.
Données importantes sur l'émission radioactive de l'yttrium-90
----------------------------------------------------
Rayonnement % par désintégration Energie
(moyenne) moyenne (keV)
----------------------------------------------------
Bêta moins 100 750-935
----------------------------------------------------Rayonnement externe: Le débit de dose équivalente directionnelle pour l'yttrium-90 est de h0,07 =Zevalin marqué à l'indium-111
La biodistribution de Zevalin peut être vérifiée par l'administration de Zevalin marqué à l'indium-111 (voir Imagerie et interprétation).
Zevalin marqué à l'yttrium-90
Le marquage de l'ibritumomab tiuxetan à l'yttrium-90 (Zevalin marqué à l'yttrium-90) permet une irradiation spécifique et ciblée qui, sans traitement préalable, s'étendrait cependant aussi aux lymphocytes B malins et normaux. Pour cette raison on utilise le Zevalin marqué à l'yttrium-90 en association avec l'anticorps monoclonal rituximab qui se lie également à l'antigène CD20 mais n'est pas radioactif. Ce prétraitement par le rituximab élimine les lymphocytes B circulants, permettant ainsi une irradiation ciblée du tissu lymphomateux par l'yttrium-90.
Distribution
Pour les études de biodistribution, on a utilisé Zevalin conjugué à l'indium-111, un émetteur de rayonnement gamma normalement utilisé en scintigraphie. L'utilisation de Zevalin marqué à l'indium-111 a permis de réaliser des études de biodistribution basées sur la scintigraphie qui exposaient les patients à des doses de radiations acceptables.
Chez les patients ayant reçu des perfusions IV de rituximab (250 mg/m²) suivies d'injections IV de Zevalin marqué à l'yttrium-90 à raison de 14,8 MBq/kg, les doses moyennes de radiation absorbée par les organes normaux étaient respectivement de 742 cGy pour la rate, 450 cGy pour le foie, 211 cGY pour les poumons, 62 cGy pour la moelle osseuse rouge, 23 cGy pour les reins, 87 cGy pour la paroi vésicale, 54 cGy pour la surface osseuse et 40 cGy pour la glande thyroïde. La dose moyenne estimée de radiation reçue par le tissu tumoral était d'environ 1480 cGy.
Voies d'élimination et vitesse d'élimination
Chez les patients ayant reçu des perfusions IV de rituximab (250 mg/m²) suivies d'injections IV de 14,8 MBq/kg de Zevalin marqué à l'yttrium-90, la faible proportion de radioactivité circulante non liée est éliminée avec l'urine. La demi-vie effective moyenne de Zevalin marqué à l'yttrium-90 est d'environ 28 h dans le sérum. Environ 5,9% de la dose injectée est éliminée avec l'urine sur une période de 7 jours, dont 70% dans les 4 premiers jours.
Situations cliniques où la cinétique est modifiée
Aucune corrélation significative sur le plan clinique n'a pu être constatée entre les paramètres pharmacocinétiques et la toxicité hématologique (nombre de plaquettes et de neutrophiles aux nadirs respectifs, nombre de jours jusqu'à normalisation du nombre de neutrophiles et de plaquettes).
Une estimation de la dose de radiation reçue par l'humain, obtenue par extrapolation des données d'études de biodistribution de l'ibritumomab tiuxetan marqué à l'indium-111 ou à l'yttrium-90 chez la souris, a permis de montrer que l'irradiation du squelette et de la moelle osseuse était limitée et que l'exposition aux radiations des tissus humains sains se situait dans des valeurs acceptables. Le chélateur tiuxetan formant un complexe stable avec les radioisotopes yttrium-90 et indium-111, on ne doit s'attendre qu'à une faible radiolyse et guère à une libération des radioisotopes. Des études de toxicité après administration unique ou répétée de l'anticorps non radiomarqué, seul ou associé au rituximab, à des singes Cynomolgus n'ont montré aucun effet toxique, si ce n'est la diminution prévue du nombre de cellules B; elles n'ont donc mis en évidence aucun risque inattendu pour l'être humain.
Il n'existe pas d'études concernant la toxicité de reproduction, la toxicité pour le développement embryonnaire et le potentiel mutagène et carcinogène de Zevalin, vu qu'elles n'ont pas été considérées nécessaires pour ce type de produit (voir «Mise en garde et précautions» et «Grossesse/ Allaitement»).
Aucune étude sur le potentiel mutagène et carcinogène de Zevalin n'a été menée à ce jour. L'exposition à des radiations ionisantes émises par le radioisotope oblige à prendre en considération le risque d'effets mutagènes et carcinogènes.
Incompatibilités
Zevalin ne doit pas être mélangé à d'autres substances durant sa préparation et son administration. On n'a pas constaté d'incompatibilités entre Zevalin et des systèmes de perfusion.
Conservation
Conserver le kit à 2-8 °C à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Une solution pour perfusion de Zevalin doit être utilisée immédiatement après sa préparation. En cas de contre-temps, la solution préparée doit être conservée à 2-8 °C à l'abri de la lumière. Dans ces conditions, la solution peut encore être utilisée dans les 8 heures qui suivent sa préparation. Zevalin ne contient pas d'agents de conservation antibactériens; il importe donc de veiller à préserver la stérilité de la solution préparée.
Remarques concernant la manipulation
Méthode de marquage
Veuillez lire attentivement les instructions au complet avant de commencer à préparer le produit. On veillera notamment à l'observation des techniques d'asepsie de fabrication et au respect des mesures de précaution applicables à l'utilisation de produits radioactifs. Des gants étanches doivent être portés pendant la fabrication et la détermination de la pureté radiochimique de Zevalin marqué. L'administration de produits radiopharmaceutiques expose des tierces personnes à la radiation externe et au risque de contamination par des projections d'urine, vomissements, etc. susceptible de les mettre en danger. Il est par conséquent impératif de respecter les mesures de radioprotection prescrites par la loi du pays d'utilisation.
Marquage de Zevalin à l'indium-111
Du chlorure d'indium-111 stérile et apyrogène doit être utilisé pour la préparation de Zevalin marqué à l'indium-111. Le chlorure d'indium-111 utilisé doit répondre aux spécifications exigées pour le chlorure d'indium-111 par la Pharmacopée Européenne.
Le kit de Zevalin réfrigéré doit être porté à température ambiante (25 °C) avant le marquage. Tous les bouchons en latex (ceux des flacons utilisés pour le marquage et celui du flacon de chlorure d'indium-111) doivent être désinfectés au moyen d'un tampon d'alcool approprié et laissés sécher à l'air.
Poser le flacon vide (flacon de réaction) dans une protection appropriée (conteneur en plomb).
Etape 1: Transfert de la solution d'acétate de sodium dans le flacon de réaction A l'aide d'une seringue de 1 ml stérile, transférer la solution d'acétate de sodium dans le flacon vide (flacon de réaction). Le volume de la solution d'acétate de sodium correspond à 1,2 fois le volume du chlorure d'indium-111 ajouté à l'étape 2.
Etape 2: Transfert de la solution de chlorure d'indium-111 dans le flacon de réaction A l'aide d'une seringue stérile de 1 ml, transférer sous conditions d'asepsie 203,5 MBq de la solution de chlorure d'indium-111 dans le flacon de réaction contenant la solution d'acétate de sodium introduite à l'étape 1. Dissoudre complètement le contenu en mouillant la paroi interne du flacon de réaction sur toute sa surface. Agiter lentement le flacon en le retournant ou le rouler pour mélanger la solution; il faut éviter de secouer vivement le flacon pour éviter la formation de mousse.
Etape 3: Transfert de la solution d'ibritumomab tiuxetan dans le flacon de réaction A l'aide d'une seringue stérile de 2-3 ml, transférer 1 ml de la solution d'ibritumomab tiuxetan dans le flacon de réaction. Dissoudre complètement le contenu en mouillant la paroi interne du flacon de réaction sur toute sa surface. Agiter lentement le flacon en le retournant ou le rouler sur un plan horizontal pour mélanger la solution; il faut éviter de secouer vivement le flacon pour éviter la formation de mousse.
Laisser incuber la solution de chlorure d'indium-111/acétate de sodium/ibritumomab tiuxetan à température ambiante pendant exactement 30 minutes.
Etape 4: Transfert de la solution de tampon dans le flacon de réaction
Prélever la solution de tampon à l'aide d'une seringue stérile de 10 ml montée d'une aiguille de gros calibre (18-20 G). Peu avant la fin de la période d'incubation de 30 minutes, prélever du flacon de réaction un volume d'air suffisant pour compenser la surpression dans le flacon. A la fin du temps de réaction de 30 minutes, injecter la solution de tampon dans le flacon de réaction jusqu'à concurrence d'un volume total de 10 ml; ceci met fin à l'incubation.
Ajouter la solution-tampon en la faisant couler doucement le long de la paroi du flacon d'incubation. Le mélange ne doit pas être secoué et la formation de mousse doit être évitée.
Etape 5: Contrôle de la pureté radiochimique de la solution de Zevalin marqué à l'indium-111 (voir Contrôle de qualité).
La pureté radiochimique de la solution radiomarquée est considérée comme suffisante quand au moins 95% d'indium-111 est lié à l'anticorps monoclonal.
Une solution pour perfusion de Zevalin marqué à l'indium-111 doit être utilisée aussitôt préparée. En cas de contre-temps, la solution préparée doit être conservée à 2-8 °C à l'abri de la lumière. Dans ces conditions, la solution peut encore être utilisée dans les 12 heures qui suivent sa préparation. Zevalin ne contient pas d'agents de conservation antibactériens; il importe donc de veiller à préserver la stérilité de la solution préparée.
Remarque concernant la méthode de marquage de Zevalin à l'indium-111
Du chlorure d'indium-111 doit être utilisé pour la préparation de Zevalin marqué à l'indium-111.
Propriétés de l'indium-111
---------------------------------------------------- Rayonnement gamma-2 gamma-3 ---------------------------------------------------- % par désintégration (moyenne) 90,2 94,0 Energie moyenne (keV) 171,3 245,4 ----------------------------------------------------
Marquage de Zevalin à l'yttrium-90 Du chlorure d'yttrium-90 stérile, apyrogène et enregistré en Suisse doit être utilisé pour la préparation
de Zevalin marqué à l'yttrium-90. Le chlorure d'yttrium-90 utilisé doit posséder les propriétés indiquées dans le paragraphe «Remarques concernant la méthode de marquage».
Le kit de Zevalin réfrigéré doit être porté à température ambiante (25 °C) avant le marquage. Tous les bouchons en latex (ceux des flacons utilisés pour le marquage et celui du flacon de chlorure d'yttrium-90) doivent être désinfectés au moyen d'un tampon d'alcool approprié et laissés sécher à l'air.
Poser le flacon vide (flacon de réaction) dans une protection appropriée (conteneur en plastique entouré de plomb).
Etape 1: Transférer la solution d'acétate de sodium dans le flacon de réaction
A l'aide d'une seringue stérile de 1 ml, transférer la solution d'acétate de sodium dans le flacon vide (flacon de réaction). Le volume de la solution d'acétate de sodium correspond à 1,2 fois le volume du chlorure d'yttrium-90 ajouté à l'étape 2.
Etape 2: Transférer la solution de chlorure d'yttrium-90 dans le flacon de réaction A l'aide d'une seringue stérile de 1 ml, transférer sous conditions d'asepsie 1480 MBq de la solution de chlorure d'yttrium-90 dans le flacon de réaction contenant la solution d'acétate de sodium introduite à l'étape 1. Dissoudre complètement le contenu en mouillant la paroi interne du flacon de réaction sur toute sa surface. Agiter lentement le flacon en le retournant ou le rouler pour mélanger la solution; en raison du risque de formation de mousse, il faut éviter de secouer vivement le flacon.
Etape 3: Transférer la solution d'ibritumomab tiuxetan dans le flacon de réaction A l'aide d'une seringue stérile de 2-3 ml, transférer 1,3 ml de la solution d'ibritumomab tiuxetan dans le flacon de réaction. Dissoudre complètement le contenu en mouillant la paroi interne du flacon de réaction sur toute sa surface. Agiter lentement le flacon en va-et-vient ou le rouler sur un plan horizontal pour mélanger la solution; il faut éviter de secouer vivement le flacon pour éviter la formation de mousse.
Laisser incuber la solution de chlorure d'yttrium-90/acétate de sodium/ibritumomab tiuxetan à température ambiante pendant cinq minutes. Un temps d'incubation de plus de six minutes ou de moins de quatre minutes produit des taux inadéquats d'incorporation du radionucléide.
Etape 4: Transférer la solution de tampon dans le flacon de réaction
Prélever la solution de tampon à l'aide d'une seringue stérile de 10 ml montée d'une aiguille de gros calibre (18-20 G). Peu avant la fin de la période d'incubation de 5 minutes, prélever du flacon de réaction un volume d'air suffisant pour compenser la surpression dans le flacon. A la fin du temps de réaction de 5 minutes, injecter la solution-tampon dans le flacon de réaction jusqu'à concurrence d'un volume total de 10 ml; ceci met fin à l'incubation.
Ajouter la solution-tampon en la faisant couler doucement le long de la paroi du flacon de réaction. Le mélange ne doit pas être secoué et la formation de mousse doit être évitée.
Etape 5: Contrôle de la pureté radiochimique de la solution de Zevalin marqué à l'yttrium-90 (voir Contrôle de qualité)
La pureté radiochimique de la solution radiomarquée est considérée comme suffisante quand au moins 95% (d'yttrium-90) est lié à l'anticorps monoclonal.
Attention: la dose administrée au patient ne doit pas dépasser 1184 MBq.
Une solution pour perfusion de Zevalin radiomarqué doit être utilisée aussitôt préparée. En cas de contre-temps, la solution préparée doit être conservée à 2-8 °C à l'abri de la lumière. Dans ces conditions, la solution peut encore être utilisée dans les 8 heures qui suivent sa préparation. Zevalin ne contient pas d'agents de conservation antibactériens; il importe donc de veiller à préserver la stérilité de la solution préparée.
Après utilisation, tout le matériel utilisé pour la fabrication et l'administration de la préparation radiopharmaceutique, y compris les produits non utilisés et leurs récipients, doivent être décontaminés ou traités comme des déchets radioactifs et éliminés en conformité avec les exigences
réglementaires nationales et internationales. Tout matériel contaminé sera traité comme du déchet radioactif et éliminé conformément aux prescriptions.
Remarque concernant la méthode de marquage de Zevalin à l'yttrium-90
Du chlorure d'yttrium-90 stérile, exempt de pyrogène et enregistré en Suisse doit être utilisé pour la préparation de Zevalin marqué à l'yttrium-90. Le radionucléide doit posséder les propriétés suivantes:
----------------------------------------------------
Activité totale extractible
disponible au moment de
l'utilisation ≥1,48 GBq
----------------------------------------------------
Concentration de radioactivité
au moment de l'administration 1,67 à 3,34 GBq/ml
----------------------------------------------------
Concentration de HCl 0,035-0,045 M
----------------------------------------------------
Présence de chlorure positif
----------------------------------------------------
Présence d'yttrium positif
----------------------------------------------------
Pureté radiochimique ≥95% yttrium-90
de la solution de ionique libre
chlorure d'yttrium-90
----------------------------------------------------
Endotoxines bactériennes ≤150 EU/ml
----------------------------------------------------
Stérilité Pas de croissance
----------------------------------------------------
Pureté du radionucléide ≤0,74 MBq
Teneur en strontium-90 strontium-90/37
GBq yttrium-90
----------------------------------------------------
Impuretés métalliques
Total métaux* ≤50 ppm
Métaux (teneur individuelle)* ≤10 ppm
----------------------------------------------------* La nature des métaux à analyser varie en fonction des procédés de fabrication spécifiques.---------------------------------------------------- Contaminations spécifiques aux processus ---------------------------------------------------- Carbone organique Taux inférieurs aux total (p.ex. seuils de détermination* chélateurs organiques) ---------------------------------------------------- Déchets de production Taux inférieurs aux (p.ex. ammoniaque, seuils de détermination* nitrate) ---------------------------------------------------- Contaminations alpha Taux inférieurs aux (total) seuils de détermination* ---------------------------------------------------- Ensemble des autres Taux inférieurs aux contaminations bêta seuils de détermination* (sans strontium-90) ---------------------------------------------------- Contaminations gamma Taux inférieurs aux (total) seuils de détermination* ----------------------------------------------------* Doit être inclus en vue de la libération ou doit être contrôlé par une validation de procédure si la
Contrôle de qualité
Dans le cadre du contrôle de qualité, la pureté radiochimique de la solution pour injection de Zevalin marqué à l'indium-111 ou à l'yttrium-90 est vérifiée par chromatographie instantanée en couche mince (Instant Thin Layer Chromatography = ITLC) selon la procédure suivante:
Matériel nécessaire non contenu dans le kit Zevalin
Chambre de développement pour chromatographie.
Phase mobile: solution de chlorure de sodium 0,9%, sans bactériostatiques.
Seringue pour insuline de 1 ml, stérile, montée d'une aiguille de 25-26G.
Plaques de CICM (p.ex. plaques imprégnées de silicagel (SG) pour CICM, art. n 61885, Gelman Sciences, Ann Arbor, Michigan); dimensions: 0,5 cm × 6 cm, point de départ de la migration: 1,4 cm, ligne de coupe: 3,5 cm, front de l'éluant: 5,4 cm.
Appareil adéquat pour la mesure de la radioactivité (p.ex. computeur gamme, scintillateur liquide).
Procédure d'analyse
1) Verser la solution de chlorure de sodium 0,9% dans la chambre de développement et s'assurer que le niveau de la solution n'atteint pas la marque du point d'application à 1,4 cm du bord inférieur de la plaque.
2) A l'aide d'une seringue pour insuline de 1 ml, déposer une goutte en suspension («spot» de 7-10 µl) de Zevalin marqué à l'indium-111 ou à l'yttrium-90 sur le point d'application de la plaque de CICM. Préparer trois plaques de CICM en ne déposant le spot que sur une plaque à la fois. 3) Installer la plaque de CICM dans la chambre de développement et laisser migrer jusqu'à ce que le front de l'éluant ait passé la marque de 5,4 cm.
4) Retirer la plaque de CICM et la couper le long de la ligne de coupe de 3,5 cm. Mesurer la radioactivité (CPM) pendant 1 minute à l'aide d'un compteur approprié (selon les spécifications fournies par le producteur de l'appareil) et consigner les valeurs nettes corrigées après déduction du bruit de fond.
5) Calculer la pureté radiochimique moyenne (RCP) comme suit:
% RCP = [CPM nets de la moitié inférieure: (CPM nets de la moitié supérieure + CPM nets de la moitié inférieure)] × 100.
6) Le médicament ne doit pas être administré si sa pureté radiochimique moyenne est inférieure à 95%.
Dispositions légales, directives de radioprotection, élimination des déchets
L'utilisation de substances radioactives chez l'homme est réglementée par l'Ordonnance sur la radioprotection du 22.06.94. Une autorisation spéciale délivrée par l'Office fédéral de la santé publique est nécessaire pour pouvoir utiliser des substances radioactives. Lors de l'utilisation de substances radioactives et pour l'élimination des déchets radioactifs qui s'en suit, les mesures de protection mentionnées dans cette ordonnance sont à respecter, afin d'éviter toute irradiation inutile des patients et du personnel soignant. Les solutions radioactives non utilisées et les objets contaminés par celles-ci doivent être conservés dans une zone spécialement conçue à cet effet, jusqu'à la diminution de l'activité au-dessous de la valeur seuil pour cet isotope radioactif.
En vertu des règles de radioprotection, le patient doit être traité dans un service bénéficiant d'une autorisation en vue de l'utilisation thérapeutique de sources de radiations non scellées. Le patient pourra être libéré si les taux d'exposition sont conformes aux réglementations en vigueur.
56114 (Swissmedic).
Schering (Schweiz) AG, 6341 Baar.
Mars 2004.