Effets indésirables

Les données relatives à la sécurité médicamenteuse se rapportent - sauf mention contraire - à 349 patients ayant reçu Zevalin dans le cadre de cinq études cliniques (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement par Zevalin incluant l'emploi du rituximab, il importe de tenir également compte de l'information professionnelle sur Mabthera (rituximab).
Il y a lieu de prévoir des effets indésirables chez la majorité des patients. La fréquence des effets indésirables mentionnés ci-dessous (>10%: très fréquents; 1-10%: fréquents; <1%: rares) a été déterminée sur la base des données relevées lors des essais cliniques, sans égard à une éventuelle relation de cause à effet avec Zevalin.
Au nombre des effets indésirables les plus graves provoqués par Zevalin figurent des infections (surtout bactériennes), des réactions allergiques (bronchospasme, oedème de Quincke) et des hémorragies (parfois mortelles) durant la phase de thrombopénie. D'autre part, certains patients ont développé des tumeurs malignes et des dysplasies médullaires après un traitement par Zevalin. Dans
certains cas, des réactions liées à la perfusion de rituximab ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Des effets indésirables graves ou compromettant le pronostic vital sont apparus chez 1-5% des patients. Il s'agissait de cas de pancytopénie (2%), de réactions allergiques (1%), d'hémorragie du tube digestif (1%), de méléna (1%), de douleur tumorale (1%) et d'apnée (1%). Les effets indésirables graves ou compromettant le pronostic vital mentionnés ci-après ont été observés chez <1% des patients: oedème de Quincke, tachycardie, urticaire, arthrite, oedème pulmonaire, embolie pulmonaire, encéphalopathie, hématémèse, hématome sous-dural et saignement vaginal.

Réactions indésirables hématologiques
Une toxicité hématologique a été très souvent observée dans les études cliniques; cette toxicité est dose-limitante. Le temps moyen d'atteinte des nadirs plaquettaires et granulocytaires était d'environ 60 jours après administration de Zevalin. Des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 3 ou 4 ont été rapportés, avec des délais moyens de rétablissement respectifs de 13 et 21 jours pour les thrombopénies et de 8 et 14 jours pour les neutropénies.

Evénements infectieux
Dans les trois mois qui ont suivi le début du traitement par Zevalin, 29% des patients ont développé des infections. Chez 3% des patients, ces infections étaient graves: infection urinaire, neutropénie fébrile, septicémie, pneumonie, phlegmons, colite, diarrhée, ostéomyélite et infection des voies respiratoires hautes. Des infections compromettant le pronostic vital (septicémie, empyème, pneumonie, neutropénie fébrile, fièvre, cholangite en présence d'un stent biliaire) sont apparues chez 2% des patients. Dans la période de suivi qui s'étendait de 3 mois à 4 ans après le début du traitement par Zevalin, 6% des patients ont développé des infections. Chez 2% des patients, ces infections étaient graves: infection urinaire, pneumonie bactérienne ou virale, neutropénie fébrile, infiltration périhilaire, péricardite, hépatite virale en rapport avec l'injection intraveineuse de drogues. Des infections compromettant la survie du patient (pneumonie bactérienne, atteintes respiratoires et septicémie, entre autres) ont été observées chez 1% des patients.

Atteintes malignes secondaires
Au total, 2% des patients traités par Zevalin ont développé une néoplasie secondaire. Un patient a développé un méningiome de grade 1, trois ont développé une leucémie myéloïde aiguë et deux un syndrome myélodysplasique. L'atteinte maligne secondaire a débuté 8-34 mois après le traitement par Zevalin et 4 à 14 ans après le diagnostic du lymphome non hodgkinien. Le risque de développer une myélodysplasie ou leucémie secondaires après un traitement par des agents alkylants est bien connu. Etant donné que tous les patients avaient été prétraités par des substances alkylantes, les résultats disponibles actuellement n'apportent pas de réponse concluante à la question si, et dans quelle mesure, Zevalin augmente le risque de développer une myélodysplasie.

Immunogénicité
Sur 211 patients qui ont été suivis pendant 90 jours après avoir reçu un traitement par Zevalin dans des études cliniques, on a décelé chez 8 patients (3,8%) des anticorps humains antimurins (HAMA, n= 5) ou des anticorps humains antichimériques (HACA, n= 4) à un moment ou un autre de l'étude. De faibles titres d'HAMA étaient décelables chez 2 patients déjà avant le début du traitement; l'un des deux est resté positif sans que son titre n'augmente, tandis que l'autre patient a présenté un titre négatif après le traitement. Trois patients avaient développé des HACA avant le début du traitement par Zevalin; chez l'un des trois, le titre de HACA a accusé une hausse prononcée, tandis que chez les deux autres, le titre était négatif après le traitement. L'immunogénicité peut être masquée chez un patient lymphopénique. Les HAMA et les HACA n'ont pas fait l'objet d'études adéquates à des moments plus tardifs, c.-à-d. au bout de 6-12 mois dans la période de rétablissement après la lymphopénie, pour déterminer si un masquage de l'immunogénicité peut intervenir plus tôt. Les données indiquent les pourcentages de patients dont les résultats des immuno-essais enzymatiques cliniques pour les anticorps anti-ibritumomab ou anti-rituximab ont été jugés positifs. L'incidence observée d'un résultat positif au test immunologique dépend dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test et peut être influencée par plusieurs facteurs tels que la manipulation des
échantillons et la médication associée. La comparaison de l'incidence d'HAMA/HACA sous traitement par Zevalin avec celle d'anticorps dirigés contre d'autres substances peut induire en erreur.

Incidences des effets indésirables classés par systèmes d'organes
La liste ci-dessous donne un aperçu des effets indésirables classés par système d'organes. Dans l'ensemble et toutes causes confondues, les infections sont très fréquentes; elles sont répertoriées dans la liste ci-dessous selon les définitions spécifiques correspondantes.

Tout l'organisme-général 

Très fréquents: faiblesse (49,3%), frissons (28,9%), fièvre (25,6%), douleurs abdominales (19,4%), céphalées (16,6%), douleur générale (16,1%), enrouement (13,3%), douleurs dorsales (10,4%). Fréquents: bouffées de chaleur, infection, douleur thoracique, douleurs de la nuque, sensation générale de malaise/d'abattement, douleurs tumorales, ballonnements, symptômes grippaux, moniliase (candidose), affection des muqueuse, signes de surdosage, douleur axillaire, douleur pelvienne, septicémie.

Rares: réactions allergiques, cellulite, symptômes de refroidissement, blessure accidentelle, ascites, hypothermie, baisse des immunoglobulines, hausse des immunoglobulines, infection bactérienne, douleurs des flancs.

Appareil cardiovasculaire 

Fréquents: hypotension, hypertension, tachycardie, pâleur, crise de tachycardie. Rares: arythmie, maladie cardiovasculaire, extrasystoles ventriculaires, ischémie myocardique, migraine, phlébite, thrombophlébite profonde, angor, anomalies artérielles, anomalies vasculaires, cardiomyopathie, embolie pulmonaire, fibrillation auriculaire, insuffisance ventriculaire droite, hémorragie, syncope, tachycardie supraventriculaire, thrombophlébite, vasodilatation, augmentation de la pression veineuse.

Appareil digestif 

Très fréquents: nausées (37,9%), vomissements (17,5%), diarrhée (12,3%), anorexie (10,4%). Fréquents: constipation, troubles digestifs, sécheressede la bouche, affection gastro-intestinale, stomatite, saignements rectaux, saignements gingivaux, méléna.

Rares: dysphagie, renvois, oesophagite, flatulence, gastrite, gingivite, ictère, dysfonction hépatique, moniliase (candidose) orale, stomatite ulcérante, augmentation de l'appétit, cholangite, gastro-entérite, glossite, hémorragies gastro-intestinales, insuffisance hépatique, troubles du transit intestinal, dysfonction rectale, ténesmes, affections bucco-linguales et dentaires, ulcérations dans la bouche.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique 

Très fréquents: thrombopénie: grade 3 (58,1%), grade 4 (8,6%); anémie: grade 3 (13,3%), grade 4 (4,3%); leucopénie: grade 3 (43,8%), grade 4 (16,7%); granulopénie: grade 3 (29,0%), grade 4 (31,9%); ecchymose (10,0%).

Fréquents: pétéchies, anémie hypochrome.

Rares: lymphadénopathie, anémie hémolytique, cyanose, tendance aux hématomes, neutropénie fébrile, granulocytose, lymphangite, pancytopénie.

Point d'injection 

Fréquents: douleur au point d'injection.

Rares: inflammation au point d'injection, hémorragie au point d'injection.

Métabolisme et état nutritionnel 

Fréquents: oedèmes périphériques, angio-oedèmes, élévation de la LDH, déshydratation, hyperglycémie, élévation de la phosphatase alcaline, oedèmes, élévation de la SGOT, perte de poids, élévation de l'urémie, hypocalcémie, élévation de la SGPT.

Rares: cachexie, élévation de la créatine, oedème facial, hypercalcémie, hypoglycémie, hypokaliémie, bilirubinémie, hyperlipidémie, hypernatrémie, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypophosphatémie, soif, prise de poids.

Appareil locomoteur 

Très fréquents: arthralgie (10,0%).

Fréquents: myalgie, douleurs osseuses, crampes dans les jambes.

Rares: myasthénie, arthrite, fracture osseuse spontanée, affection articulaire, pathologie tendineuse.

Troubles du système nerveux 

Très fréquents: vertige (12,3%).

Fréquents: anxiété, insomnie, dépression, paresthésie, hypoesthésie, somnolence, vasodilatation. Rares: agitation, labilité émotionnelle, démarche anormale, trémor, ataxie, confusion, crampes, troubles de la coordination, encéphalopathie, hématome sous-dural, hyperkinésie, nervosité, névralgie, névrite, salivation profuse, problème d'élocution, troubles de la réflexion, convulsions, tournis.

Voies et organes respiratoires 

Très fréquents: toux accrue (15,2%), dyspnée (13,3%).

Fréquents: rhinite, infection, bronchospasmes, sinusite, épistaxis, bronchite, altération de la voix, douleur pectorale, pharyngite, pneumonie.

Rares: asthme, épanchement pleural, pneumopathie, trouble de la fonction respiratoire, salivation profuse, hypoventilation, hypoxie, affection pleurale.

Peau et annexes 

Très fréquents: prurit (11,4%).

Fréquents: eruption, urticaire, sueurs, transpiration nocturne, affections cutanées, herpès simplex. Rares: zona (herpès zoster), éruption maculo-papulaire, peau sèche, acné, dermatite fongique, eczéma, furonculose, hypertrophie cutanée, plaie suintante, éruption pustuleuse.

Organes des sens 

Fréquents: conjonctivite, amblyopie, troubles visuels.

Rares: diplopie, affections ophtalmiques, douleurs oculaires, dysgueusie, cataracte, oeil sec, hémorragie rétinienne, kératite, troubles de la sécrétion lacrymale, otite externe, agueusie, acouphènes.

Tractus urogénital 

Fréquents: infections des voies urinaires.

Rares: dysurie, saignements vaginaux, incontinence urinaire, douleur pectorale pollakiurie, albuminurie, hématurie, calculs rénaux, insuffisance rénale, nycturie, oligurie, affections urogénitales, troubles de la miction/rétention urinaire, fibrose utérine dégénérée.