OEMéd

Composition

Principe actif: pregabalinum.

Excipients
Contenu de la capsule: lactose monohydraté, amidon de maïs, talc.

Enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E171), laurylsulfate de sodium, silice colloïdale, eau. Uniquement pour les enveloppes de Lyrica 75 mg, 100 mg, 200 mg, 225 mg et 300 mg: oxyde de fer rouge (E172).

Encre d’impression noire: gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylèneglycol, hydroxyde de potassium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules de gélatine dure à 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 225 mg ou 300 mg de prégabaline.
Capsule à 25 mg: capsule de gélatine dure blanche, portant l’inscription à l’encre noire «Pfizer» sur la partie supérieure et «PGN 25» sur la partie inférieure.
Capsule à 50 mg: capsule de gélatine dure blanche, portant l’inscription à l’encre noire «Pfizer» sur la partie supérieure et «PGN 50» sur la partie inférieure. La partie inférieure se distingue par une bande noire additionnelle.
Capsule à 75 mg: capsule de gélatine dure blanche et orange, portant l’inscription à l’encre noire «Pfizer» sur la partie supérieure et «PGN 75» sur la partie inférieure.
Capsule à 100 mg: capsule de gélatine dure orange, portant l’inscription à l’encre noire «Pfizer» sur la partie supérieure et «PGN 100» sur la partie inférieure.
Capsule à 150 mg: capsule de gélatine dure blanche, portant l’inscription à l’encre noire «Pfizer» sur la partie supérieure et «PGN 150» sur la partie inférieure.
Capsule à 200 mg: capsule de gélatine dure orange clair, portant l’inscription à l’encre noire «Pfizer» sur la partie supérieure et «PGN 200» sur la partie inférieure.
Capsule à 225 mg: capsule de gélatine blanche et orange clair, portant l’inscription à l’encre noire «Pfizer» sur la partie supérieure et «PGN 225» sur la partie inférieure.
Capsule à 300 mg: capsule de gélatine dure blanche et orange, portant l’inscription à l’encre noire «Pfizer» sur la partie supérieure et «PGN 300» sur la partie inférieure.

Indications/Possibilités d’emploi

Douleurs neuropathiques
Lyrica est indiqué dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques et centrales chez l’adulte.
Des études cliniques ont démontré l’efficacité de la prégabaline contre les douleurs neuropathiques dans la polyneuropathie diabétique, la névralgie postherpétique, ainsi que dans les lésions de la moelle épinière (modèles pour les douleurs neuropathiques d’origine centrale) (voir «Propriétés/Effets, Expériences cliniques»).

Épilepsie
Lyrica est utilisé dans le traitement adjuvant des crises d’épilepsie partielles comportant ou non une généralisation secondaire chez les patients adultes qui répondent de façon insuffisante à d’autres antiépileptiques.

Troubles anxieux généralisés
Lyrica est utilisé pour le traitement des troubles anxieux généralisés de l’adulte.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie se situe entre 150 et 600 mg par jour, administrée en deux ou trois prises unitaires.
La prégabaline peut être prise avec ou entre les repas.

Douleurs neuropathiques
Traitement initial: 150 mg par jour (75 mg 2×/jour ou 50 mg 3×/jour).
En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la posologie peut être augmentée à 300 mg par jour après un intervalle de 3 à 7 jours, administrés en deux ou trois prises unitaires. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à la dose maximale de 600 mg par jour après un intervalle supplémentaire de 7 jours.
Dans les études cliniques réalisées dans les polyneuropathies diabétiques, les doses de 300 mg et 600 mg ont été significativement supérieures au placebo.
Dans les études cliniques réalisées dans les névralgies postherpétiques, les doses de 150 mg, 300 mg et 600 mg ont été significativement supérieures au placebo.

Épilepsie
Traitement initial: 150 mg par jour (75 mg 2×/jour ou 50 mg 3×/jour).
En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la posologie peut être augmentée à 300 mg par jour après un intervalle de 1 semaine, administrés en deux ou trois prises unitaires. L’augmentation jusqu’à la dose maximale de 600 mg par jour en deux ou trois prises unitaires est également possible après un délai supplémentaire d’une semaine.
Chez les patients qui présentent des crises partielles, les doses de 300 mg et de 600 mg ont été significativement supérieures au placebo.
Chez les patients qui présentent des crises avec généralisation secondaire, seule la dose maximale de 600 mg a été significativement supérieure au placebo.
Il n’est pas nécessaire de doser la concentration plasmatique de prégabaline pour optimiser le traitement par la prégabaline.

Troubles anxieux généralisés
Traitement initial: 150 mg par jour (75 mg 2×/jour ou 50 mg 3×/jour).
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle, la posologie peut être augmentée à 300 mg par jour après un intervalle d’une semaine. La dose peut être augmentée à 450 mg par jour après une semaine supplémentaire. La dose maximale de 600 mg par jour peut être atteinte après un délai supplémentaire d’une semaine.

Interruption de la prise de prégabaline
Dans la pratique clinique habituelle, il est recommandé à l’arrêt du traitement, quelle que soit l’indication, de diminuer progressivement la dose de prégabaline sur une période d’une semaine au moins.

Patients présentant une insuffisance rénale
La prégabaline est éliminée de la circulation générale principalement sous forme inchangée, par voie rénale. La clairance de la prégabaline étant directement proportionnelle à la clairance de la créatinine (voir «Pharmacocinétique»), la posologie sera réduite individuellement chez les patients présentant une insuffisance rénale en tenant compte de la clairance de la créatinine (Cl cr). Les doses indiquées dans le tableau 1 ont été calculées selon la formule suivante:
CL cr (ml/min) = [140 – âge (années) × poids (kg)] : [72× créatinine sérique (mg/dl)] (× 0,85 pour les femmes).
La prégabaline ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Cl cr <30 ml/min).

Tableau 1. Adaptation de la posologie de prégabaline selon la fonction rénale

Clairance   Dose journalière totale     Schéma      
de la       de prégabaline*             posologique 
créatinine                                          
(CLcr)                                              
(ml/min)                                            
            Dose initiale Dose maximale             
            (mg/jour)     (mg/jour)                 
≥60         150           600           en 2 ou 3  
                                        prises uni- 
                                        taires      
30–60       75            300           en 2 ou 3   
                                        prises uni- 
                                        taires

Patients présentant une insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans
L’innocuité et l’efficacité de la prégabaline n’ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans. En conséquence, l’utilisation de Lyrica n’est pas recommandée dans ces tranches d’âge.

Utilisation chez le sujet âgé (plus de 65 ans)
Une réduction de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés que s’ils présentent une insuffisance rénale (voir tableau 1).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Le traitement par la prégabaline a été associé à des étourdissements et de la somnolence qui pourraient augmenter la survenue de blessures accidentelles (chutes) chez les patients âgés. Des cas de perte de conscience, de confusion et d’altération de l’état psychique ont également été rapportés dans des rapports post-marketing. En conséquence, on conseillera aux patients d’être prudents jusqu’à ce qu’ils soient habitués aux effets potentiels du médicament.
La sécurité d’emploi de la prégabaline n’a pas été étudiée dans les cas d’insuffisance rénale sévère.
La sécurité d’emploi de la prégabaline n’a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
Certains patients diabétiques chez lesquels un traitement par la prégabaline entraîne une prise de poids devront peut-être réajuster leur médication antidiabétique.
Dans le cadre de l’expérience post-marketing, des réactions d’hypersensibilité, y compris des cas d’angio-oedèmes, ont été rapportés. La prise de prégabaline doit immédiatement être arrêtée si des symptômes d’angio-oedèmes – tels que gonflement du visage, de la bouche ou des voies respiratoires supérieures – se présentent.
Au cours des études contrôlées, les patients sous prégabaline se sont plus souvent plaints d’une vision floue que les patients sous placebo. Dans la majorité des cas, cet effet indésirable a disparu avec la poursuite du traitement. Au cours des études cliniques contrôlées, des examens ophtalmologiques (comprenant des tests de l’acuité visuelle et du champ visuel, de même qu’un examen du fond d’oeil) ont été réalisés chez plus de 3600 patients. Une réduction de l’acuité visuelle a été constatée chez 6,5% des patients sous prégabaline contre 4,8% des patients sous placebo. Une modification du champ visuel a été observée chez 12,4% des patients sous prégabaline contre 11,7% des patients sous placebo. Le fond d’oeil a permis de constater des modifications chez 1,7% des patients sous prégabaline contre 2,1% des patients sous placebo.
Des effets indésirables au niveau de l’oeil ont également été rapportés au cours des expériences post-marketing. La plupart du temps, il s’agissait de vision passagèrement floue ou d’autres troubles de l’acuité visuelle. L’arrêt de la prise de prégabaline peut dans ces cas-là entraîner la disparition ou l’amélioration des symptômes visuels.
Après interruption d’un traitement à court ou à long terme par la prégabaline, des symptômes de sevrage ont été observés chez
certains patients. Les événements suivants ont été rapportés: troubles du sommeil, céphalées, nausées, diarrhée, symptômes de type grippal, nervosité, dépression, douleurs, sudation et étourdissements (voir «Effets indésirables»). Le patient doit être informé en début de traitement de ce phénomène.
Bien que l’effet d’un arrêt du traitement sur la réversibilité d’une insuffisance rénale n’ait pas été systématiquement étudié, des rapports existent sur l’amélioration de la fonction rénale après l’arrêt ou la réduction posologique de la prégabaline.
La prégabaline n’a pas été testée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque. En conséquence, l’effet de la prégabaline favorisant les oedèmes pourrait avoir des répercussions défavorables chez ces patients.
Des rapports issus de la surveillance post-marketing font cas d’insuffisance cardiaque chez quelques patients traités par la prégabaline. Lors de traitements à court terme de patients sans maladie cardiaque ou vasculaire périphérique cliniquement significative, aucune association n’a été mise en évidence entre les oedèmes périphériques et les complications cardiovasculaires comme l’hypertension ou l’insuffisance cardiaque. Parce que les données sur les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère sont limitées, la prégabaline sera utilisée avec prudence chez ces patients (voir «Effets indésirables»).
Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Lyrica.
Les effets indésirables en général et les effets centraux, en particulier la somnolence, ont été plus fréquents lors du traitement de douleurs neuropathiques centrales après lésion de la moelle épinière. Ceci est probablement dû à un effet additif résultant de la comédication (p.ex. spasmolytiques) nécessaire dans ces cas. Il faudra en tenir compte lors de la prescription de prégabaline pour le traitement de cette pathologie.

Interactions

La prégabaline est éliminée par les reins, principalement sous forme inchangée, et n’est pratiquement pas métabolisée par l’organisme humain (<2% d’une dose sont retrouvés sous forme de métabolites dans les urines). In vitro , la prégabaline n’inhibe pas le métabolisme des médicaments et ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Il est donc peu probable que la prégabaline provoque des interactions médicamenteuses ou en soit l’objet.
Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée dans les études in vivo entre la prégabaline et la phénytoïne, la carbamazépine, l’acide valproïque, la lamotrigine, la gabapentine, le lorazépam, l’oxycodone ou l’éthanol. De plus, des analyses ont montré que les trois classes de médicaments les plus souvent utilisés que sont les antidiabétiques oraux, les diurétiques et l’insuline, de même que les antiépileptiques souvent administrés que sont la phénytoïne, la carbamazépine, l’acide valproïque, la lamotrigine, le phénobarbital, la tiagabine et le topiramate, n’avaient pas d’effet cliniquement significatif sur la clairance de la prégabaline. De même, ces analyses ont montré que la prégabaline n’a pas d’influence cliniquement significative sur la clairance des substances suivantes: phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, lamotrigine, topiramate et phénobarbital.
L’administration concomitante de prégabaline avec les contraceptifs oraux à base de noréthistérone et/ou d’éthinylestradiol n’influence pas les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’une ou l’autre de ces substances.
La prégabaline peut potentialiser les effets de l’éthanol et du lorazépam. Dans des études cliniques contrôlées, l’administration de doses orales multiples de prégabaline en même temps que l’oxycodone, le lorazépam ou l’éthanol n’a pas provoqué d’effets cliniquement pertinents sur la fonction respiratoire.
Une insuffisance respiratoire et un coma ont été rapportés dans le cadre de l’expérience post-marketing chez les patients prenant simultanément de la prégabaline et d’autres médicaments à effet dépresseur sur le SNC.
L’altération de la fonction cognitive et motrice globale provoquée par l’oxycodone semble être accentuée par la prégabaline.
Aucune étude pharmacodynamique spécifique n’a été conduite chez des volontaires âgés.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Aucune étude contrôlée n’a été réalisée sur l’administration de la prégabaline chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). En conséquence, le produit ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement
On ignore si la prégabaline est éliminée dans le lait maternel chez l’être humain; elle est toutefois présente dans le lait chez les rates allaitantes. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La prégabaline peut induire des étourdissements et une somnolence. Il est donc conseillé aux patients de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines complexes ni d’entreprendre d’autres activités potentiellement dangereuses tant qu’ils ignorent si ce médicament altère leur capacité à effectuer ces activités.

Effets indésirables

Plus de 9000 patients ont participé au programme d’études cliniques et ont reçu de la prégabaline. Parmi ceux-ci, plus de 5000 patients ont été inclus dans des études en double aveugle contrôlées contre placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les étourdissements et la somnolence. La sévérité des effets indésirables était en règle générale légère à modérée. Le taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables dans toutes les études contrôlées se situe à 13% chez les patients sous prégabaline et à 7% chez les patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant entraîné l’arrêt du traitement par la prégabaline étaient les étourdissements et la somnolence.
La liste ci-dessous énumère, classés par système d’organe et par fréquence, tous les événements indésirables survenus à une incidence supérieure à celle du placebo et chez plus d’un patient (très fréquent [>1/10], fréquent [>1/100 et <1/10], occasionnel [>1/1000 et <1/100], rare [<1/1000]).
Les effets indésirables cités peuvent également être associés à la maladie sous-jacente et aux traitements concomitants.
Dans les études contrôlées réalisées sur 5–12 semaines, une augmentation pondérale d’au moins 7% du poids corporel a été observée chez 5,2% des patients diabétiques traités par la prégabaline.
La fréquence des effets indésirables en général et des effets centraux, en particulier la somnolence, a été augmentée lors du traitement de douleurs neuropathiques centrales après lésion de la moelle épinière (voir «Mises en garde et précautions»).
Après interruption d’un traitement à court ou à long terme par la prégabaline, des symptômes de sevrage ont été observés chez certains patients. Les événements suivants ont été rapportés: troubles du sommeil, céphalées, nausées, diarrhée, symptômes de type grippal, nervosité, dépression, douleurs, sudation et étourdissements. Le patient doit être informé en début de traitement de ce phénomène.
On ne possède pas de données sur la fréquence et la sévérité des symptômes de sevrage observés en fonction de la durée de traitement et de la dose administrée après arrêt d’un traitement prolongé par la prégabaline.

Effets indésirables rencontrés chez les patients traités par la prégabaline dans les études cliniques contrôlées Système sanguin et lymphatique

Rare: neutropénie.

Métabolisme et nutrition
Fréquent: augmentation de l’appétit.

Occasionnel: anorexie.

Rare: hypoglycémie.

Troubles psychiatriques
Fréquents: euphorie, confusion, irritabilité, baisse de la libido.

Occasionnels: hallucinations, attaques de panique, excitation, agitation, dépression, abattement, dépersonnalisation, humeur changeante, insomnie aggravée, difficultés à trouver ses mots, rêves anormaux, hausse de la libido, anorgasmie, apathie.

Rares: désinhibition, humeur élevée.

Système nerveux
Très fréquents: étourdissements (28%), somnolence (22%).

Fréquents: ataxie, troubles de la coordination, tremblements, dysarthrie, troubles de la mémoire, troubles de l’attention, paresthésies.

Occasionnels: syncopes, stupeur, myoclonies, hyperactivité psychomotrice, rétrécissement du champ visuel, perte du goût, dyskinésie, vertige orthostatique, tremblement intentionnel, nystagmus, troubles cognitifs, troubles de l’élocution, diminution des réflexes, hypoesthésies, amnésie, hyperesthésies, sensation de brûlure.

Rares: hypokinésie, parosmie, troubles de l’écriture.

Yeux
Fréquents: vision trouble, diplopie.

Occasionnels: troubles de la vision, gonflement oculaire, diminution de l’acuité visuelle, douleurs oculaires, amblyopie, xérophtalmie, larmoiement.

Rares: vision «en tunnel», oscillopsie, altération de la vision spatiale, photopsie, irritations oculaires, mydriase, strabisme, photosensibilité.

Oreille et oreille interne
Fréquent: vertiges.

Rare: hyperacousie.

Coeur
Occasionnel: tachycardie.

Rares: bloc AV du 1 er degré, tachycardie sinusale, bradycardie sinusale, arythmie sinusale.

Vaisseaux
Occasionnels: rougeur faciale, érythème cutané avec sensation de chaleur.

Rares: hypotension, hypertension, froideur des extrémités.

Organes respiratoires
Occasionnels: dyspnée, nez sec.

Rares: épistaxis, sensation de gorge serrée, rhinopharyngite, toux, obstruction nasale, rhinite, ronflement.

Système gastro-intestinal
Fréquents: vomissements, sécheresse buccale, constipation, flatulences.

Occasionnels: ballonnement abdominal, reflux gastro-oesophagien, salivation, hypoesthésie buccale.

Rares: ascite, pancréatite, dysphagie.

Peau
Occasionnels: éruption papulaire, sudation.

Rares: urticaire, sueurs froides.

Système ostéo-musculaire
Occasionnels: spasmes musculaires, tuméfactions articulaires, crampes musculaires, myalgies, arthralgies, dorsalgies, douleurs des extrémités, rigidité musculaire.

Rares: rhabdomyolyse, contractures des muscles nucaux, douleurs nucales.

Reins et voies urinaires
Occasionnels: incontinence urinaire, dysurie.

Rares: défaillance rénale, oligurie.

Troubles des organes de reproduction et des seins
Fréquent: dysfonction érectile.

Occasionnels: éjaculation retardée, troubles de la fonction sexuelle.

Rares: aménorrhée, écoulement mammaire, douleur dans les seins, dysménorrhée, augmentation du volume des seins.

Troubles généraux et réactions au site d’administration
Fréquents: troubles de la marche, sensation d’ébriété, fatigue, oedèmes périphériques, oedèmes.

Occasionnels: traumatismes consécutifs à une chute, sensation d’oppression thoracique, asthénie, soif.

Rares: oedèmes sous-cutanés (anasarque), fièvre, rigidité, accroissement des douleurs.

Examens de laboratoire
Fréquent: prise de poids.

Occasionnels: élévations de la créatine phosphokinase, de l’alanine-aminotransférase et de l’aspartate-aminotransférase, diminution du nombre de plaquettes.

Rares: hyperglycémie, hypokaliémie, diminution du nombre de leucocytes, élévation de la créatininémie, perte de poids.

Les effets indésirables suivants ont également été observés dans le cadre d’études de surveillance post-marketing Système immunitaire: angio-oedème, réactions allergiques, hypersensibilité.

Système nerveux: céphalées, perte de conscience, altération de l’état psychique.

Yeux: kératite.

Coeur: insuffisance cardiaque.

Organes respiratoires: oedème pulmonaire.

Système gastro-intestinal: nausées, diarrhée, tuméfaction de la langue.

Reins et voies urinaires: rétention urinaire.

Peau et tissu sous-cutané: oedème du visage, prurit, syndrome de Stevens-Johnson.

Patients âgés (plus de 65 ans)
Le traitement par la prégabaline a été associé à des étourdissements et de la somnolence qui peuvent conduire à la survenue plus fréquente de traumatismes liés à des chutes chez les personnes âgées.

Surdosage

Lors de surdosages (1,7 g jusqu’à 15 g), aucun événement indésirable inattendu n’a été rapporté.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans l’expérience post-marketing lorsque la prégabaline a été prise à doses trop élevées regroupent troubles affectifs, somnolence, états confusionnels, dépression, besoin de bouger et agitation.
Le traitement d’un surdosage de prégabaline comprendra des mesures générales de soutien et une hémodialyse si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AX16
La substance active prégabaline est un analogue de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) répondant à la dénomination chimique (S)-3-(aminométhyl)-5-acide méthylhexanoïque.

Mécanisme d’action
Les études réalisées in vitro ont montré que la prégabaline se lie à une sous unité (protéine α 2-δ) du canal calcique voltagedépendant dans le système nerveux central et déloge ainsi effectivement la [³H]-gabapentine. Bien que le mécanisme d’action précis ne soit pas encore élucidé, on a pu montrer que la prégabaline diminue la libération de différents neurotransmetteurs y compris le glutamate, la noradrénaline et la substance P, réduisant ainsi l’irritabilité neuronale dans le système nerveux central.

Expériences cliniques
Douleurs neuropathiques
L’efficacité de la prégabaline a été évaluée dans le traitement des douleurs neuropathiques dans 12 études multicentriques réalisées en double aveugle et contrôlées contre placebo d’une durée allant jusqu’à 13 semaines avec une administration 2 fois par jour, ou jusqu’à 8 semaines avec une administration 3 fois par jour. Au total, 2912 patients ont été inclus dans les 12 études. Les études incluaient des patients qui présentaient des douleurs d’intensité modérée à forte.
Dans les études cliniques sur les polyneuropathies diabétiques allant jusqu’à 13 semaines, le critère de jugement moyen sur l’échelle de la douleur s’est amélioré significativement par rapport au placebo de –1,3 à –1,5 avec 300 mg/j et de –1,0 à –1,5 avec 600 mg/j. Une baisse significative des douleurs par rapport au placebo a été établie au cours de la première semaine et s’est maintenue pendant toute la durée du traitement. Le taux de sujets répondeurs (baisse de 50% sur l’échelle de la douleur) atteignait 33–46% pour une dose de 300 mg/j et 39–48% pour une dose de 600 mg/j comparé à 15–30% sous placebo.
Dans les études cliniques sur la névralgie postherpétique pendant 13 semaines, le critère de jugement moyen sur l’échelle de la douleur s’est amélioré significativement par rapport au placebo de –0,9 à –1,2 avec 150 mg/j, de –1,1 à –1,6 avec 300 mg/j et de –1,7 à –1,8 avec 600 mg/j. Une baisse significative des douleurs par rapport au placebo a été mise en évidence au cours de la première semaine et s’est maintenue pendant toute la durée du traitement. Le taux de sujets répondeurs (baisse de 50% sur l’échelle de la douleur) atteignait 22–26% pour une dose de 150 mg/j, 26–28% pour une dose de 300 mg/j et 38–50% pour une dose de 600 mg/j comparé à 9–20% sous placebo.
Dans une étude clinique sur des lésions de la moelle épinière menée sur 12 semaines, le critère de jugement moyen sur l’échelle de la douleur s’est amélioré significativement par rapport au placebo de –1,53 sur l’échelle numérique d’évaluation de la douleur, qui compte 11 points. Le taux de sujets répondeurs (baisse de 50% sur l’échelle de la douleur) atteignait 22% chez les patients traités par la prégabaline, comparé à 7% chez les patients sous placebo.

Épilepsie
L’efficacité de la prégabaline comme traitement adjuvant a été évaluée dans trois études multicentriques, randomisées, menées en double aveugle et contrôlées contre placebo d’une durée de 12 semaines chez 1052 patients traités par une posologie répartie en deux et/ou en trois prises quotidiennes. Les patients présentaient des crises réfractaires partielles avec ou sans généralisation secondaire ainsi qu’initialement une fréquence moyenne de crises entre 19 et 27 crises et une fréquence médiane de crises entre 9 et 12 crises en 28 jours.
L’efficacité de la prégabaline dans l’épilepsie a été démontrée dans toutes les études par la réduction du nombre de crises par
rapport au placebo. Les patients répondeurs étaient ceux qui ont vu la fréquence de leurs crises partielles réduite de ≥50% pendant le traitement par rapport à la fréquence initiale. Les taux des répondeurs étaient de 14 à 31% avec 150 mg/j, de 40% avec 300 mg/j et de 43 à 51% avec 600 mg/j comparé à 6–14% sous placebo, ce qui indique un effet dose-dépendant.
Chez les patients présentant des crises généralisées secondaires, seule la dose maximale de prégabaline de 600 mg/j était significativement supérieure au placebo.

Troubles anxieux généralisés
La prégabaline a été évaluée au cours de six études contrôlées portant sur une durée de 4–6 semaines, une étude de 8 semaines chez des patients âgés ainsi qu’une étude à long terme sur la prévention des rechutes avec une phase de prévention des rechutes en double aveugle de 6 mois.
Une amélioration des symptômes des troubles anxieux généralisés sur la base de l’échelle de Hamilton (Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A) a été observée pendant la première semaine.
Dans les études cliniques contrôlées portant sur une période de 4–8 semaines, 52% des patients traités par la prégabaline et 38% des patients sous placebo ont présenté une amélioration d’au moins 50% du score global HAM-A par rapport aux valeurs initiales.

Pharmacocinétique

Les caractéristiques pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de la prégabaline sont similaires chez les volontaires sains, chez les patients épileptiques recevant des médicaments antiépileptiques ainsi que chez les patients souffrant de douleurs chroniques.

Absorption
La prégabaline est rapidement absorbée lorsqu’elle est administrée à jeun. Les pics plasmatiques sont atteints dans l’heure suivant l’administration d’une dose unique ou de doses multiples. La biodisponibilité orale de la prégabaline est estimée à ≥90% et est indépendante de la dose. Après administration répétée du produit, l’état d’équilibre est atteint dans un délai de 24 à 48 heures. Le taux d’absorption de la prégabaline diminue lorsque le médicament est administré pendant un repas, entraînant une diminution de la C max de 25–30% environ et un retard du t max de 2,5 heures environ. Toutefois, l’administration de la prégabaline au cours du repas n’a aucun effet cliniquement significatif sur son taux global d’absorption.

Distribution
Les études précliniques ont montré que la prégabaline traverse la barrière hémato-encéphalique chez la souris, le rat et le singe. La prégabaline traverse le placenta chez la rate et est présente dans le lait des rates allaitantes. Chez l’être humain, le volume de distribution après administration orale est de 0,56 l/kg environ. La prégabaline ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Métabolisme
La prégabaline est métabolisée de manière insignifiante chez l’être humain. Après administration d’une dose de prégabaline radiomarquée, environ 98% se trouvent dans l’urine sous forme inchangée. Le dérivé N-méthylé, le principal métabolite de la prégabaline retrouvé dans l’urine, représente 0,9% de la dose. Aucun signe de racémisation de l’énantiomère S de la prégabaline en énantiomère R n’a été mis en évidence dans les études précliniques.

Élimination
La prégabaline est éliminée de la circulation générale principalement par voie rénale sous forme inchangée.
La demi-vie d’élimination de la prégabaline est de 6,3 heures en moyenne. La clairance plasmatique et la clairance rénale de la prégabaline sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients», Insuffisance rénale).
L’adaptation de la dose de prégabaline est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi», tableau 1).

Linéarité/non-linéarité
La prégabaline présente une pharmacocinétique linéaire aux doses journalières recommandées. La variabilité pharmacocinétique interindividuelle observée avec la prégabaline est faible (<20%). Les paramètres de pharmacocinétique après dose multiple sont extrapolables à partir de ceux obtenus lors de l’administration d’une dose unique.

Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Les études cliniques ont montré que le sexe n’a aucune influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de prégabaline.

Insuffisance rénale
La clairance de la prégabaline est directement proportionnelle à la clairance de la créatinine. L’administration de la moitié de la dose est indiquée chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée (voir «Posologie/Mode d’emploi», tableau 1).

Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Parce que la prégabaline n’est quasiment pas métabolisée et qu’elle est essentiellement excrétée sous forme inchangée dans l’urine, une insuffisance hépatique ne devrait pas modifier significativement les concentrations plasmatiques de prégabaline. Il faut cependant noter que la sécurité d’emploi de la prégabaline n’a pas été étudiée chez les patients qui présentent des troubles de la fonction hépatique.

Patients âgés (plus de 65 ans)
La clairance de la prégabaline tend à diminuer avec l’âge. Cette diminution de la clairance orale de la prégabaline correspond à la diminution de la clairance de la créatinine liée à l’âge. Une réduction de la dose de prégabaline peut s’avérer nécessaire chez les patients qui présentent une diminution de la fonction rénale due à l’âge (voir «Posologie/Mode d’emploi», tableau 1).

Données précliniques

Dans les études de toxicité à doses répétées menées chez le rat et le singe, des effets sur le SNC ont été observés, comprenant une hypoactivité, une hyperactivité et une ataxie.
La prégabaline ne s’est pas révélée tératogène chez la souris, le rat et le lapin. Une toxicité foetale chez le rat et le lapin est uniquement apparue lors d’exposition à des doses largement supérieures à celles administrées chez l’être humain. Dans les études
de toxicité pré- et postnatales effectuées chez le rat, la prégabaline a induit une toxicité sur le développement de la descendance
à des expositions 5 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’être humain.
La prégabaline n’est pas génotoxique comme le montrent les résultats d’une batterie de tests in vitro et in vivo.
Les résultats obtenus lors d’une étude réalisée chez le rat permettent de déduire que la prégabaline ne présente aucun risque d’effets cancérigènes pour l’espèce humaine. La pertinence des hémangiosarcomes observés chez la souris ne peut actuellement être déterminée de façon concluante pour l’être humain.

Remarques particulières

Stabilité
Lyrica capsules ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C).

Numéro d’autorisation

57057 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer SA, Zurich.

Mise à jour de l’information

Avril 2009.