Antiépileptique 

Composition

1 comprimé contient:

Principe actif: 400 mg ou 600 mg de felbamate.

Excipients: entre autres lactose, Excip. pro compr.

5 ml de suspension contiennent:

Principe actif: 600 mg de felbamate.

Excipients: Saccharine, aromatisants, vanilline; Agents conservateurs: parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), parahydroxybenzoate de propyle (E 216), benzoate de sodium (E 211).
Excip. ad susp. pro 5 ml.

Propriétés/Effets

Le felbamate est un nouveau principe actif antiépileptique, tant sur le plan chimique que pharmacologique. Il s'agit d'un dicarbamate dont la structure se distingue de celle des autres antiépileptiques. Le mécanisme d'action exact n'a pas encore été élucidé jusqu'à présent.
Des études in vitro ont montré que le felbamate a une action inhibitrice minime ou nulle sur les récepteurs GABA et les récepteurs aux benzodiazépines. Les effets neurotoxiques du NMDA (N-méthyl-D-aspartate), du kainat ou du quisqualat ne sont pas inhibés in vitro par le felbamate; on peut donc admettre que le felbamate n'est pas un antagoniste du NMDA.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de felbamate- 14 C à des volontaires, 90% environ de la dose ont été retrouvés dans les urines et moins de 5% dans les fèces. Le felbamate est donc bien résorbé. Après administration d'une dose unique ou de plusieurs doses, les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes en 2 à 6 heures (T max ), aussi bien chez les volontaires que chez les sujets épileptiques. Le felbamate présente une cinétique linéaire jusqu'à une posologie quotidienne de 1200 mg, l'AUC (85-310 µg×h/ml) et la C max  (10-137 µg/ml) s'élevant proportionnellement à la dose. De plus fortes doses n'ont pas été administrées à des volontaires sains.

Distribution
Dans des études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques thérapeutiques moyennes se sont situées entre 32 µg/ml et 82 µg/ml. Dans une étude chez des patients atteints de syndrome de Lennox-Gastaut, des effets manifestes ont déjà été observés dans les crises atoniques pour une concentration plasmatique de 18 µg/ml. Chez quelques patients, des concentrations plasmatiques allant jusqu'à 137 µg/ml ont été mesurées à la posologie recommandée, elles ont été cependant bien tolérées.
Le felbamate se lie de façon réversible à 22-25% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
Le felbamate et ses métabolites peuvent passer la barrière hématoencéphalique.

Métabolisme
Des études comparatives de l'AUC avec du felbamate marqué ont montré que plus de 85% du médicament se trouvent dans le plasma sous forme inchangée.
En plus du felbamate inchangé, les métabolites suivantes ont été identifiés dans les urines: le p-hydroxy-felbamate et le 2-hydroxy-felbamate formés par les iso-enzymes CYP 2E1 et CYP 3A4, des dérivés monocarbamates du felbamate, ainsi que des métabolites polaires et des conjugués du felbamate.

Elimination
La demi-vie d'élimination est de 15 à 23 heures.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Les patients ayant une insuffisance rénale: Une étude pharmacocinétique à doses uniques a montré une diminution de la clairance et de l'excrétion de felbamate et une augmentation de la demi-vie en fonction du degré de l'insuffisance rénale. Chez les patients dont la clairance de la créatinine était <50 ml/min, l'exposition au felbamate (exprimée en AUC) était augmentée d'environ 100% par rapport aux témoins (cf. «Posologie»).

Indications/Possibilités d'emploi

Taloxa ne doit pas être administré comme antiépileptique de première intention.
Taloxa ne doit être prescrit dans les indications citées ci-dessous, que si le bénéfice attendu dépasse les risques potentiels, en tenant spécialement compte des dyscrasies sanguines, surtout des anémies aplastiques, et de la toxicité hépatique très grave.

Le risque potentiel lié à la prise de Taloxa doit être mis en balance avec les risques inhérents à l'absence d'autre traitement médicamenteux disponible.

Indication reconnue
Traitement adjuvant du syndrome de Lennox-Gastaut chez l'adulte et l'enfant de plus de 4 ans, qui ne répond pas aux autres antiépileptiques disponibles.
L'efficacité doit être soigneusement analysée au bout de 2 à 3 mois. Seuls les patients qui ont vu apparaître dans ce laps de temps une amélioration nette et significative sur le plan clinique de leurs symptômes (par ex. une nette diminution de la fréquence des crises ou de la sévérité de chaque crise), doivent poursuivre le traitement antiépileptique par Taloxa. Les contrôles hématologiques et de la fonction hépatique doivent être effectués avant le traitement, puis tous les 15 jours pendant celui-ci (cf. «Précautions d'emploi»).
Taloxa ne doit être utilisé que dans un centre spécialisé dans le traitement de l'épilepsie.
Avant de commencer un traitement par Taloxa, les patients ou leurs parents ou tuteurs doivent être informés qu'une anémie aplastique ou des lésions hépatiques, deux effets secondaires pouvant avoir une évolution fatale, peuvent survenir pendant le traitement par Taloxa (cf. «Effets indésirables»).

Posologie/Mode d'emploi

La prise peut se faire indépendamment des repas.

Adultes et adolescents de plus de 14 ans
Utilisation en association avec d'autres antiépileptiques
Lorsque Taloxa est administré en association avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou le valproate, les effets secondaires caractéristiques de ces substances peuvent être accentués (cf. «Interactions»).
La dose de départ recommandée de Taloxa est comprise entre 600 mg et 1200 mg par jour, répartie en 2 à 3 prises. Au début du traitement, il faut diminuer la posologie des antiépileptiques associés (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et/ou valproate) de 20 à 30%. La dose de Taloxa peut être augmentée à des intervalles d'une semaine environ de 600 mg/j à 1200 mg/j, sans dépasser la dose maximale de 3600 mg/j; la dose quotidienne doit alors être répartie en 3 à 4 prises. Lorsqu'on augmente la posologie de Taloxa, il faut envisager un ajustement posologique des autres antiépileptiques, tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le valproate. Les interactions sont doses-dépendantes et varient d'un patient à l'autre. C'est pourquoi, les ajustements de posologie ne doivent pas se baser uniquement sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre, mais aussi sur les observations cliniques.

Enfants entre 4 et 14 ans
Utilisation en association avec d'autres antiépileptiques
Lorsque Taloxa est administré en association avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou le valproate, les effets secondaires caractéristiques de ces substances peuvent être accentués (cf. «Interactions»).
La dose de départ recommandée est comprise entre 7,5 et 15 mg/kg/j, répartie en 2 à 3 prises quotidiennes. Au début du traitement, il faut diminuer la posologie des antiépileptiques associés (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et/ou valproate) de 20 à 30%. Le dosage de Taloxa peut être augmenté à des intervalles d'une semaine environ de 7,5 à 15 mg/kg/j, sans dépasser la dose maximale de 45 mg/kg/j (pas plus de 3600 mg par jour); la dose quotidienne doit alors être répartie en 3 à 4 prises.
Lorsqu'on augmente la posologie de Taloxa, il faut envisager un ajustement posologique des autres antiépileptiques, tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le valproate. Les interactions sont doses-dépendantes et varient d'un patient à l'autre. C'est pourquoi, les ajustements de posologie ne doivent pas se baser uniquement sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre, mais aussi sur les observations cliniques.

Pédiatrie: La sécurité d'emploi et l'efficacité de Taloxa n'ont pas été établies chez l'enfant de moins de 4 ans.

Gériatrie: Selon les données cliniques disponibles sur l'emploi de Taloxa chez les patients de plus de 65 ans, aucune limitation d'emploi n'est nécessaire dans ce groupe de patients. De façon générale, une prudence particulière est recommandée lors de l'ajustement posologique chez les patients âgés.

Insuffisance rénale: Chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min, il convient de réduire de moitié la dose initiale et de procéder à l'ajustement posologique ultérieur avec prudence.

Insuffisance hépatique: cf. «Contre-indications».

Limitations d'emploi

Contre-indications
Taloxa est contre-indiqué chez des patients présentant:
des dyscrasies sanguines ou des troubles de la fonction hépatique dans leurs antécédents;
une hypersensibilité connue au felbamate ou à l'un des excipients.

Précautions d'emploi
Les patients ou leurs parents ou tuteurs doivent être informés qu'une anémie aplastique ou des lésions hépatiques, deux effets secondaires pouvant avoir une évolution fatale, peuvent survenir en relation avec la prise de Taloxa.

Troubles hématologiques
Une série d'effets secondaires sévères, incluant thrombocytopénie, leucopénie, pancytopénie, anémie et anémie aplastique, a été signalée en relation avec la prise de Taloxa.
En relation avec la prise de Taloxa, la survenue d'une anémie aplastique a été observée dans 1 cas sur 4000 patients traités, son évolution ayant été fatale dans 30% des cas environ.

Par conséquent, Taloxa doit être employé uniquement chez les patients qui souffrent d'une épilepsie entrant dans le cadre d'un syndrome de Lennox-Gastaut et dont les crises ne parviennent pas à être contrôlées de façon satisfaisante avec d'autres antiépileptiques.
Les cas d'anémie aplastique ont été constatés 2 à 12 mois après le début du traitement par Taloxa. L'atteinte cellulaire de la moelle osseuse responsable de l'aplasie peut cependant déjà se produire des semaines ou des mois avant l'apparition des signes cliniques. Par conséquent, le risque de survenue d'une anémie aplastique persiste pendant plusieurs mois, même chez les patients qui ont arrêté le médicament.
On ignore si le risque de développer une anémie aplastique dépend de la durée de l'exposition au traitement. On ne peut donc partir du principe qu'un patient ayant été traité sur une longue période par Taloxa sans signes de troubles hématologiques, ne présente effectivement aucun risque.
Les paramètres hématologiques doivent être contrôlés avant le début du traitement par Taloxa, puis tous les 15 jours.
En cas d'apparition d'une neutropénie (neutrophiles <1500/mm³) et/ou d'une thrombocytopénie (thrombocytes <150 000/mm³), il faut interrompre Taloxa et faire subir au patient des examens permettant d'éliminer ou de confirmer le diagnostic d'anémie aplastique (cf. «Interruption de Taloxa»).
Le patient doit être examiné attentivement à la recherche de symptômes cliniques tels que ecchymoses, pétéchies, hémorragies ou signes d'infections et/ou d'anémie (fatigue, faiblesse, etc.). Si de tels signes sont observés, une formule numération sanguine doit aussitôt être réalisée.

Toxicité hépatique
Après l'introduction de Taloxa sur le marché aux Etats Unis, des cas de toxicité hépatique - en partie aussi sévères - ont été observé (fréquence totale 1:2200). La plupart du temps, les lésions hépatiques sont apparues secondairement, c.-à-d. à la suite d'un effet indésirable indirect, comme une réaction d'hypersensibilité, une défaillance de plusieurs organes après un état de mal épileptique. Plus rarement, il s'est agi d'une lésion hépatique sévère directe. La fréquence d'une lésion hépatique directe d'évolution fatale est estimée à 1 cas pour 24 000 à 34 000 patients traités. Rarement, la toxicité hépatique s'exprime aussi par une élévation des enzymes hépatiques sans que des signes cliniques évoquant und lésion hépatique n'aient été observés.
Avant le début du traitement par Taloxa, des tests hépatiques (dosage de l'ALT (SGPT), de l'AST (SGOT) et de la bilirubine doivent être effectués. Les patients qui présentent des anomalies de la fonction hépatique, ne doivent pas être traités par Taloxa.
Les tests hépatiques doivent être répétés tous les 15 jours pendant le traitement par Taloxa. Il faut interrompre le traitement par Taloxa chez les patients qui développent des anomalies des tests hépatiques (cf. «Interruption de Taloxa»).
Il faut contrôler immédiatement la fonction hépatique des patients chez lesquels des symptômes tels qu'un ictère, une anorexie, des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales apparaissent.

Réactions d'hypersensibilité
Une prudence particulière est requise chez les patients présentant une hypersensibilité à d'autres carbamates.
Des réactions d'hypersensibilité sévères à type de choc anaphylactique, de syndrome de Stevens-Johnson, de décollement bulleux et de nécrose épidermique ont été rapportées en relation avec la prise de Taloxa. Ces réactions sont survenues typiquement 2 à 3 semaines après le début du traitement. Les symptômes se sont manifestés notamment par une rougeur, de la fièvre, un gonflement des muqueuses et une anaphylaxie, une leucopénie, une thrombocytopénie, des tests hépatiques élevés, des arthralgies, des myalgies et une pharyngite. En cas d'hypersensibilité au Taloxa, il faut interrompre le médicament et mettre en route un traitement symptomatique approprié.

Interruption de Taloxa
Les antiépileptiques, dont le Taloxa, ne doivent pas être interrompus brusquement en raison du risque de recrudescence des crises épileptiques. Si des effets secondaires sévères imposent toutefois l'arrêt immédiat du médicament, celui-ci ne doit se faire que sous surveillance médicale stricte. Les patients ayant du interrompre brusquement le traitement par Taloxa en raison d'effets secondaires graves, ne doivent pas reprendre ce traitement.

Vigilance, capacité de réaction
Les effets de Taloxa sur la capacité de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients peuvent cependant souffrir de vertiges ou de somnolence et doivent donc se montrer particulièrement prudents lors de la conduite automobile ou de l'utilisation de machines.

Grossesse/allaitement
Catégorie de grossesse B.
Les études de reproduction chez l'animal (rates et lapines) n'ont pas montré de risque pour les foetus, mais on ne dispose d'aucune étude contrôlée chez la femme enceinte.
Chez les jeunes rates, on a constaté un passage de la barrière placentaire du felbamate. Etant donné que les études de reproduction ne correspondent pas toujours à la situation chez l'homme et qu'il y a une possibilité de dépression médullaire foetale, Taloxa ne devra pas être administré pendant la grossesse. Des interactions imprévisibles avec d'autres médicaments peuvent provoquer des effets indésirables chez le foetus.
Aucune étude clinique n'a été réalisée chez des femmes allaitantes. Dans un seul cas, le felbamate a pu être mis en évidence dans le lait maternel. Comme il existe un risque de dépression médullaire chez l'enfant nourri au sein, Taloxa ne devra pas être administré pendant l'allaitement.

Effets indésirables

L'emploi de Taloxa s'accompagne de la survenue fréquente de troubles de la formule sanguine, dont une anémie aplastique (cf. «Précautions d'emploi»).
D'autres troubles hématologiques sévères ont été rapportés dans de rares cas, incluant thrombocytopénie, leucopénie, anémie ou une combinaison de ces troubles, y compris une pancytopénie.
Certaines de ces modifications de la formule sanguine sont apparues comme une réaction d'hypersensibilité aiguë. L'emploi de Taloxa s'accompagne également d'une augmentation de l'hépatotoxicité (cf. «Précautions d'emploi»).
C'est pourquoi les paramètres hématologiques et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début du traitement par Taloxa, puis répétés tous les 15 jours.
Il faut interrompre le traitement par Taloxa chez les patients qui présentent des anomalies de la formule sanguine ou de la fonction hépatique.

Taloxa en association avec d'autres antiépileptiques
Lors d'un traitement combiné avec Taloxa, les effets indésirables suivants ont été observés chez une partie des patients:

Fréquemment: nausées, anorexie, vertiges, vomissements.

Occasionnellement: perte de poids, insomnie, diplopie, somnolence, céphalées, dyspepsie, ataxie, troubles visuels, douleurs abdominales, fatigue.

Rarement: éruption cutanée, démarche incertaine, troubles de l'élocution, dépression, obnubilation, anxiété, hypophosphatémie.
Des réactions d'hypersensibilité à type de syndrome de Stevens-Johnson ont été rarement observées (cf. «Précautions d'emploi»).
Anémie aplastique et insuffisance hépatique cf. «Précautions d'emploi».
Le profil des effets secondaires chez l'enfant ne se différencie pas énormément de celui de l'adulte. Des infections des voies aériennes supérieures ont été observées fréquemment en plus chez l'enfant; la relation avec le traitement par Taloxa n'est cependant pas certaine.
Les effets secondaires apparaissant lors d'un traitement combiné avec Taloxa, peuvent aussi être l'expression d'interactions médicamenteuses. Il est éventuellement possible de les réduire en ajustant la posologie (cf. «Interactions» et «Posologie»).

Interactions

Le felbamate est métabolisé par les iso-enzymes CYP 2E1 et CYP 3A4 en 2-hydroxy-felbamate et en parahydroxy-felbamate. Le felbamate est un inducteur de l'iso-enzyme CYP 3A4 et un inhibiteur de l'iso-enzyme CYP 2C19.
Par conséquent, la possibilité d'interactions entre des produits métabolisés par ce système enzymatique hépatique et Taloxa ne peut être exclue.
Le felbamate modifie les concentrations plasmatiques de la carbamazépine, de la phénytoïne, du phénobarbital, du valproate et de leurs métabolites. Afin de réduire la probabilité d'effets indésirables par interaction avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et l'acide valproïque, la posologie de ces substances doit être ajustée en fonction des observations cliniques et de leur taux plasmatique à l'état d'équilibre (cf. «Posologie»).

Effets de Taloxa sur d'autres antiépileptiques

Carbamazépine: le felbamate entraîne une baisse d'environ 25% de la concentration de carbamazépine à l'état d'équilibre, tandis que le taux d'époxy-carbamazépine augmente d'environ 50%. Phénytoïne:
Le felbamate modifie la clairance de la phénytoïne de façon dose-dépendante. Le taux plasmatique de phénytoïne peut s'élever de 20 à 60% sous Taloxa.

Phénobarbital: Le felbamate administré à une dose de 1200 mg, 2 fois par jour, augmente l'AUC du phénobarbital d'environ 25%.

Valproate: La concentration plasmatique à l'état d'équilibre du valproate s'élève sous Taloxa (600 à 1200 mg, 2 fois par jour) de façon dose-dépendante et linéaire. Pour des plus faibles doses de Taloxa, l'AUC moyenne et la concentration plasmatique minimale du valproate ont augmentées respectivement de 28% et 18%; ces valeurs se sont élevées proportionnellement aux plus forts dosages de felbamate.

Clonazépam, oxcarbazépine, vigabatrine et lamotrigine: Bien que des modifications statistiquement significatives dans la pharmacocinétique du clonazépam, de l'oxcarbazépine et de la vigabatrine soient apparues sous Taloxa (1200 mg, 2 fois par jour), ces modifications ont été minimes et ne devraient pas avoir de retentissement clinique. Les interactions pharmacodynamiques de Taloxa avec l'une de ces substances ne pouvant être exclues, les ajustements posologiques doivent toujours être effectués en fonction de l'efficacité et de la tolérance.

Effets d'autres antiépileptiques sur Taloxa

Carbamazépine/phénytoïne/phénobarbital: Lorsque la carbamazépine ou la phénytoïne est administrée en même temps que Taloxa, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre de Taloxa peut baisser jusqu'à 20%. L'administration simultanée de Taloxa et de phénobarbital abaissent le taux minimal de felbamate à l'état d'équilibre d'environ 35%.

Valproate: Le valproate semble avoir des effets minimes sur la clairance du felbamate; cependant, les taux minimaux peuvent être environ de 50% supérieurs à ceux observés lors d'une monothérapie par Taloxa.

Effet de la prise de nourriture
La résorption du felbamate n'est pas influencée par une prise alimentaire simultanée.

Interactions entre Taloxa et des médicaments non antiépileptiques

Contraceptifs oraux: Chez les femmes prenant en association avec Taloxa des contraceptifs oraux faiblement dosés, l'AUC des progestatifs a été réduite de 42% et l'AUC de l'éthinyloestradiol réduite de 13%. Cet effet pharmacocinétique du felbamate peut diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux faiblement dosés pris en association.
Les patientes en âge de procréer doivent être informées sur les autres méthodes contraceptives possibles.
Bien qu'il n'existe pas d'étude à ce sujet, on peut s'attendre à ce que compte tenu de l'induction avérée, Taloxa réduise également l'effet de nombreuses autres substances métabolisées par le CYP 3A4. La prudence s'impose particulièrement lors de l'administration concomitante des principes actifs suivants:
Les immunosuppresseurs, comme la ciclosporine, le tacrolimus.
Les substances antirétrovirales (notamment l'inhibiteur de la protéase l'indinavir, et le cas échéant également le saquinavir, le ritonavir, le nelfinavir, ainsi que l'éfavirenz et la névirapine).
L'action des anticoagulants oraux de type coumarine peut éventuellement être influencée.
C'est pourquoi, lors de l'administration concomitante de Taloxa et de ciclosporine ou de tacrolimus il convient de contrôler, surtout au début et à la fin de la thérapie avec Taloxa, fréquemment leurs concentrations, et lors de l'administration concomitante de Taloxa et d'anticoagulants oraux le temps de Quick.

Antiacides: La résorption du felbamate n'est pas influencée par la prise concomitante d'un antiacide contenant 200 mg d'hydroxyde de magnésium, 200 mg d'hydroxyde d'aluminium et 25 mg de siméthicone.

Surdosage

Dans des études cliniques, les patients ayant pris par erreur Taloxa en monothérapie ou en association, à des doses comprises entre 4000 mg et 12 000 mg/jour, ont présenté des effets secondaires faibles à modérés. Ceux-ci se sont manifestés surtout par des vertiges, une constipation, un purpura, des céphalées, des nausées, des vomissements, une perte de poids, une fièvre, une otite moyenne, une insomnie et une tachycardie modérée (100 pulsations/min.).
Des doses de felbamate allant jusqu'à 40 000 mg n'ont provoqué aucune séquelle tardive dans la majorité des cas. Les effets secondaires ayant été rapportés sont une ataxie, un nystagmus, une vision double, une agitation ou un coma. 1 décès a été signalé à ce jour en rapport avec un surdosage, le patient ayant toutefois succombé à un surdosage de plusieurs médicaments (Taloxa, alcool, théophylline et clozapine).
En cas de surdosage, les mesures générales de réanimation doivent être mises en route. On ignore si le felbamate est dialysable.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Inconnue.

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé au delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP». Conserver le médicament bien fermé à température ambiante (15-30 °C).
Bien agiter la suspension avant l'emploi.

Numéros OICM

52678, 52679.

Mise à jour de l'information

Mai 2000.
RL88