Composition

Principe actif: daptomycine.

Excipient: hydroxyde de sodium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (i.v.).
Un flacon contient 350 mg de daptomycine.
1 ml contient 50 mg de daptomycine après reconstitution avec 7 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou d'eau pour préparations injectables.
Un flacon contient 500 mg de daptomycine.
1 ml contient 50 mg de daptomycine après reconstitution avec 10 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou d'eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d'emploi

Cubicin est indiqué chez l'adulte dans le traitement des infections suivantes liées aux bactéries à Gram positif lorsqu'elles sont sensibles à Cubicin (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés pharmacodynamiques»):

Infections compliquées de la peau et des tissus mous liées aux microorganismes à Gram positif sensibles tels Staphylococcus aureus (y-compris les souches résistantes à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae susp. equisimilis et Enterococcus faecalis.

Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA).

Endocardite infectieuse droite due à des germes sensibles et résistants à la méthicilline. L'efficacité de Cubicin n'a pas été établie chez les patients présentant une endocardite gauche due à S. aureus.

La daptomycine est efficace uniquement sur les bactéries à Gram positif (cf. «Propriétés pharmacodynamiques»). En cas d'infections mixtes polymicrobiennes pouvant impliquer des bactéries à Gram négatif et/ou certains types de bactéries anaérobies, Cubicin doit être associé à un ou plusieurs antibiotiques adaptés.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier celles relatives à la prévention de l'augmentation des résistances aux antibiotiques.
Il est donc recommandé de poser l'indication et d'instituer le traitement par la daptomycine en milieu hospitalier sous la direction d'un spécialiste.
On ne dispose pas d'expérience clinique chez les patients atteints d'endocardite sur prothèse valvulaire, d'infection de prothèses, d'atteinte infectieuse du SNC, d'ostéomyélite ou de brûlures.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie

Infections de la peau et des tissus mous
La dose quotidienne recommandée chez l'adulte est de 4 mg/kg administrés en une fois tous les 24 heures pendant 7 à 14 jours ou jusqu'à résolution de l'infection (cf. «Propriétés pharmacodynamiques» et «Efficacité clinique»). Les patients victimes d'une bactériémie à SA concomitante ou qui développent une bactériémie à SA sous traitement requièrent une dose quotidienne unique de 6 mg/kg.

Bactériémie à SA et endocardite infectieuse droite
La dose quotidienne recommandée chez l'adulte est de 6 mg/kg administrés en une fois tous les 24 heures pendant 2 à 6 semaines, selon le diagnostic et la décision du médecin traitant.

Insuffisance rénale
La daptomycine est éliminée essentiellement par le rein.

Patients présentant une clairance de la créatinine >=30 ml/min
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients présentant une clairance de la créatinine >=30 ml/min. Toutefois, compte tenu d'une expérience clinique limitée, la réponse au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez tous les patients présentant déjà une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés pharmacocinétiques»).

Patients présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min
Le choix de l'intervalle entre les doses indiqué ci-après n'a pas fait l'objet d'évaluation clinique, que ce soit au plan de la sécurité d'emploi ou de l'efficacité; il repose sur les données issues d'un modèle pharmacocinétique. En conséquence, Cubicin ne doit être utilisé que chez les patients pour qui l'on considère que le bénéfice clinique prévaut sur les risques potentiels. La réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance étroite chez ces patients (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés pharmacocinétiques»).
L'intervalle entre l'administration des doses devra être allongé à 48 heures chez les patients présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min.
La même recommandation posologique vaut pour les patients traités par hémodialyse ou par dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Si possible, les jours de dialyse, Cubicin doit être administré après la séance de dialyse (cf. «Propriétés pharmacocinétiques»).

Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose n'est requis en cas d'administration de Cubicin à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe B selon Child-Pugh) (cf. «Pharmacocinétique»). On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C). Il faut donc prendre des précautions lors de l'administration de Cubicin à ces patients.

Patients âgés
La dose recommandée (4 mg/kg ou 6 mg/kg une fois par jour) est la même pour les patients âgés, excepté pour ceux présentant une insuffisance rénale sévère (cf. ci-dessus et «Mises en garde et précautions»). Toutefois, du fait de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de la daptomycine chez les patients âgés de plus de 65 ans, il faut prendre des précautions si l'on administre Cubicin à ces patients.

Enfants et adolescents (<18 ans)
Du fait de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de Cubicin chez l'enfant et l'adolescent, son utilisation n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans (cf. «Données précliniques»).

Mode d'emploi
Cubicin s'administre en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes (cf. «Remarques concernant la manipulation et l'élimination»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à un excipient.

Mises en garde et précautions

Si, après l'instauration d'un traitement par Cubicin, on s'aperçoit qu'il n'y a pas de bactériémie à S. aureus ni qu'aucun foyer infectieux par Staphylococcus aureus n'a été identifié comme une infection compliquée de la peau et des tissus mous ou une endocardite infectieuse droite, il faudra évaluer un autre traitement antibactérien alternatif dont l'efficacité a été prouvée dans le traitement des infections spécifiques présentes.
Afin que le traitement soit efficace, il est indispensable de pratiquer sans délai les mesures chirurgicales requises (p. ex. débridement, retrait de prothèses, remplacements valvulaires) chez les patients souffrant d'une infection profonde. Les études cliniques ont démontré que Cubicin n'est pas efficace dans le traitement des pneumonies.

Créatine phosphokinase et myopathie
Des augmentations des taux de créatine phosphokinase plasmatique (CPK; MM isoenzyme) associées à des douleurs et/ou une faiblesse musculaires ainsi qu'à des cas de myosite, de myoglobinémie et de rhabdomyolyse ont été rapportées sous traitement par Cubicin (cf. «Interactions», «Effets indésirables» et «Données précliniques»). Dans les essais cliniques, des augmentations notables du taux plasmatique de CPK, de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sans symptôme musculaire sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par Cubicin que chez ceux recevant les traitements de référence (1.9% vs. 0.5%). En conséquence,
Il est recommandé de doser le taux plasmatique de CPK lors de la visite initiale, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine), pendant le traitement chez tous les patients.
On ne peut exclure que les patients ayant un taux de CPK supérieur à 5 fois la limite de la normale lors de la visite initiale aient un risque élevé d'augmentation accrue de ce taux pendant le traitement. Ceci doit être pris en compte lors de l'instauration d'un traitement par la daptomycine chez ces patients, qui doivent alors faire l'objet d'une surveillance plus fréquente, à raison de plusieurs fois par semaine.
Le taux de CPK doit être dosé plus d'une fois par semaine chez les patients à risque élevé de développer une myopathie, notamment ceux présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou prenant d'autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire (p. ex. inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, fibrates et ciclosporine).
Cubicin ne doit pas être administré à des patients prenant d'autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire, sauf si le bénéfice pour le patient prévaut sur les risques.
Les patients doivent être examinés régulièrement pendant le traitement afin de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'une éventuelle atteinte musculaire.
Tout patient chez qui survient des douleurs, une sensibilité, une faiblesse ou des crampes musculaires inexpliquées doit se soumettre à un dosage des CPK tous les 2 jours. Le traitement par Cubicin doit être interrompu en cas d'apparition de symptômes musculaires inexpliqués si les taux de CPK sont supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.

Neuropathie périphérique
Les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d'une éventuelle neuropathie périphérique pendant le traitement par Cubicin doivent faire l'objet d'investigations; l'arrêt du traitement par la daptomycine doit être envisagé (cf. «Effets indésirables» et «Données précliniques»).

Insuffisance rénale
Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés sous traitement par Cubicin, mais la relation causale n'a pas été établie. Une insuffisance rénale sévère peut, en soi, également engendrer une augmentation des taux de daptomycine, propre à accroître le risque de développer une atteinte musculaire (voir ci-dessus).
Il est nécessaire d'ajuster la dose chez les patients présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques»). La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'adaptation posologique indiquée à la section «Posologie/Mode d'emploi» reposent sur des modèles de pharmacocinétique et n'ont pas été évaluées cliniquement. Cubicin ne doit donc être utilisé que chez les patients pour qui l'on estime que le bénéfice clinique prévaut sur les risques potentiels.
En cas d'administration de daptomycine à des patients présentant déjà une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min), il est recommandé de prendre des précautions avant de commencer le traitement. Il convient de surveiller régulièrement la fonction rénale (cf. «Propriétés pharmacocinétiques»).
Par ailleurs, une surveillance régulière de la fonction rénale est conseillée en cas d'administration concomitante de substances ayant un potentiel néphrotoxique, indépendamment de l'état initial de la fonction rénale du patient (cf. «Interactions»).
Chez les sujets obèses ayant un indice de masse corporelle (IMC) >40 kg/m2 mais une clairance de la créatinine >70 ml/min, l'AUC0-? de la daptomycine était significativement augmentée (en moyenne de 42%) par rapport aux sujets contrôles non obèses. En raison de données limitées sur la sécurité d'emploi et l'efficacité de la daptomycine chez les patients fortement obèses, l'administration de Cubicin devra être envisagée avec précaution dans cette population. Toutefois, à ce jour, aucune donnée ne justifie une réduction de dose chez ces patients (cf. «Propriétés pharmacocinétiques»).
L'usage d'antibiotiques peut donner lieu à la sélection de microorganismes résistants. En cas de surinfection pendant le traitement, des mesures adaptées devront être prises.
Des cas de colite et de colite pseudo-membraneuse associées aux antibiotiques, de sévérité légère à potentiellement létale, ont été rapportés avec presque tous les antibiotiques. Il est donc important d'évoquer ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou juste après le traitement.

Interactions

Le cytochrome P450 (CYP450) n'intervient que peu ou pas du tout dans le métabolisme de la daptomycine. Les études in vitro ont montré que la daptomycine n'inhibait pas et n'induisait pas non plus l'activité des principaux cytochromes humains CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De ce fait, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative impliquant CYP450 n'est attendue.
On ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'administration concomitante de daptomycine et d'autres spécialités connues pour entraîner une atteinte musculaire. Toutefois, chez des patients prenant une telle spécialité en même temps que Cubicin, des élévations marquées des taux de CPK et des cas de rhabdomyolyse ont été observés. Il est donc recommandé, dans la mesure du possible, d'interrompre provisoirement l'administration de ces médicaments pendant le traitement par Cubicin, à moins que les bénéfices ne prévalent sur les risques. Si l'association est inévitable, les taux de CPK doivent être évalués plus d'une fois par semaine et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter l'apparition de signes ou de symptômes évocateurs d'une éventuelle myopathie (cf. «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
La daptomycine étant éliminée principalement par le rein, les taux plasmatiques peuvent augmenter en cas d'administration concomitante avec des spécialités réduisant la filtration rénale (p. ex. AINS et inhibiteurs des COX-2). Par ailleurs, à cause d'effets rénaux additifs, il existe un potentiel interactif de nature pharmacodynamique en cas de co-administration. De ce fait, il est recommandé de prendre des précautions en cas d'administration concomitante de daptomycine et d'une autre spécialité réduisant la filtration rénale.
Dans le cadre de la pharmacovigilance instaurée après la mise sur le marché de Cubicin, des cas d'interférence entre la daptomycine et un réactif particulier utilisé pour certaines évaluations du temps de prothrombine/taux normalisé international (TP/INR [International Normalised Ratio]) ont été rapportés. Ces interférences ont donné lieu à une prolongation apparente du TP et à une augmentation de l'INR. En cas d'anomalie inexpliquée du TP/INR chez des patients recevant de la daptomycine, on évoquera une interaction in vitro avec le test de laboratoire. Afin de limiter le risque de résultats erronés, il conviendra d'effectuer les prélèvements destinés à évaluer le TP ou l'INR au cours des périodes où les concentrations plasmatiques de daptomycine sont les plus basses.

Grossesse, Allaitement

On ne dispose d'aucune donnée clinique sur la daptomycine pendant la grossesse. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement postnatal (cf. «Données précliniques»).
Cubicin ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
On ne sait pas si la daptomycine passe dans le lait maternel. De ce fait, l'allaitement doit être suspendu lors de traitement par Cubicin.

Effet sur l'aptitude à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Compte tenu des effets indésirables rapportés (tels les vertiges), l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines est susceptible d'être diminuée au cours du traitement.

Effets indésirables

Etudes cliniques
Lors des études cliniques, plus de 1'500 sujets ont reçu Cubicin, la majorité d'entre eux ayant reçu un traitement de 7 à 14 jours à la dose thérapeutique. Des effets indésirables (considérés par l'investigateur comme éventuellement, probablement ou définitivement en relation avec le médicament) ont été rapportés dans des proportions similaires dans les groupes traités par Cubicin et dans les groupes de contrôle.
Chez les sujets traités par Cubicin, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement et pendant la phase de suivi ont été: céphalées, nausées, vomissements, diarrhée, infections mycosiques, rash, réaction au site de perfusion, élévation de la créatine phosphokinase (CPK) et taux anormaux d'enzymes hépatiques - alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), phosphatases alcalines.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant le traitement et la phase de suivi aux fréquences indiquées «fréquent» >1/100, <1/10, «occasionnel» >1/1'000, <1/100; «rare» >1/10'000, <1/1'000, «très rare» <1/10'000).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de gravité décroissante.

Infections

Fréquemment: infections mycosiques.

Occasionnellement: infections des voies urinaires.

Troubles sanguins et lymphatiques

Occasionnels: thrombocytémie, anémie, éosinophilie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: anorexie, hyperglycémie.

Troubles psychiatriques

Occasionnels: anxiété, insomnie.

Troubles du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Occasionnels: vertiges, paresthésies, troubles du goût.

Troubles cardiaques

Occasionnels: tachycardies supraventriculaires, extrasystoles.

Troubles vasculaires

Occasionnels: bouffées vasomotrices, hypertension, hypotension.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée.

Occasionnels: constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, glossite.

Troubles hépato-biliaires

Occasionnels: ictère.

Troubles cutanés et sous-cutanés

Fréquents: rash.

Occasionnels: prurit, urticaire.

Troubles musculo-squelettiques

Occasionnels: myosite, faiblesse musculaire, douleurs musculaires, arthralgies.

Reins et voies urinaires

Occasionnels: insuffisance rénale.

Organes génitaux et glandes mammaires

Occasionnels: vaginite.

Troubles généraux et réactions au point d'injection

Fréquents: réactions au site de perfusion.

Occasionnels: pyrexie, accès de faiblesse, fatigue, douleurs.

Données de laboratoire

Fréquents: valeurs anormales de la fonction hépatique (augmentation des AST, ALT, phosphatases alcalines), augmentation de la créatine phosphokinase (CPK).

Occasionnels: déséquilibre électrolytique, augmentation de la créatinine sérique, augmentation de la myoglobine, augmentation de la déshydrogénase lactique (LDH).
Les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché et non mentionnés dans la liste ci-dessus sont:

Troubles du système immunitaire

Très rares: hypersensibilité se manifestant, d'après les quelques cas rapportés, notamment par: éosinophilie pulmonaire, éruption vésiculo-bulleuse avec atteinte muqueuse et sensation de gonflement oropharyngé.

Très rares: anaphylaxie.

Très rares: cas isolés de réactions survenus au cours de la perfusion, avec les symptômes suivants: tachycardie, wheezing, pyrexie, frissons, bouffées de chaleur, vertiges, syncopes et goût métallique.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Très rares: rhabdomyolyse.
Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés. Environ 50% des patients chez qui l'on disposait d'informations cliniques suffisantes étaient atteints d'une insuffisance rénale préexistante ou recevaient en même temps des médicaments connus pour être à l'origine de rhabdomyolyse.

Données de laboratoire
Dans certains cas de myopathie s'accompagnant d'une augmentation des CPK et de symptômes musculaires, les patients présentaient également des taux de transaminases élevés. Cette augmentation des transaminases était probablement liée à des effets sur le muscle squelettique. La majorité des cas d'augmentation des transaminases traduisaient des taux de toxicité de 1 à 3 qui se sont normalisés après l'arrêt du traitement.

Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de prendre des mesures complémentaires. La daptomycine s'élimine lentement par hémodialyse (environ 15% de la dose administrée sont éliminés en 4 heures) ou par dialyse péritonéale (environ 11% de la dose administrée sont éliminés en 48 heures).

Propriétés/Effets

Code ATC: J01XX09

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La daptomycine est un lipopeptide cyclique naturel actif uniquement sur les bactéries à Gram positif.
Le mécanisme d'action implique la liaison (en présence d'ions calcium) aux membranes bactériennes des cellules en phase de croissance et en phase stationnaire, entraînant une dépolarisation et aboutissant à une inhibition rapide de la synthèse protéique, de l'ADN et de l'ARN. Le résultat est la mort de la cellule bactérienne avec une lyse cellulaire négligeable.

Relation PK/PD
La daptomycine a une activité concentration-dépendante rapidement bactéricide vis-à-vis des bactéries à Gram positif sensibles in vitro. La dose de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg administrée une fois par jour chez l'homme répond à l'optimisation des critères pharmacodynamiques définis chez l'animal (AUC/CMI et Cmax/CMI).

Mécanismes de résistance
Aucun mécanisme de résistance à la daptomycine n'a été identifié jusqu'ici. Les cas signalés lors des études épidémiologiques en Europe sont rares, avec <0.1 % d'isolats de Staphylococcus aureus présentant une CMI >1 mg/l.
Des cas sporadiques de sensibilité réduite à la daptomycine ont été rapportés après application de Cubicin en clinique. L'efficacité de la daptomycine est habituellement conservée à l'égard des bactéries à Gram positif résistantes, y-compris les isolats résistants à l'oxacilline, aux glycopeptides et au linézolide.
Comme c'est le cas pour d'autres antibiotiques quand ils sont utilisés chez des patients présentant des infections difficiles à traiter et/ou pour des durées prolongées, on a observé des cas de sensibilité diminuée à la daptomycine. Il y a plus de 31 cas de Staphylococcus aureus résistants à la daptomycine, plus de 3 cas d' Enterococcus faecium et plus de 2 cas d'Enterococcus faecalis répertoriés aux USA depuis la mise sur le marché en novembre 2003. Ces germes proviennent d'une population de 160'000 patients traités (statut de 2007). Au cours d'un essai clinique sur la daptomycine dans le traitement de l'endocardite et de bactériémies compliquées, il n'a pas été possible de déterminer dans le cas de 6 patients si la baisse de sensibilité à la daptomycine observée a contribué ou non au manque de réponse au traitement.

Concentrations critiques (Breakpoints)
Les concentrations critiques établies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour Staphylococcus et Streptococcus (à l'exception de S. pneumoniae) pour le seuil minimum d'inhibition sont: sensible <=1 mg/l et résistant >1 mg/l.

Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé, notamment lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections est incertain en raison du niveau de prévalence de la résistance locale.

Efficacité clinique
Les résultats des études cliniques dans les infections de la peau et des tissus mous ne permettent pas de conclure à l'efficacité clinique de la daptomycine vis-à-vis de Enterococcus faecium en raison de preuves insuffisantes.

Etudes cliniques

Infections compliquées de la peau et des tissus mous
Deux études randomisées, internationales, multicentriques et en aveugle pour les investigateurs ont été conduites chez des patients adultes présentant des infections compliquées de la peau et des structures cutanées cliniquement apparentes (tableau 1). Le traitement consistait en Cubicin (4 mg/kg i.v. q 24 h.) comparé respectivement à la vancomycine (1 g i.v. q 12 h.) et à une pénicilline semi-synthétique (soit nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline à la dose quotidienne de 4-12 g i.v.). Les patients présentant une bactériémie connue à l'inclusion avaient été exclus. Une dose inférieure de Cubicin était prévue chez les patients présentant une clairance de la créatinine (CLCR) comprise entre 30 et 70 ml/min, conformément aux instructions du protocole; la plupart des patients dans cette sous-population n'ont toutefois pas nécessité d'ajustement posologique. Après un minimum de 4 jours de traitement par voie i.v., les patients présentant des signes cliniques d'amélioration ont pu passer à une administration orale.
L'une de ces études (n° 9801) a été conduite pour l'essentiel aux Etats-Unis et en Afrique du Sud, alors que l'autre (n° 9901) s'est déroulée exclusivement dans des centres extérieurs aux Etats-Unis. La conception des deux études était similaire, quoique les caractéristiques des patients différaient, en particulier pour les antécédents diabétiques et vasculaires périphériques. L'ensemble des deux études regroupait un total de 534 patients traités par Cubicin et 558 par une substance de référence. La majorité des patients (89.7%) n'ont reçu leur traitement que par voie i.v.
On a retenu pour critère principal d'efficacité dans les deux études le taux de succès clinique mesuré pour les populations «Intent-to-treat» (ITT) et «Clinically evaluable» (CE). Pour l'étude 9801, on a évalué ce taux à 62.5% (165/264) chez les patients ITT traités par Cubicin et à 60.9% (162/266) chez ceux traités par les substances de référence. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique atteignait 76.0% (158/208) chez les patients traités par Cubicin et 76.7% (158/206) pour le groupe de contrôle. Pour l'étude 9901, on a évalué ce taux à 80.4% (217/270) chez les patients ITT traités par la daptomycine et à 80.5% (235/292) chez ceux traités par les substances de référence. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique atteignait 89.9% (214/238) chez les patients traités par Cubicin et 90.4% (226/250) pour le groupe de contrôle.
Les taux de succès clinique pour les patients microbiologiquement évaluables classés par pathogène sont indiqués dans le tableau 2.

Tableau 1. Diagnostic initial établi par les investigateurs lors des études sur les infections de la peau et des tissus mous (population «ITT»)

Tableau 2. Taux de succès clinique classés par pathogène responsable au cours des études comparatives d'infections de la peau et des tissus mous (population microbiologiquement évaluable)

Bactériémie/Endocardite infectieuse à S. Aureus (BSA/EISA)
L'efficacité de Cubicin dans le traitement des patients porteurs de bactériémie à S. aureus a été établie au cours d'une étude internationale multicentrique, ouverte, contrôlée et randomisée. On a recruté des patients adultes ayant présenté au moins une hémoculture positive pour S. aureus au cours des deux jours calendaires précédant la première administration du produit à l'étude. L'inclusion dans l'étude a été effectuée indépendamment de la source de l'infection. Les participants ont été randomisés en deux groupes recevant respectivement Cubicin (6 mg/kg i.v. q 24 h.) ou un traitement de référence consistant soit en pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique à la dose de 2 g i.v. q 4h. (nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline), soit en vancomycine à la dose de 1 g i.v. q 12 h. Un traitement initial par la gentamycine à la dose de 1 mg/kg i.v. q 8 h. au cours des 4 premiers jours était également prévu dans les deux groupes. 93% des patients du groupe de référence ont reçu le traitement initial par la gentamycine pendant une moyenne de 4 jours contre 1 patient (<1%) pour le groupe Cubicin. Les patients porteurs de prothèse valvulaire, de matériel intravasculaire dont l'ablation n'aurait pas lieu dans les 4 jours suivant la première administration, ou encore de neutropénie sévère, d'ostéomyélite connue, d'infection polymicrobienne du sang circulant, de pneumonie, ou dont la clairance de la créatinine était inférieure à 30 ml/min avaient été exclus de l'étude.
Les patients inclus dans l'étude ont été catégorisés selon le taux de probabilité de survenue d'une endocardite infectieuse. On a eu pour cela recours aux critères de Duke modifiés (endocardite possible, confirmée ou non établie). Une échocardiographie a été effectuée au cours des 5 premiers jours de l'étude, y compris un échocardiogramme transoesophagien (ETE). Le choix de la substance de référence reposait sur le taux de sensibilité à l'oxacilline de la souche du S. aureus identifié et la durée du traitement sur le diagnostic clinique de l'investigateur. Un comité de contrôle tenu à l'écart (blind) du déroulement de l'étude était chargé du diagnostic de sortie et de l'évaluation des résultats thérapeutiques obtenus réalisés lors de la visite «Test of Cure» (6 semaines après l'administration de la dernière dose). Pour cette visite, les définitions cliniques inscrites dans le protocole ainsi qu'un critère d'efficacité primaire englobant le succès clinique sur les plans microbiologique et clinique ont servi de base aux conclusions du comité.
L'étude a rassemblé un total de 246 patients âgés de 18 ans ou plus (124 dans le groupe Cubicin et 122 dans le groupe de contrôle) atteints de bactériémie à S. aureus dans 48 centres situés aux Etats-Unis et en Europe. La population ITT comprenait 120 patients traités par Cubicin et 115 par la substance de référence (soit 62 par une pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique et 53 par la vancomycine). En outre, 35 des patients traités par une pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique ont reçu de la vancomycine pendant 1 à 3 jours, le temps de déterminer la sensibilité de la souche de S. aureus identifiée. L'âge moyen des 235 patients de la population ITT était de 53 ans (intervalle de 21 à 91 ans), alors que 30/120 (25%) des patients du groupe Cubicin et 37/115 (32%) des patients du groupe de référence étaient âgés de 65 ans ou plus. Ces 235 patients de la population ITT se répartissaient pour les deux groupes de traitement respectivement en 141 hommes (60%) et 156 sujets de race blanche (66%). En outre, 176 (75%) de ces patients de la population ITT présentaient un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). 85 (36%) de ces mêmes patients (ITT) avaient subi une intervention dans les 30 jours précédant l'apparition de la bactériémie à S. aureus. 88 (38%) patients présentaient une bactériémie à MRSA. Le diagnostic d'entrée était établi sur les critères de Duke modifiés et faisait état de 37 (16%) cas d'endocardite confirmée, 144 (61%) cas possibles et 54 (23%) cas non confirmés. Chez les 37 (100%) patients porteurs d'une endocardite confirmée à l'inclusion, le diagnostic de sortie était une endocardite infectieuse. En outre, pour les 144 patients initialement considérés comme porteurs possibles d'une endocardite, le comité de contrôle a retenu une endocardite infectieuse dans 15 cas (10%) en fin de traitement. Enfin, au sein des 54 patients considérés comme porteurs non confirmés d'endocardite à l'entrée, le comité de contrôle a retenu une endocardite infectieuse dans 1 cas (2%).
Aux termes de l'examen conduit par le comité de contrôle chez les patients de la population ITT, 182 d'entre eux étaient qualifiés de bactériémie et 53 d'endocardite infectieuse, répartis entre 35 patients atteints dans les cavités droites et 18 dans les cavités gauches. Le groupe des 182 patients bactériémiques comprenait ainsi 121 patients présentant une bactériémie à S. aureus compliquée et 61 une bactériémie à S. aureus non compliquée.
Les critères utilisés pour qualifier la bactériémie de «compliquée» consistaient en: identification de S. aureus à partir d'hémocultures pratiquées à au moins deux jours différents et/ou présence de foyers infectieux métastatiques (atteinte tissulaire profonde) ou encore catégorisation du patient comme ne présentant pas d'endocardite confirmée selon les critères de Duke modifiés. Les critères utilisés pour qualifier la bactériémie de «non compliquée» consistaient en: identification de S. aureus à partir d'une ou plusieurs hémocultures pratiquée/s le même jour, absence de foyers d'infection métastatiques, absence d'atteinte du matériel prosthétique ou encore catégorisation du patient comme ne présentant pas d'endocardite confirmée selon les critères de Duke modifiés. La définition d'une endocardite de siège droit utilisée dans l'étude correspondait, selon les critères de Duke modifiés, à une atteinte confirmée ou possible. En outre, on exigeait l'absence d'indices échocardiographiques d'une pathologie prédisposante ou d'une atteinte active des valves mitrales ou aortiques. Une endocardite droite était considérée comme compliquée lorsque les patients n'avaient pas reçu de traitement intraveineux, présentaient une hémoculture positive pour le MRSA, une créatinine sérique >=220µmol/l ou encore des signes d'infection extrapulmonaire. Les critères utilisés pour qualifier l'endocardite droite de «non compliquée» consistaient en: administration de substances addictives par voie intraveineuse, présence de MRSA à l'hémoculture, créatinine sérique <220µmol/l et absence de signes d'infection extrapulmonaire.
Le comité de contrôle était chargé en outre de déterminer le taux d'efficacité observé au sein des populations ITT et PP (per protocol) lors de la visite «Test of Cure» (6 semaines après l'administration de la dernière dose). Les taux globaux d'efficacité ainsi déterminés par le comité de contrôle atteignait dans la population ITT 44.2% (53/120) des patients du groupe Cubicin et 41.7% (48/115) de ceux du groupe de référence, soit une différence de 2.4% (IC à 95%: 10.2, 15.1). Au sein de la population PP, ces taux atteignaient 54.4% (43/79) pour le groupe Cubicin et 53.3% (32/60) pour le groupe de référence, soit une différence de 1.1% (IC à 95%: 15.6, 17.8).
Les taux d'efficacité ainsi déterminés par le comité de contrôle sont indiqués dans le tableau 3.
Les taux de mortalité observés au cours de l'étude atteignaient 18/120 (15.0%) des patients du groupe Cubicin et 19/116 (16.4%) des patients du groupe de référence. Parmi les patients atteints d'une endocardite, 3/28 (10.7%) sont décédés dans le groupe Cubicin et 8/26 (30.8%) dans le groupe de référence. Parmi les patients atteints de bactériémie, 15/92 (16.3%) sont décédés dans le groupe Cubicin et 11/90 (12.2%) dans le groupe de référence. Parmi les patients souffrant d'une infection persistante ou récidivante à S. aureus, 8/19 (42.1%) sont décédés dans le groupe Cubicin et 7/11 (63.6%) dans le groupe de référence.
Dans l'ensemble, aucune différence entre Cubicin et le traitement de référence n'a pu être mise en évidence en ce qui concerne le temps de clairance de la bactériémie à S. aureus. Ce délai médian de clairance d'élimination s'élevait à 4 jours chez les patients porteurs de MSSA et à 8 jours chez les porteurs de MRSA.
Le comité de contrôle a considéré comme échec thérapeutique la persistance ou la récidive d'une infection à S. aureus chez 19/120 (15.8 %) des patients du groupe Cubicin (12 porteurs de MRSA et 7 de MSSA) et 11/115 (9.6 %) de ceux du groupe de référence (9 porteurs de MRSA traités avec la vancomycine et 2 porteurs de MSSA traités avec une pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique). Parmi ces cas d'échec thérapeutique, on a mis en évidence une augmentation des CMI (diminution de la sensibilité) chez 6 patients du groupe Cubicin et 1 du groupe traité par la vancomycine. Ces cas ont été documentés au laboratoire central soit au cours de traitement soit à l'issue de celui-ci. La plupart des patients considérés comme des échecs thérapeutiques du fait d'infection persistante ou récidivante à S. aureus étaient atteints d'infection profonde et n'ont pu subir l'intervention requise (cf. «Mises en garde et précautions»).

Tableau 3. Taux d'efficacité déterminé par le comité de contrôle lors de la visite «Test of Cure» (ITT)

Pharmacocinétique

Absorption
La pharmacocinétique de la daptomycine est généralement linéaire et indépendante du temps pour des doses quotidiennes uniques de 4 à 12 mg/kg administrées sur une période allant jusqu'à 14 jours. Les concentrations d'équilibre (steady state) sont atteintes dès la troisième dose quotidienne.
Les études animales ont montré que la daptomycine n'était pas absorbée dans des proportions significatives après administration orale.

Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la daptomycine est approximativement de 0.1 l/kg chez les volontaires sains adultes, traduisant une diffusion extra-vasculaire limitée. Les études animales sur la distribution tissulaire ont montré, après administration en dose unique ou en doses répétées, que la daptomycine se retrouvait principalement dans les tissus fortement vascularisés et, à moindre degré, qu'elle passait la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.
La daptomycine se lie aux protéines plasmatiques humaines de manière réversible et indépendante de la concentration. Chez les volontaires sains et les patients traités par la daptomycine, la liaison aux protéines était en moyenne d'environ 90%, y compris chez les sujets présentant une insuffisance rénale.

Métabolisme
Les études in vitro ont mis en évidence l'inexistence ou l'existence limitée d'un métabolisme microsomique hépatique de la daptomycine chez l'homme et que l'intervention du CYP450 dans le métabolisme de la daptomycine était minimale. L'analyse des échantillons plasmatiques de sujets recevant une dose de 6 mg/kg de daptomycine n'a pas permis de mettre en évidence la présence de métabolites, suggérant un métabolisme systémique faible ou inexistant.
D'autre part, aucun métabolite n'a été trouvé dans le plasma après l'administration de médicament radiomarqué chez l'homme sur la base du radiomarquage total et des concentrations microbiologiquement actives. Sur les 4 métabolites mineurs détectés dans les urines, 2 sont des métabolites oxydés de phase I présents à faibles concentrations. Le site de transformation métabolique n'a pas été identifié.

Elimination
La daptomycine est éliminée essentiellement par les reins. L'administration concomitante de probénécide et de daptomycine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez l'homme, suggérant que la sécrétion tubulaire active de daptomycine est minimale ou inexistante.
Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la daptomycine est approximativement de 7 à 9 ml/h/kg et sa clairance rénale se situe entre 4 et 7 ml/h/kg.
Un bilan d'élimination utilisant le radiomarquage a montré que 78% de la dose administrée étaient retrouvés dans les urines sur la base de la radioactivité totale, tandis que la quantité de daptomycine inchangée retrouvée dans les urines s'élevait à environ 50% de la dose. Environ 5% de la substance radiomarquée administrée étaient excrétés dans les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients

Personnes âgées
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la base de l'âge seulement. Toutefois, la fonction rénale doit être évaluée et la dose réduite en cas d'insuffisance rénale sévère.

Enfants et adolescents (<18 ans)
La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été établie chez l'enfant et l'adolescent (<18 ans).

Sujets obèses
Par rapport aux sujets non obèses, l'exposition systémique à la daptomycine mesurée par l'AUC est accrue d'environ 28% chez les sujets modérément obèses (indice de masse corporelle de 25 à 40 kg/m2) et de 42% chez les sujets extrêmement obèses (indice de masse corporelle >40 kg/m2). Cependant, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la base de l'obésité seulement.

Sexe
Aucune différence cliniquement significative entre les sexes n'a été observée en termes de pharmacocinétique de la daptomycine.

Insuffisance rénale
Après administration d'une dose unique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de daptomycine à des sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale, la clairance de la daptomycine (CL) était moins élevée et l'exposition systémique (AUC) plus élevée. Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) ou terminale, l'exposition (AUC) et la demi-vie d'élimination étaient multipliées par 2 ou 3 par rapport à celles des sujets sains. Cf. «Posologie/Mode d'emploi» concernant l'ajustement de la dose chez ces patients.

Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la daptomycine n'est pas différente chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe de cirrhose B selon Child-Pugh) de celle des volontaires sains présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d'âge et de poids après administration d'une dose unique de 4 mg/kg. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas d'administration de daptomycine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été établie chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh).

Données précliniques

Les effets observés sur la musculature squelettique chez l'animal se sont révélés d'abord dépendants de l'intervalle entre les administrations, ensuite de l'AUC. En outre, ils étaient généralement associés à une élévation des CPK. On n'a observé que des modifications microscopiques minimes de la musculature squelettique (environ 0.05% des fibres musculaires étaient affectées). Ni fibrose, ni rhabdomyolyse n'ont été observées. Tous les effets musculaires, y compris les modifications microscopiques, se sont montrés réversibles en l'espace de 1 à 3 mois après l'arrêt du traitement, selon la durée de l'étude (les valeurs de CPK s'étaient normalisées après quelques jours). Aucune modification fonctionnelle ni pathologique n'a été notée sur les muscles lisses ou cardiaques.
On a donc déterminé une marge de sécurité pour les effets sur la musculature squelettique d'une dose quotidienne de 6 mg/kg sur la base de la dose i.v. associée à No Observed Adverse Effect (NOAEL) en référence à une valeur équivalente standardisée pour AUC. Dans l'étude d' 1 mois, on a retenu une marge de sécurité en fixant les doses utilisées pour les études d'un mois (6 mg/kg), de façon que celles causant des troubles musculaires chez les rats et le chien soient 0.8 à 2.3 fois supérieures. Au cours des études de 3 à 6 mois on n'a pas observé de marge de sécurité pour l'AUC. On peut considérer cette estimation comme conservatrice, dans la mesure où l'on n'a pas tenu compte entre les injections du délai nécessaire à une réparation locale de la membrane plasmatique des myocytes. En outre, on a mis en évidence sur les profils simulés de concentration plasmatique une distribution rapide de la daptomycine chez les patients infectés recevant un traitement de 6 mg/kg toutes les 24 h. On a observé en particulier une baisse des concentrations plasmatiques à moins de 20 ?g/ml après 8 h environ, suivie d'une stabilisation jusqu'à l'administration suivante. La prolongation ainsi observée d'une concentration plasmatique réduite est de nature à expliquer l'incidence minime des atteintes musculaires squelettiques, en relation avec la marge de sécurité clinique qui avait été estimée sur la base des valeurs de AUC.
Des effets sur les nerfs périphériques ont été observés à des doses plus élevées que celles associées aux effets sur les muscles squelettiques chez le rat et le chien adultes, et étaient principalement liés à la Cmax plasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques se caractérisaient par une dégénérescence axonale minimale à légère et s'accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Dans l'étude de 6 mois, les effets microscopiques et fonctionnels n'ont pas complètement disparus dans les 3 mois suivant le traitement. Dans une étude indépendante de deux semaines, seuls des changements microscopiques minimes étaient évidents et aucun changement fonctionnel, six mois après le traitement. Les marges de sécurité pour les effets sur les nerfs périphériques avaient été estimées chez le rat respectivement chez le chien à des valeurs 8 respectivement 2 fois plus élevées, sur la base d'une comparaison de Cmax pour No Observed Effect Dose Level (NOEL) lors d'une administration quotidienne de 6 mg/kg.
Contrairement aux chiens adultes, les jeunes chiens se sont révélés plus sensibles aux lésions des nerfs périphériques qu'à la myopathie squelettique. Les jeunes chiens ont développé des lésions des nerfs périphériques et spinaux à des doses inférieures à celles associées à des effets toxiques sur les muscles squelettiques.
Les tests de toxicité sur la reproduction n'ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité, ni sur le développement embryonnaire, foetal ou postnatal. Toutefois, la daptomycine traverse le placenta chez la rate gravide (cf. «Propriétés pharmacocinétiques»). L'excrétion de la daptomycine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal.
Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée chez les rongeurs. La daptomycine ne s'est révélée ni mutagène, ni clastogène dans une batterie de tests de génotoxicité réalisés in vivo et in vitro.

Remarques particulières

Incompatibilités
Cubicin n'est pas compatible, physiquement et chimiquement, avec les solutions contenant du glucose.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique «Administration et élimination».

Stabilité
Après reconstitution: la stabilité chimique et physique de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à 25°C et jusqu'à 48 heures entre 2°C et 8°C. La stabilité chimique et physique de la solution diluée dans la poche de perfusion établie est de 12 heures à 25°C ou de 24 heures entre 2°C et 8°C. Le temps de conservation additionné (solution reconstituée dans le flacon et solution diluée dans la poche de perfusion; cf. «Remarques concernant la manipulation et l'élimination») à 25°C ne doit pas dépasser 12 heures (ou 24 heures entre 2°C et 8°C).
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant dilution sont de la seule responsabilité de l'utilisateur et la durée ne doit normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la reconstitution/dilution a eu lieu dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Remarques concernant le stockage
À conserver au réfrigérateur entre +2°C et +8°C. Ne pas congeler.
Pour les conditions de stabilité du médicament reconstitué dilué, voir rubrique «Conservation».

Remarques concernant la manipulation et l'élimination
Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 350 mg par reconstitution avec 7 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou d'eau pour préparations injectables.
Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 500 mg par reconstitution avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou d'eau pour préparations injectables.
Il est nécessaire d'utiliser une technique aseptique pour reconstituer Cubicin lyophilisé. Retirer la capsule flip off en polypropylène de manière à accéder à la partie centrale du bouchon en caoutchouc. Injecter lentement 7 ml de solution injectable de chlorure de sodium (9 mg/ml) ou d'eau pour préparations injectables à travers le centre du bouchon en caoutchouc dans le flacon en dirigeant l'aiguille vers la paroi du flacon. Faire tourner le flacon doucement pour assurer un mélange complet du contenu, avant de laisser reposer 10 minutes. Puis animer le flacon d'un mouvement de rotation douce pendant quelques minutes jusqu'à obtenir une solution reconstituée limpide. Éviter de secouer/d'agiter vigoureusement pour prévenir la formation de mousse. Normalement, la procédure de reconstitution complète prend 15 minutes.
Examiner la solution reconstituée avec attention pour vérifier que le produit est bien dilué et s'assurer de l'absence de particules visibles avant usage.
La solution de Cubicin reconstituée est de couleur jaune pâle à marron clair.
Diluer ensuite la solution reconstituée avec une solution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (volume habituel 50 ml), puis procéder à la perfusion en 30 minutes selon les instructions fournies à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
La compatibilité des substances suivantes avec les solutions de perfusion contenant Cubicin a été mise en évidence: aztréonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazole, lévofloxacine, dopamine, héparine et lidocaïne.
Les flacons de Cubicin sont exclusivement à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d'autorisation

57'870 (Swissmedic)

Présentation

Flacons à 350 mg: 1, 10 x 1
Flacons à 500 mg: 1, 10 x 1 [A]

Titulaire de l'autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Bern

Mise à jour de l'information

Février 2008