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Fachinformation zu Paludrine®:AstraZeneca AG
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Mittel zur Malariaprophylaxe 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Proguanili hydrochloridum 100 mg.

Hilfsstoffe: Calcii carbonas, Magnesii stearas, Gelatina, Amylum maydis.

Galenische Form: Tabletten zu 100 mg.

Eigenschaften/Wirkungen

Paludrine ist in erster Linie wirksam gegen die Gewebeformen einiger Arten von P. falciparum und wirkt durch den aktiven Metaboliten Cycloguanil. Der Wirkungsmechanismus beruht vermutlich auf einer Hemmung der Dihydrofolatreduktase. Durch diese Hemmung wird die Schizogonie verhindert. Die Wirkung richtet sich hauptsächlich gegen Schizonten, die sich in der Leber entwickeln (kausale Prophylaxe) sowie weniger ausgeprägt auch gegen Blutschizonten (suppressive Prophylaxe).

Pharmakokinetik

Absorption
Proguanil wird beim Menschen zu 90% resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Proguanil (ca. 140 ng/ml) wird beim Erwachsenen bei einer oralen Dosis von 200 mg nach rund vier Stunden erreicht. Nach 4 bis 9 Stunden erreicht der aktive Metabolit Cycloguanil seine maximale Plasmakonzentration (ca. 75 ng/ml).

Distribution
Proguanil wird zu 75% an Plasmaeiweisse gebunden.

Metabolismus
Die Metabolisierung von Proguanil in Cycloguanil erfolgt über CYP2C19 des Cytochrom-P450-Systems. Zu einem geringeren Teil ist wahrscheinlich CYP3A4 an der Umwandlung von Proguanil in Cycloguanil beteiligt.
Unter der weissen Bevölkerung sind 2 bis 3% Langsammetabolisierer vom Mephenytoin-Typ, bei welchen eine verminderte Metabolisierung durch das Enzym CYP2C19 vorliegt. Diese und Personen mit mässiger oder starker Einschränkung der Leberfunktion erreichen ungenügende Blutspiegel von Cycloguanil, so dass die Wirksamkeit des Medikamentes vermindert sein kann.

Elimination
Die Halbwertszeit beträgt 14 bis 20 Stunden, diejenige von Cycloguanil ca. 20 Stunden bei grossen interindividuellen Schwankungen. Eine Akkumulation nach wiederholter Einnahme ist deswegen begrenzt. Nach ca. 3 Tagen wird ein Steady state erreicht.
Die Elimination von Proguanil und seiner Metaboliten erfolgt vorwiegend renal, zu einem kleinen Teil auch via Faeces.
Falls die Einnahme der täglichen Dosis vergessen wird, fällt der Blutspiegel stark ab, aber erst etwa 3 bis 5 Tage nach der letzten Einnahme ist der Wirkstoff nicht mehr nachweisbar.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Cycloguanil, der aktive Metabolit von Proguanil inhibiert das Enzym Dihydrofolatreduktase. Es wird vermutet, dass diese Inhibition sowohl für die therapeutische Wirkung als auch für die hämatologische Toxizität (megaloblastische Anämie, Panzytopenie) von Paludrine verantwortlich ist. Deshalb sollte Paludrine bei Patienten mit ausgeprägter Niereninsuffizienz mit Vorsicht und gemäss speziellem Dosierungsschema eingesetzt werden.
Bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Leberfunktion ist die Bildung von Cycloguanil sehr stark vermindert, was möglicherweise eine Wirkungsverminderung bewirken kann. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberinsuffizienz kann aber nicht empfohlen werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Verhütung von Malaria.
Paludrine sollte nur in Kombination mit Chloroquin angewendet werden und zwar in den geographischen Abgrenzungen, die von der WHO empfohlen werden. Diesbezüglich informieren tropenmedizinisch spezialisierte Ärzte/Zentren.

Dosierung/Anwendung

Bezüglich der Dosierung/Anwendung informieren tropenmedizinisch spezialisierte Ärzte/Zentren.

Übliche Dosierung

Erwachsene (inkl. ältere Patienten): 1× täglich 2 Tabletten zu 100 mg.

Kinder unter 1 Jahr: 1× täglich ¼ Tablette zu 100 mg (entsprechen 25 mg pro Tag).

1-4 Jahre: 1× täglich ½ Tablette zu 100 mg (entsprechen 50 mg pro Tag).

5-8 Jahre: 1× täglich 1 Tablette zu 100 mg.

9-14 Jahre: 1× täglich 1½ Tabletten zu 100 mg (entsprechen 150 mg pro Tag).

Über 14 Jahre: Dosierung für Erwachsene.
Die tägliche Dosis wird am besten nach dem Essen mit etwas Wasser immer zur gleichen Zeit eingenommen. Bei Kleinkindern kann die Tablette zerdrückt und mit Milch, Honig oder Marmelade vermischt werden.
Bei nichtimmunen Personen, welche sich in ein Malariagebiet begeben, wird empfohlen, die Prophylaxe mit Paludrine mindestens 2 Tage vor der Ankunft zu beginnen. Die tägliche Einnahme von Paludrine sollte während der gesamten Aufenthaltsdauer im Risikogebiet und danach noch während weiteren vier Wochen fortgesetzt werden.
Der Nutzen der Malariaprophylaxe bei Personen mit teilweiser Immunität ist umstritten. Eine Malariaprophylaxe kann allerdings bei gewissen Hochrisikogruppen empfehlenswert sein.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Niereninsuffizienz können, gestützt auf theoretische Überlegungen und aufgrund der Pharmakokinetik einer einmaligen Dosis, für Erwachsenen folgende Richtlinien empfohlen werden:

----------------------------------------------------
Kreatinin Clearance          Dosierung              
ml/min/1,73 m²                                      
----------------------------------------------------
Â≥60                          200 mg 1 mal täglich  
20-59                        100 mg 1 mal täglich   
10-19                        50 mg jeden zweiten Tag
<10                          50 mg 1 mal wöchentlich
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Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates. Ansonsten sind keine absoluten Kontraindikationen bekannt.

Vorsichtsmassnahmen
Paludrine sollte bei Patienten mit akuter Niereninsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden, da in diesem Zusammenhang vereinzelt Berichte über hämatologische Veränderungen (megaloblastische Anämie, Panzytopenie) erschienen sind.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie B. Während der Schwangerschaft ist das Malariarisiko erhöht. Eine Malariaerkrankung während der Schwangerschaft erhöht das Sterblichkeitsrisiko für die Mutter, das Risiko einer Fehl- oder Todgeburt sowie eines niedrigen Geburtsgewichtes mit erhöhtem Sterblichkeitsrisiko des Neugeborenen.
Daher wird schwangeren Frauen, die dem Risiko einer Malariaerkrankung ausgesetzt sind, dringend eine Malariaprophylaxe empfohlen. Paludrine kann in allen Phasen der Schwangerschaft in der empfohlenen Dosis eingenommen werden. Während des ersten Trimenons soll jedoch ärztlicher Rat eingeholt werden.
Paludrine wird seit über 40 Jahren breit eingesetzt und bis jetzt ist keine kausale Verbindung zwischen der Verwendung von Paludrine und unerwünschten Nebenwirkungen auf Mutter oder Fetus nachgewiesen worden.
Obwohl Paludrine in die Muttermilch ausgeschieden wird, ist die Konzentration zu gering, um im Säugling irgendeine Schutzwirkung zu gewährleisten. Für den Säugling ist somit eine gesonderte Chemoprophylaxe erforderlich.

Unerwünschte Wirkungen

Unter prophylaktischer Dosierung sind unerwünschte Wirkungen selten. Am häufigsten treten auf: leichte Magenbeschwerden, welche üblicherweise im Laufe der Behandlung verschwinden, Nausea, Abdominalschmerzen, Diarrhöe, ulzeröse Veränderungen im Mund, Stomatitis, Hautreaktionen, phototoxische Reaktionen, reversibler Haarausfall.
Vereinzelte Fälle von allergischen Reaktionen, welche sich in Form von Urtikaria und Angioödem zeigten, wurden berichtet.
In seltenen Fällen ist die Verwendung von Paludrine mit Thrombozytopenie, aplastischer Anämie und einem Abfall der Granulozyten in Zusammenhang gebracht worden. Potentiell lebensbedrohliche Störungen der Hämatopoese können bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz auftreten.
Beeinflussung der Fähigkeit, ein Motorfahrzeug zu lenken oder Geräte zu bedienen: Es gibt keine Hinweise dafür, dass die Einnahme von Paludrine zu Schläfrigkeit führt oder die Konzentrationsfähigkeit ungünstig beeinflusst.

Interaktionen

Über Interaktionen mit oralen Kontrazeptiva sind keine Daten vorhanden.
Der Einfluss von Magnesium trisilicate auf die Bioverfügbarkeit von Proguanil wurde untersucht. Die Resultate aus dieser Studie zeigten, dass die Absorption von Proguanil beeinträchtigt wird. Die AUC für Proguanil wurde von 3256 ± 990 ng · h/ml (nur Proguanil) auf 1148 ± 619 ng · h/ml (Proguanil/Antacida-Kombination) reduziert. Deshalb wird die gleichzeitige Verabreichung von Paludrine und Magnesium trisilicate nicht empfohlen. Mögliche Interaktionen mit anderen Antacida wurden nicht untersucht und können daher nicht ausgeschlossen werden.
Es besteht ein theoretisches Risiko, dass die gleichzeitige Verabreichung von CYP2C19-Hemmern wie z.B. Omeprazol, Fluoxetin, Fluvoxamin, Ketoconazol oder Moclobemid die Wirksamkeit von Paludrine vermindert.
Über eine Wirkungsverstärkung von Warfarin bei gleichzeitiger Verabreichung von Proguanil wurde berichtet.

Überdosierung

In Fällen von Überdosierung sind folgende Nebenwirkungen berichtet worden: Hämaturie, Nierenreizungen, epigastrische Beschwerden und Erbrechen.
Es ist kein spezifisches Antidot bekannt, eine allfällige Behandlung muss symptomatisch erfolgen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

14218.

Stand der Information

Juni 2002.
CPI 8/IF/1023008/RL88

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