Zytostatikum 

Zusammensetzung

1 Ampulle enthält Praeparatio sicca: Thiotepum 15 mg pro vitro.

Eigenschaften/Wirkungen

Thiotepa ist im alkalischen Milieu stabil, im sauren instabil. Bei Rekonstitution des Ampulleninhaltes mit Aqua ad inject. weist die Lösung einen pH von ca. 7,6 auf.
Thiotepa ist eine zytotoxische Substanz vom polyfunktional alkylierenden Typ mit radiomimetischer Wirkung. Es wird angenommen, dass die DNS durch die Äthylenimingruppen des Thiotepa alkyliert wird.
Eine der hauptsächlichsten DNS-Bindungsstörungen wird vermutlich durch die Alkylierung der Guaninkomponente der Nukleotid-Bindung verursacht. Die Bindung zwischen der Purinbase und dem Zucker wird offensichtlich gelöst, was zu einer Fehlcodierung der DNS führt. Wie alle alkylierenden Substanzen ist Thiotepa kanzerogen, teratogen und mutagen, letzteres zunehmend mit dem Alter des Patienten.

Pharmakokinetik

In gefässreiches Gewebe injiziert, wird Thiotepa rasch in die Blutbahn resorbiert. Die Resorption oraler Gaben ist unsicher. Nach Resorption finden sich höhere Konzentrationen in der Nebenniere, im Tierversuch auch in der Hypophyse, in den Nieren und in der Leber. Die Bindung an Plasmaproteine ist nahezu vollständig. Als Hauptmetabolit wird TEPA (Triaethylenphosphamid) im Urin gefunden. Innerhalb von 24 Stunden werden ca. 65 Prozent der zugeführten Dosis, grösstenteils (80%) in unveränderter Form, über die Nieren ausgeschieden. Eine spezielle Affinität von Thiotepa zu Tumorgewebe konnte nicht nachgewiesen werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung superfizieller papillomatöser Harnblasenkarzinome, Adenokarzinome der Mammae, Adenokarzinome der Ovarien, intrakavitäre Ergüsse bei diffusen oder lokalisierten neoplastischen Erkrankungen in serösen Höhlen, Nicht-Hodgkin-Lymphome, M. Hodgkin.

Dosierung/Anwendung

Thiotepa kann direkt und rasch in hoher Konzentration intravenös appliziert werden. Ab und zu wird auch die Injektion direkt in die Tumormasse auf transrektalem, transvaginalem oder intracerebralem Weg angewendet. Zur Behandlung maligner Ergüsse wird Thiotepa direkt in die betroffene Körperhöhle instilliert. Die Dosierung muss sorgfältig individuell angepasst werden. Ein langsames Ansprechen der Tumorherde kann irreführend sein und fälschlicherweise zu häufigeren Gabe mit nachfolgenden toxischen Erscheinungen veranlassen.
Nach Erreichen des grösstmöglichen Effektes durch die Initialtherapie muss der Patient auf die Erhaltungsdosis in 1-4wöchigen Intervallen umgestellt werden. Um eine optimale Wirkung beizubehalten, darf die Erhaltungsdosis höchstens 1× pro Woche gegeben werden, damit die Korrelation zwischen Dosierung und Blutbild erhalten wird.
Sinkt die Leukozytenzahl unter 3000/mm³, soll die Therapie abgebrochen werden.
Die Therapie soll ebenfalls unterbrochen werden, wenn die Anzahl der Thrombozyten auf weniger als 150 000/­mm³ absinkt.

Initial- und Erhaltungsdosis
Als Initialdosis wird die im gegebenen Rahmen höhere Dosierung gegeben. Die Erhaltungsdosis wird, dem Blutbild vor Behandlungsbeginn und den folgenden Kontrollblutbildern entsprechend, wöchentlich angepasst.

Intravenöse Verabreichung
Die Dosis für die rasche intravenöse Injektion beträgt 0,3-0,4 mg/kg. Die Applikation erfolgt in Abständen von 1-4 Wochen je nach hämatologischer Toxizität.

Intratumorale Verabreichung
Nach Vorspritzen eines Lokalanästhetikums werden initial 0,6-0,8 mg/kg durch die liegende Kanüle direkt in den Tumor injiziert. Die Konzentration der Lösung soll 10 mg/ml betragen (s.u.). Die Erhaltungsdosis von 0,07-0,8 mg/kg in 1-4wöchentlichen Abständen richtet sich nach der Leukozytenzahl bzw. Thrombozytenzahl der Patienten.

Intrakavitäre Verabreichung
Die empfohlene Dosis beträgt 0,6-0,8 mg/kg. Die Applikation erfolgt gewöhnlich durch den liegenden Drainage-Katheter. Wiederholung bei Bedarf nach Blutbildkontrolle in 1-4 Wochen.

Intravesikale Verabreichung
Patienten mit papillomatösem Harnblasenkarzinom werden 8-12 Stunden vor Behandlungsbeginn dehydriert. Anschliessend werden 60 mg Thiotepa in 30-60 ml Aqua dest. mittels Katheter in die Blase instilliert. Um den besten Effekt zu erzielen, sollte die Lösung über 2 Stunden zurückgehalten werden. Um einen möglichst grossen Oberflächenkontakt zu erreichen, sollte der Patient alle 15 Minuten die Lage wechseln. Die übliche Therapiedauer beträgt 4 Wochen bei je einer Behandlung pro Woche. Die Therapie kann, wenn erforderlich, wiederholt werden, doch darf die zweite und dritte Kur wegen der möglichen Verstärkung der Knochenmarksdepression durch systemische Resorption nur mit grösster Vorsicht und entsprechenden regelmässigen Blutbildkontrollen einschliesslich der Thrombozyten erfolgen. Todesfälle nach intravesikaler Verabreichung, verursacht durch Knochenmarksdepression des systemisch resorbierten Medikamentes, sind vorgekommen.

Zubereitung der Lösung
Das Pulver sollte mit sterilem Aqua ad inject. rekonstituiert werden. Meistens werden 1,5 ml gebraucht, welche eine Konzentration von 5 mg pro 0,5 ml Lösung ergeben.
Die intrakavitäre Applikation, der i.v.-Tropf und die Perfusionstherapie erfordern grössere Volumina. Hierzu können die 1,5 ml Stammlösung mit NaCl 0,9%, NaCl 0,9% mit Dextrose, Ringerlösung oder mit Ringer-Laktat-Lösung weiter verdünnt werden.
Rekonstituierte Lösungen sollen klar bis leicht trüb sein, stark getrübte oder präzipitierte Lösungen (Niederschlag!) dürfen nicht verwendet werden. Zur lokalen Anwendung kann Thiotepa mit Procain-HCl 2%, Adrenalin-HCl 1‰ oder mit beidem gemischt werden. Eine rekonstituierte Lösung ist vor jeglicher bakteriellen Kontamination zu schützen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Thiotepa ist ein aktiver zytotoxischer Wirkstoff und nur zum Gebrauch durch Ärzte mit Erfahrungen mit solchen Stoffen bestimmt.
Thiotepa kann bei einer bestehenden Leber-, Nieren- oder Knochenmarkschädigung kontraindiziert sein. Wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko übertrifft, sollte Thiotepa nur in niedriger Dosierung und unter Überwachung durch Leber-, Nieren- und Haematopoese-Funktionstests angewendet werden.
Schwangerschaft sowie Überempfindlichkeit gegenüber Thiotepa stellen eine Kontraindikation dar.

Vorsichtsmassnahmen
Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, welche Knochenmarksdepression verursachen können, ist zu vermeiden.
Wegen der möglichen Mutagenität von Thiotepa muss der Eintritt einer Schwangerschaft, auch bei Behandlung des männlichen Partners, vermieden werden.
Der verlässlichste Parameter für die Toxizität von Thiotepa ist die Leukozytenzahl bzw. Thrombozytenzahl (s.o.).
Der Haut- und Schleimhautkontakt mit Thiotepa ist, wie bei allen Zytostatika, durch das verabreichende Personal strikte zu vermeiden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie D. Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen. (Dies trifft z.B. zu für Medikamente mit einer vitalen Indikation oder bei einer schweren Erkrankung, für die keine therapeutische Alternative mit geringerem Risiko existiert.)

Unerwünschte Wirkungen

Neben Störungen der Haematopoese wie Leukopenie, Thrombopenie und Anaemie kann Thiotepa weitere unerwünschte Effekte bewirken, z.B. Schmerzen an der Injektionsstelle, Nausea, Erbrechen, Anorexie, Benommenheit, Kopfschmerz, Amenorrhoe und Beeinträchtigung der Spermatogenese.
Fieberreaktionen und Nässen einer subkutanen Läsion können als Folge des Zusammenbruchs von Tumorgewebe auftreten. Allergische Reaktionen sind selten, doch konnten Hautausschläge gelegentlich beobachtet werden.

Interaktionen

Andere alkylierende Substanzen verstärken die Toxizität von Thiotepa.

Überdosierung

Ein Antidot bei Überdosierung von Thiotepa ist nicht bekannt. Transfusionen von Frischblut, Thrombo- oder Leukozytenkonzentraten sowie allenfalls keimfreie Patientenisolation und Antibiotika, können die Folgen der haematopoetischen Toxizität verringern helfen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Verfalldatum beachten.
Trockenampullen und rekonstituierte Lösungen müssen bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Im Kühlschrank ist eine rekonstituierte Lösung bis zu 5 Tagen ohne Wirkungsverlust haltbar.

IKS-Nummern

28501.

Stand der Information

April 1992.