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Fachinformation zu Fluoro-uracil Valeant:MEDA Pharma GmbH
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Reg.InhaberStand d. Info. 

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fluorouracil.
Hilfsstoff: Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur Injektion/Infusion 50 mg/ml:
Ampullenflaschen 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 5000 mg/100 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung maligner Tumoren des Rektums, des Kolons, der Mamma, des Magens, des Pankreas, der Leber, des Uterus, der Zervix, des Ovars und der Blase.

Dosierung/Anwendung

Fluoro-uracil Valeant 5000 mg (Ampullenflasche 100 ml) ist ausschliesslich für die zentrale Zytostatikaherstellung im Spital bestimmt und darf nicht als solches einem Patienten verabreicht werden.

Übliche Dosierung
Fluoro-uracil Valeant wird als Mono- oder Kombinationstherapie in Dosen von 300–600 mg/m² Körperoberfläche pro Tag i.v. unverdünnt als langsame Bolusinjektion oder verdünnt als Dauerinfusion über 24 Stunden verabreicht. Die Tageshöchstdosis sollte 1 g nicht überschreiten.
Die Details sind der Literatur zu entnehmen.
In Kombination mit Folinsäure-Präparaten werden niedrigere Dosen verwendet.
Herstellung der Infusionslösung und Haltbarkeit: siehe unter «Sonstige Hinweise».

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei beeinträchtigter Knochenmarksfunktion (Leukozyten unter 4000/mm³, Thrombozyten unter 100’000/mm³), bei schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz, bei schlechtem Ernährungszustand, bis 30 Tage nach einem grösseren chirurgischen Eingriff sowie nach grösserem Gewichtsverlust muss die Dosierung im nächsten Zyklus um ein Drittel bis um die Hälfte reduziert oder das therapiefreie Intervall verlängert werden.
Bei adipösen Patienten oder falls Ödeme, Aszites oder anderweitige Flüssigkeitsretentionen zu Gewichtszunahme geführt haben, ist bei der Dosierung vom Sollgewicht oder von der Solloberfläche auszugehen.
Pädiatrie: Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.
Die Verabreichung von Fluoro-uracil Valeant muss sofort abgebrochen werden, sobald eines der folgenden Symptome auftritt:
Gastrointestinale Nebenwirkungen: Stomatitis, Mukositis, schwere Diarrhoe, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen oder Blutungen;
Hämatologische Nebenwirkungen: Leukozytenzahl unter 3000/mm³, Thrombozytenzahl unter 80’000/mm³;
Nebenwirkungen auf das zentrale oder periphere Nervensystem: Ataxie, Tremor, Verwirrtheit, Desorientiertheit;
Kardiale Nebenwirkungen: Dysrhythmien, Ischämie und Herzversagen, Herzinfarkt.
Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden, bevor die Nebenwirkungen abgeklungen sind. Im Allgemeinen hängt die Entscheidung über die Wiederaufnahme der Therapie vom Grad der Erholung von den Nebenwirkungen und vom Zustand des einzelnen Patienten ab.
In Fällen von schweren gastrointestinalen, kardialen oder neurologischen Nebenwirkungen ist von einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Fluoro-uracil Valeant im Allgemeinen abzuraten.

Therapiedauer
Die Dauer der Behandlung muss entsprechend der Art und dem Verlauf der Krankheit durch einen Spezialisten bestimmt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Brivudin, Sorivudin und Analoga.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter Behandlung mit Fluoro-uracil Valeant sollten regelmässige Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen oder neurologischen Nebenwirkungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
Es besteht ein Zusammenhang zwischen einem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (DPD-Mangel) und einer Zunahme der toxischen Wirkung von Flourouracil (siehe auch «Interaktionen»).
Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Fluorouracil und dem Polymorphismus der Thymidylatsynthase (TYMS). Die Expression der TYMS ist durch den Promoter des TYMS-Gens bedingt. Es gibt Varianten mit einer Verdoppelung (2R), Verdreifachung (3R) oder einem Vielfachen einer 28-Basenpaar-Untereinheit in der Promoterregion. Die Toxizität von Fluorouracil ist umgekehrt proportional zur Zahl der Repeats (R). Bei Patienten vom homozygoten Genotyp 2R/2R ist die Wahrscheinlichkeit einer Grad 3–4 Toxizität 20fach und bei Patienten vom heterozygoten Genotyp 2R/3R 6fach höher als bei Patienten vom homozygoten Genotyp 3R/3R.

Interaktionen

Interaktionen, die zu einer Potenzierung der Toxizität führen, wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluorouracil und Interferon alfa-2a, Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat, Cisplatin und Doxorubicin beobachtet.
Nach langfristiger Anwendung von Fluorouracil in Kombination mit Mitomycin wurde über das Auftreten eines hämolytisch-urämischen Syndroms berichtet.
In Kombination mit Folinsäure-Präparaten kommt es zu einer Verstärkung der Wirkung von Fluorouracil und höherer Toxizität.
Fluoro-uracil Valeant darf nicht zusammen mit Brivudin, Sorivudin und deren Analoga irreversiblen Hemmern der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer Akkumulation und verstärkter Toxizität von Fluorouracil führt.
Ferner muss zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluoro-uracil Valeant ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und systemischem Fluorouracil wurde über eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führte.
Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Fluoro-uracil Valeant sollte regelmässig der Phenytoin-Plasmaspiegel überprüft werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil beim Menschen durch die Plazenta gelangt.
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Fluorouracil ist im Tier teratogen und embryotoxisch. Demnach ist Fluoro-Uracil Valeant während der gesamten Schwangerschaft streng kontraindiziert.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Therapiebeginn eine Gravidität unbedingt auszuschliessen und während der Therapie sind kontrazeptive Massnahmen anzuwenden.
Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil in die Muttermilch übertritt. Frauen, die das Präparat erhalten, sollten nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Toxizität von Fluorouracil hängt von der Dosis, der Art der Applikation (Bolusinjektion oder Dauerinfusion) und dem Allgemeinzustand ab.
Häufige Nebenwirkungen sind unerwünschte Wirkungen des Gastrointestinaltrakts (Übelkeit, Erbrechen, Mukositis, Diarrhoe, Stomatitis, Anorexie), Knochenmarksdepression und unerwünschte Wirkungen der Haut (Alopezie, palmar-plantares Erythem). Diese können dosislimitierend sein.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind unter Fluoro-uracil Valeant beobachtet worden:

Infektionen
Gelegentlich: Schwere Infektionen (aufgrund der Immunsuppression).

Blut, lymphatisches System
Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Anämie (Grad 3–4).
Selten: Agranulozytose, hämolytische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie.

Immunsystem
Selten: Anaphylaktischer Schock.

Nervensystem
Selten: Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Optikusneuritis.
Sehr selten: Leukoenzephalopathie, teilweise irreversible zerebelläre extrapyramidale oder kortikale Funktionsstörungen.

Psychiatrische Störungen
Selten: Desorientiertheit, Euphorie, Verwirrtheit.

Augen
Selten: Tränenfluss als erstes Zeichen einer Tränenkanalstenose.

Herz
Sehr selten: Präkordiale Schmerzen, kardiale Dysrhythmien, Herzinfarkt, Ischämie und Herzversagen mit vereinzelt tödlichem Ausgang.

Atmungsorgane
Selten: Bronchospasmen.

Gastrointestinaltrakt
Häufig: hämorrhagische Diarrhoe, Diarrhoe, Erbrechen, Mukositis, Stomatitis, Übelkeit, Anorexie (Grad 3–4).
Selten: Blutungen, Abdominalschmerzen.

Leber und Galle
Selten: Hepatozelluläre Schäden.
Sehr selten: Letale Lebernekrose.

Haut
Sehr häufig: palmar-plantares Erythem.
Häufig: Alopezie.
Selten: Dermatitis, Hyperpigmentation, Photosensibilität, Hautausschlag, Urtikaria
Sehr selten: Veränderung der Nägel, Nagelverlust, bräunliche Verfärbung der Haut entlang von Venensträngen.
Bei anaphylaktischem Schock sind die üblichen Gegenmassnahmen zu ergreifen.
Diarrhö spricht in der Regel auf Antidiarrhoika an.
Übelkeit und Erbrechen können mit Antiemetika positiv beeinflusst werden.
Wird die Therapie mit Fluoro-uracil Valeant unterbrochen, erfolgt innert 5 bis 7 Tagen allmähliche Rückbildung des palmar-plantaren Erythems. Das palmar-plantare Syndrom lässt sich indessen auch mit der gleichzeitigen oralen Verabreichung von Pyridoxin in Dosen von 100 bis 150 mg pro Tag behandeln.

Überdosierung

Die hauptsächlich auftretenden Symptome bei Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Blutungen, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie. Geeignete Gegenmassnahmen sind Therapieabbruch oder Dosisreduktion und je nach Symptomen Blut-, Leukozyten- oder Thrombozytentransfusionen sowie antiinfektiöse Therapie.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BC02
Fluorouracil (5-FU), ein fluoriertes Pyrimidin, hemmt die Zellteilung durch Blockierung der DNA-Synthese (über eine Hemmung der Thymidylat-Synthetase) und durch Bildung von fehlerhaft strukturierter RNA (Einbau von Fluorouracil). Beim Tier wurde eine deutliche Hemmwirkung auf das Wachstum einer Reihe von transplantablen Tumoren nachgewiesen. Klinisch lassen sich bei einzelnen Tumorarten temporäre und meist partielle Remissionen erzielen, welche mit subjektiver Erleichterung und Schmerzlinderung einhergehen können.

Pharmakokinetik

Das Verteilungsvolumen bewegt sich zwischen 0,2 und 0,5 l/kg.
10% von Fluorouracil werden an Plasmaproteine gebunden.
Nach i.v. Injektion verteilt sich Fluorouracil in Tumoren, Darmschleimhaut, Knochenmark und Leber sowie in andere Gewebe des ganzen Körpers. Trotz seiner beschränkten Fettlöslichkeit durchdringt es leicht die Blut-Hirn-Schranke und verteilt sich in den Liquor und das Gehirngewebe.
Die Konzentrationen im tumorös veränderten Gewebe sowie im Liquor sind unter Umständen höher als im Plasma.

Metabolismus
Fluorouracil wird hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Produkten metabolisiert, unter anderem zu Kohlendioxid, Harnstoff und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL).
Am Metabolismus beteiligt ist die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), für welche ein genetischer Polymorphismus bekannt ist.
Die Metabolisierung von Fluorouracil ist bei Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Insuffizienz verlangsamt.

Elimination
60–90% des radioaktiv markierten Fluorouracil werden als COausgeatmet. Weniger als 15% einer Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertzeit von Fluorouracil beträgt 5–20 Minuten und ist dosisabhängig.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Pharmakokinetische Studien bei Nieren- und Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

Fluorouracil ist im Tier, wie die meisten Zytostatika hämatotoxisch, schleimhautschädigend, teratogen, immunotoxisch und embryotoxisch.
Untersuchungen in vitro und in vivo beschreiben ein mutagenes Potential von Fluorouracil.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die Nachweismethoden für Bilirubin (ikterische Indizes) und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin können erhöhte oder falsch-positive Werte ergeben.

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Fluoro-uracil Valeant soll bei 18 °C – 25 °C und vor Licht geschützt gelagert werden (nicht im Kühlschrank aufbewahren). Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Nach Anbruch der Ampullenflasche soll aus mikrobiologischer Sicht die Lösung sofort verwendet werden. Falls erforderlich, kann die angebrochene Ampulle maximal 24 Stunden bei 18 °C – 25 °C aufbewahrt werden.
Die mit NaCl 0,9%, Glukose 5%, Glukose 10%, Ringer- oder Hartmann-Lösung gemischten Infusionslösungen in einer Konzentration von 3 mg/ml sind 5 Tage bei Raumtemperatur (15 °C – 25 °C) physikalisch und chemisch stabil; aus mikrobiologischer Sicht und in Anbetracht der langen Verabreichungsdauer sind sie jedoch sofort zu verwenden.

Hinweise für die Handhabung
Bei Lagerungstemperaturen unter 15 °C kann es zu kristallinen Ausfällungen des Wirkstoffes kommen.
Vor der Verwendung der Lösung muss sichergestellt werden, dass sowohl die unverdünnte als auch die verdünnte Lösung keine Partikel enthält. Ampullenflaschen mit unverdünnten Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, können vorsichtig auf 60 °C erwärmt werden. Lösen sich die Partikel innert kurzer Zeit auf, kann die Lösung nach Abkühlung auf Körpertemperatur verwendet werden. Verdünnte Lösungen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet und müssen vorschriftgemäss entsorgt werden.

Herstellung der Infusionslösung
Die benötigte Menge von Fluoro-uracil Valeant wird mit 250 ml NaCl 0,9%, Glukose 5%, Glukose 10%, Ringer- oder Hartmann-Lösung gemischt.

Handhabung von Zytostatika:
Bei der Handhabung von Fluoro-uracil Valeant, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Fluoro-uracil Valeant bewirkt Reizungen: Der Kontakt mit Haut und Schleimhäuten sollte vermieden werden.

Zulassungsnummer

29221 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stand der Information

August 2008.

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